塔米史密斯博士： [00:00:05] 我要感谢 SRNA 邀请我今天就这个重要话题向大家发言，并感谢所有出席会议的人有兴趣了解更多关于自身免疫性脑炎的知识。 我知道您今天已经从自身免疫神经病学领域的领导者那里听到了一些关于 ADEM、急性弛缓性脊髓炎、横贯性脊髓炎、MOGAD 和 NMOSD 的精彩演讲。 我们现在要换个话题，谈谈 SRNA 传统上没有关注的一种罕见的神经免疫疾病，但我希望能让你相信它的重要性。 自身免疫神经病学领域在过去 15 到 20 年里得到了发展，现在是更多参与这项工作的激动人心的时刻，因为每年都会发现新的疾病标志物，使我们能够为寻求诊断和发展的患者提供清晰的信息更好的治疗方法。 在最初描述 NMDA 受体脑炎的 2007 年之前，美国国立卫生研究院 PubMed 网站上关于自身免疫性脑炎的文章非常少。 从那时起，该领域呈指数级增长。 在我们今天的时间里，我将讨论自身免疫性脑炎的定义，回顾它的罕见程度，然后讨论正在进行的工作以更好地理解这种诊断以及如何治疗它。 脑炎是一个描述性术语，简单定义为脑部炎症。

[00:01:38] 这种炎症可能由多种原因引起。 传统上，脑炎被认为主要是由感染引起的，最常见的是疱疹病毒、西尼罗河病毒或 VZV 等病毒，这种病毒会引起水痘和带状疱疹。 然而，在过去的 20 年里，人们越来越认识到某些形式的脑炎可能是由患者的免疫系统对自己大脑的错误攻击引起的。 这导致我们称之为自身免疫性脑炎的病症。 那么这种罕见的神经免疫疾病有多罕见呢？ 据估计，各种原因引起的脑炎的年总发病率约为每 5 万人 8 至 100,000 例。 那么这些病例中有多少是由于自身免疫原因引起的呢？ 加州脑炎项目成立于 1998 年，旨在研究脑炎的流行病学并确定其病因。 当 2007 年描述 NMDA 受体脑炎时，该小组开始研究 NMDA 受体脑炎与病毒性脑炎在其人群中的发病率。 2012 年，他们发表的研究表明，在 30 岁以下的 NMDA 受体脑炎人群中，一种特定形式的自身免疫性脑炎是导致脑炎的最常见原因，其发生率高于肠道病毒、疱疹病毒、水痘病毒引起的脑炎或西尼罗河病毒。 这引起了一些真正的关注，即当患者出现脑炎症状时考虑自身免疫性脑炎的重要性。

[00:03:29] 2018 年，梅奥诊所的一个小组调查了他们医院所在的明尼苏达县的脑炎患病率和发病率。 他们观察了两个时间点，一个是 1995 年到 2005 年，那时许多导致自身免疫性脑炎的抗体还没有被表征，另一个是 2006 年到 2015 年，这是新抗体快速被发现的时期。 虽然传染性脑炎的发病率在这两个时间段之间保持稳定，但自身免疫性脑炎的发病率增加了两倍。 提高对这种诊断的认识非常重要，因为早期抗体检测可以导致适当的治疗和改善结果。 自身免疫性脑炎的症状可能与感染性脑炎相似，但是，在自身免疫性脑炎中，症状的进展通常不那么严重，持续数周至一两个月，而不是像感染引起症状。 有时，这种更隐蔽的发作会导致家属和临床医生认为患者正在经历一种新的精神疾病，而不是受到自身免疫过程的影响。

[00:04:52] 在许多情况下，我看到患者因担心新的和不寻常的行为而被家人带到急诊室，只有在经常恶化到没有发现这些症状的急性原因时才被送回家癫痫发作的那一刻，患者被带回医院并最终得到诊断。 这种来来回回会使患者及其家人对医疗保健系统感到​​沮丧。 提高我们诊断这些疾病的能力很重要。 自身免疫性脑炎的诊断是基于对各种发现的解释的临床诊断，这些发现包括疾病史和患者的病史、体格检查结果、MRI 结果、脑脊液研究脑电图以及对可能的其他原因的调查，同时在具有支持自身免疫性脑炎诊断的临床病史的患者中发现特异性抗神经抗体是有帮助的。 这不是必需的。 出现这种情况有几个原因。

[00:06:02] 一个原因是我们每年都在寻找新的抗体，这些抗体会导致独特的自身免疫性脑炎综合征。 患者可能会符合自身免疫性脑炎的标准，但他们怀有尚未分类的抗神经抗抗体。 如果临床表现符合诊断并且排除了合理的替代方案，则应将其视为患有自身免疫性脑炎并重新评估治疗反应性。 那么，是什么导致了这些自身反应性抗体的产生呢？ 某些形式的自身免疫性脑炎与特定种类的癌症有关。 在这些情况下，肿瘤细胞已被证明表达与神经系统中发现的蛋白质相似或相同的蛋白质。 当肿瘤细胞死亡时，树突状细胞吸收这些蛋白质并将它们带到淋巴结，在那里它们显示为适应性免疫反应的 T 细胞部分。 然后这些细胞产生反应，例如特异性识别和靶向表达这些蛋白质的细胞的抗体和受体。 人们认为这种反应可以导致您自身的免疫系统抵抗癌症。 有特定的癌症疗法旨在促进这一过程。 然而，当这些反应被错误地针对神经系统中的蛋白质时，它们会导致脑炎。 并非所有自身免疫性脑炎患者都患有肿瘤。

