[00:00:05] Carlos A. Pardo 博士： 顺应潮流，很高兴向大家介绍另一位同事，他是新一代的小儿神经科医师。 我是 Jafarpour 医生，他在洛杉矶儿童中心与 Jonathan Santoro 医生一起工作。 所以，昨天我们简要提到了遗传学，这是一个非常吸引人的未来话题，因为我们基本上将关注一个将成为神经免疫学未来的领域，我们正在做的事情是了解某些领域的遗传成分免疫系统疾病。 所以，Saba 博士，非常感谢您抽出时间来参加会议并说明遗传学。

[00:01:12] Saba Jafarpour 博士： 非常感谢。 大家下午好。 我是 Saba Jafarpour，洛杉矶儿童医院的一名神经内科住院医师。 我将谈谈我们的研究，该研究涉及免疫调节基因中的罕见变异与小儿自身免疫性中枢神经系统疾病的关联。 我在这里列出了一些主要与 Santora 博士有关的披露。 因此，自身免疫性中枢神经系统疾病是一组复杂的疾病，其特征在于大脑和脊髓中免疫介导的炎症。 尽管表现和症状存在差异，但这些病症之间存在很大程度的重叠。 我们认为它们可能在导致这些疾病的潜在机制和分子机制方面有相似之处。 因此，这些疾病的遗传基础应该具有重叠的相似性。

[00:02:25] 但对于这些疾病的遗传基础，人们知之甚少。 我们对不同疾病的易感性受到我们 DNA 和基因中独特差异的影响，这些差异可能使我们对不同疾病更易感或风险降低。 因此，这就是为什么了解可能导致自身免疫性中枢神经系统疾病风险增加的遗传差异和变异很重要。 研究人员一直试图确定自身免疫性中枢神经系统疾病的遗传基础，在这些疾病中，多发性硬化症的研究最为广泛。 主要是通过全基因组关联研究研究的重点是常见的遗传变异或多态性。

[00:03:31] 然而，近年来，人们越来越关注识别也可能导致这些疾病风险的罕见变异。 因此，正如您在该图中看到的那样，通过全基因组关联研究确定的常见变异在增加风险方面可能具有中等或极小的影响，但罕见变异在它们对风险的贡献方面可能具有中等或强烈的影响风险。 稀有变体是通过下一代测序技术（例如检查全基因组测序）鉴定的。 相比之下，与全基因组关联研究相比，更小的样本量可用于使用下一代测序进行鉴定。

[00:04:32] 一般而言，特别是在儿科人群中，关于儿科以及成人自身免疫和炎症性中枢神经系统疾病中罕见的免疫调节基因变异的相关性的数据很少。 因此，在我们的研究中，我们试图回答这个问题，并在这个主题中探索这个领域。 识别遗传变异的意义之一是它实际上可以将我们指向潜在的分子机制，并且它实际上可以阐明可用于这些条件的不同个性化或靶向治疗。 因此，我们审查了在 2.5 年 2019 月至 2021 年 54 月的 XNUMX 年期间到洛杉矶儿童医院的儿科神经免疫学和脱髓鞘疾病诊所就诊的患者。我们确定了 XNUMX 名患有儿科自身免疫性中枢神经系统疾病的患者，其中可以进行基因研究。

[00:05:52] 平均年龄为 13.4 岁，55% 为女性，50% 为西班牙裔或拉丁裔，这是洛杉矶的主要人口，我们的很多患者都有西班牙裔背景。 临床诊断的分布显示在饼图中。 我们纳入了患有多发性硬化症以及 MOG 相关疾病、自身免疫性脑炎、原发性中枢神经系统血管炎、ADEM、横贯性脊髓炎和其他一些罕见的中枢神经系统炎症性疾病（如 Susac 综合征）的患者。 我们有患有神经结节病、炎症性中风和此处列出的其他一些炎症性中枢神经系统疾病的患者。 所以，谈论基因研究和使用的方法。 所以，如你所知，所有生命都编码在 DNA 中，DNA 测序或基因组解码是近年来人类最显着的成就之一。

[00:07:16] 最近随着下一代测序的出现，与之前的传统测序方法相比，现在我们能够以更快的速度和更低的成本对 DNA 进行测序。 因此，它使它更容易获得，并且基本上彻底改变了临床诊断领域的遗传学领域。 下一代测序技术有多种类型，包括全基因组测序，顾名思义，它实际上是研究整个基因组，包括编码区和非编码区。 还有一个仅查看编码区域的完整检查测序，然后是目标基因组或重点检查测序，查看感兴趣或临床相关的基因列表。

[00:08:18] 在我们的研究中，我们实际上获得了使用靶向基因组的数据，其中包括 155 个与免疫调节有关的基因。 因此，我们研究中包括的 77.8% 的患者实际上确实具有罕见的免疫调节基因变异。 我们确定了 88 个基因的 55 个独特变体，包括我在此处列出的那些。 并且在 13D 基因上发现了最常见的变异数。 在这里，您可以看到包含我们研究中发现的罕见变异的基因，这些变异是根据临床诊断进行分组的。 我们的大量患者患有 MOGAD 和 MS。 因此，我们在这些组中发现了更多的基因变异。 但是随着我们纳入更多患有其他诊断的患者，我们可以看到我们也可以在其他诊断中识别出这些基因的罕见变异。

[00:09:43] 我们还研究了这些变异的功能效应以及基因变异如何实际改变基因的功能。 为了预测基因变异是否会影响功能，有一个评分系统，即 CADD 评分，它可以预测功能影响，大于 10 的评分被认为是有害的。 因此，对基因功能产生不利影响。 我们发现的大多数变体实际上具有很高的 CADD 分数。 中位数为 21.3。 因此，至少有一半变体的 CADD 得分为 21.3 或更高。 所以，这告诉我们，这些基因变异可能会干扰与免疫调节有关的基因的功能。

[00:10:52] 被调查并列在面板中的基因与不同的免疫失调病症有关，但我想强调其中一些具有先前报道并与之相关的神经系统表现的病症。 因此，其中一些基因，STXPP2 和 UNC13D 基因与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或家族性 HLH 相关。 因此，家族性 HLH 是一种炎症性疾病，免疫系统实际上会产生更多活跃的免疫细胞以及过量的免疫蛋白，例如细胞因子。 所以，身体的不同部位都有炎症，有发烧，肝脾也有炎症。 而且，超过一半的家族性 HLH 患者有神经炎症表现。 因此，在这些患者中，也有大量 CNS 受累。

[00:12:08] 我们发现其他一些基因与这些基因的罕见变异有关，这些基因以前被报道为 Aicardi-Goutières 综合征的原因。 因此，Aicardi-Goutières 综合征是一种罕见的遗传病，它也会影响大脑、脊髓和免疫系统。 在这种情况下，免疫系统实际上会以一种破坏性的方式自行启动，并对中枢神经系统的白质造成损害。 或者，由于大脑炎症，它会导致脑白质营养不良以及整体发育迟缓和认知迟缓。 因此，之前在家族性报道中涉及的其他基因之一，但就像之前在 MOGAD 中报道的所有炎症综合征一样，作为 MOGAD 以及 NMOSD 和肉芽肿性神经炎症病症的一种预后因素。

[00:13:32] 和 NOD2，它以前被认为是克罗恩病最强的遗传危险因素，并且还被报道与神经炎症疾病如拉斯穆森脑炎和中枢神经系统肉芽肿病有关。 所以，这些是以前在文献中报道过的，但我们的研究表明，这是我们以前从患者那里获得的新数据，它支持这样一个事实，即这些可能也与神经炎症有关。 我们还进行了通路分析，基本上将参与相似生物学通路或分子机制的基因归为一组。 我们在本研究中发现变异的基因中常见的通路之一与信号通路不同。

[00:14:40] 因此，NOD 样受体是一组受体，用于先天免疫系统以应对不同类型的感染。 这条通路的功能是促进促炎细胞因子和趋化因子的产生。 因此，只要有细菌或病毒感染，它就会驱动免疫反应。 另一个出现的途径是炎症性肠病途径。 因此，该通路的分子机制还包括NOD2信号通路。 所以，类似于我之前提到的。 我还提到 NOD2 的变异是克罗恩病最强的遗传风险因素。 但我们的数据以及其他一些数据表明，这也可能与神经炎症状况有关。 识别这些途径可能很重要，因为现在我们可以考虑可能更多地参与神经炎症状况的免疫系统的特定部分，如果我们知道哪些部分或哪些途径更多地参与其中，这可能会对设计靶向治疗产生影响在这些条件下。

[00:16:23] 因此，我们的数据表明，NOD2 信号可能是进一步研究和靶向儿科以及自身免疫和炎症性中枢神经系统疾病的有吸引力的候选者。 因此，总而言之，自身免疫性和炎症性中枢神经系统疾病的遗传基础在很大程度上仍然未知。 在我们的研究中，我们观察到免疫调节基因中罕见和低频变异的识别率很高。 我们确定了 88 个基因的 55 个独特变体，包括这里列出的那些。 通路分析揭示了我们患者群体中 NOD2 受体信号的富集。 因此，这些发现可能会阐明自身免疫性中枢神经系统疾病的潜在机制并具有治疗意义。 我要感谢我的导师 Jonathan Santoro 博士和我在洛杉矶琼斯医院的其他合著者。 因此，我很乐意回答任何问题。

[00:17:50] 观众成员： 两个快速问题。 你能分享一下使用的靶向基因组吗？它对你所有的病人都是一样的吗？

[00:17:56] Saba Jafarpour 博士： 是的，这是 Invitae 自身炎症和自身免疫综合征小组。

[00:18:01] 观众成员： 好。

[00:18:02] Saba Jafarpour 博士： 是啊。

[00:18:03] 观众成员： 然后我不知道你是否能说出，这些病症中有许多是常染色体隐性遗传的，对于那些患者来说，它是纯合子还是杂合子？

[00:18:11] Saba Jafarpour 博士： 是的。 因此，我们发现的所有变体都是杂合的。 与这些基因相关的病症有不同的常染色体显性或隐性报告，但我们的患者没有这些病症的表型。 所以，这就是为什么我们认为这可能是一个单独的过程。

[00:18:33] 观众成员： 大。 谢谢你

[00:18:34] Saba Jafarpour 博士： 感谢。

[00:18:37] Carlos A. Pardo 博士： 太感谢了。 这是非常重要的信息来源。 非常感谢你，萨巴。 遗传学是医学未来的一部分。 在过去的 20 年里，它一直是医学的一部分，但我认为我喜欢你记住四个字母 A、T、C、G。好的。 所以，这就是对 DNA 至关重要的四个字母。 是这样吗，萨巴？ 好的。 A、C、T、G，我会告诉你为什么你需要注意这一点。