[00:07:39] 一些自身免疫性脑炎病例与先前的病毒感染有关，例如单纯疱疹病毒。 在这些情况下，人们认为大脑中对病毒感染的免疫反应会导致自身反应性免疫细胞引起自身免疫性脑炎。 在许多情况下，没有发现病毒感染或肿瘤。 一些遗传变异也被证明易患某些形式的自身免疫性脑炎，但这可能是一个复杂的过程，涉及许多因素，并且正在进行更多研究以更好地了解抗神经抗体是如何产生的。 我已经多次提到，抗神经抗体是一个相对较新的发现，因为免疫系统具有强大的能力，可以产生数百万种针对不同蛋白质的不同抗体。 寻找导致神经系统疾病的抗体就像大海捞针一样。 一种使我们能够识别新抗体的策略是使用基于组织的免疫荧光测定或 IFA。 为此，我们从啮齿动物的大脑中解剖组织，并将该组织的薄片放在显微镜载玻片上。 然后我们可以添加患者血清或脑脊液样本，并使用荧光标记抗体查看这些患者样本中是否有任何物质粘附在组织上。 根据这些患者样本结合的蛋白质，当我们在显微镜下观察这些组织时，我们会看到不同的荧光模式。 这种类型的策略告诉我们，患者样本中有一些东西可以找到神经组织。

[00:09:23] 然而，需要进行更具体的测试以确定这些抗体的实际靶标。 靶蛋白和自身免疫性脑炎是参与神经信号和突触可塑性的细胞表面蛋白。 与这些蛋白质结合的抗体会破坏它们的功能，从而导致我们看到的各种临床综合征。 让我们来看看两种最常见的自身免疫性脑炎类型，并比较和对比它们的发现。 NMDA 受体脑炎是自身免疫性脑炎的典型代表，也是我们发现的最常见的形式。 与其他年龄组相比，它在年轻女性中的发生率要高得多，而且很多人都听说过这一点，因为记者苏珊娜·卡哈兰 (Susannah Cahalan) 写了一本关于她患 NMDA 受体脑炎经历的书，书名为《着火的大脑》(Brain on Fire)。 NMDA 受体脑炎的行为改变通常发生在早期，范围从易怒和焦虑到明显的精神病。 许多人会继续出现癫痫发作、面部异常运动和自主神经系统功能障碍。 在大约 30% 的病例中，会发现一种称为畸胎瘤的肿瘤。 在大多数情况下，没有发现癌症。

[00:10:48] 在一些患者中，疱疹性脑炎后出现了 NMDA 受体脑炎。 与 NMDA 受体脑炎相比，LGI1 脑炎更常发生在老年男性中。 它也与行为改变有关，但这些更可能包括冷漠、去抑制和健忘症。 此外，癫痫发作是 LGI1 脑炎更为突出的早期症状。 LGI1 疾病中典型的癫痫发作类型称为面臂肌张力障碍性癫痫发作，一天可发生数百次。 这些可以发展为其他形式的癫痫。 自主神经功能障碍也可发生在 LGI1 中，尽管它不如 NMDA 受体疾病常见。 虽然 LGI1 脑炎与某些形式的癌症有关，但这种情况要少得多，仅在 13% 的患者中发现。 我讨论了与特定形式的自身免疫性脑炎相关的两种特异性抗体，但想指出的是，在过去十年左右的时间里，已经报道了十几种具有特征的神经抗体。 大多数普通神经科医生只听说过其中的一些，所以我认为让你厌烦这些综合症的每一个的细节是没有帮助的。

[00:12:11] 然而，重要的是要知道这些综合征中的许多具有独特的性质，有助于临床区分它们，就像我们刚刚讨论的 NMDA 受体和 LGI1 脑炎之间的区别一样。 该领域的研究需要包括了解每种抗体导致疾病的机制、改进诊断以及开发有针对性的治疗方法以改善生活。 目前，没有 FDA 批准的治疗自身免疫性脑炎的疗法。 然而，专家共识要求早期使用高剂量静脉注射类固醇以及血浆置换（去除血液中的抗体）或 IVIG（用献血者的正常抗体排除致病性抗体）进行早期治疗。 如果发现肿瘤，切除肿瘤对于获得良好结果很重要。 如果一线治疗的临床反应不充分，则可使用二线免疫抑制剂，如利妥昔单抗或环磷酰胺。 恢复率和残留缺陷的程度因自身免疫性脑炎的类型而异，但通常会持续数月至数年。 复发率也因自身免疫性脑炎的类型而异，免疫治疗的适当持续时间仍不清楚，这是一个活跃的研究领域。 正如你们许多人所知，对罕见疾病进行临床试验可能具有挑战性。

[00:13:51] 然而，临床试验为我们提供了一个机会来开发最高级别的证据来指导患者的治疗决策。 确定针对 CD 19 阳性细胞的单克隆抗体的作用的熄灭试验于今年春天开始招募患者。 另一项旨在确定针对新生儿 Fc 受体的单克隆抗体在 LGI1 脑炎患者中的作用的临床试验于去年秋天开始招募。 更多的临床试验和自身免疫性脑炎预计将在不久的将来开始。 希望这些研究的初步数据将在明年公布，并将有更多的证据来指导未来的治疗决策。 虽然自身免疫性脑炎可能相对罕见，但它是一种需要识别和治疗的重要临床综合征。 此外，了解抗体与大脑相互作用如何导致抗NMDA受体抗体引起的精神病等症状，可能有助于我们更好地了解精神分裂症和抑郁症等更常见精神疾病的病因。 罕见病让我们有机会更好地了解我们的身体如何运作，并有机会更广泛地将这种理解应用于人类健康。 我要感谢大家花时间致力于更好地了解罕见的神经免疫疾病，并成为社区的积极成员。 像这样的社区对于共享信息和为患者及其家人提供支持至关重要。 如果您有任何问题，请随时通过电子邮件直接与我联系。 感谢您的时间。