GG deFiebre： [00:00:00] 大家好，欢迎来到 SRNA 问专家播客系列：研究版。 今天的播客标题为“博士。 Michael Levy 在麻省总医院 NMO 诊所和研究实验室的研究。” 我叫 GG deFiebre，我和 Levy 博士一起主持了这个播客。

[00:00:16] SRNA 是一家专注于支持、教育和研究罕见神经免疫疾病的非营利组织。 您可以在我们的网站 wearesrna.org 上了解更多关于我们的信息。

[00:00:25] 我们的 2021 年“请教专家”播客系列由 Alexion、Genentech 和 Viela Bio 部分赞助。

[00:00:33] Alexion 是一家全球性生物制药公司，专注于通过改变生命的治疗产品的创新、开发和商业化，为患有严重和罕见疾病的患者提供服务。 他们的目标是在目前尚不存在的领域实现医学突破，他们致力于确保患者观点和社区参与始终处于工作的最前沿。

[00:00:52] Genentech 成立于 40 多年前，是一家领先的生物技术公司，致力于发现、开发、制造和商业化药物，以治疗患有严重和危及生命的疾病的患者。 该公司是罗氏集团的成员，总部位于加利福尼亚州南旧金山。 有关该公司的更多信息，请访问 gene.com 。

[00:01:12] Viela Bio 致力于为患有各种自身免疫性疾病和严重炎症性疾病的患者开发和商业化改变生命的新型药物。 他们的药物发现方法旨在为数以千计几乎没有或没有治疗选择的患者提供靶向治疗，以改善结果。 有关 Viela 的更多信息，请访问 vielabio.com 。

[00:01:34] Michael Levy 博士加入了今天的播客。 Levy 医生擅长治疗神经免疫疾病患者，包括多发性硬化症、横贯性脊髓炎、视神经炎和视神经脊髓炎。 2009 年，Levy 博士被任命为约翰霍普金斯大学的助理教授，在那里他创办了视神经脊髓炎诊所和研究实验室。 并于 2019 年移居麻省总医院和哈佛医学院，开展神经免疫学研究项目。

[00:02:03] 感谢您今天加入我们，谈论您的研究以及您目前正在从事的工作。 我和 Michael Levy 博士在一起。 首先，您能否谈谈您目前在追踪 COVID-19 疫苗方面所做的工作？

Michael Levy 博士： [00:02:16] 是的。 这项研究来自患者提出的一系列问题，这些问题可以理解，他们担心接种疫苗，特别是疫苗是否有效，但更重要的是，疫苗对他们安全吗？ 在功效方面，我认为很多人一直在原地避难，避免接触，进行他们需要做的所有社交疏远。 所以我不认为疗效是他们同意的第一位。 你知道，这并不是说每个人都比其他人更早地尝试恢复正常生活。 但有一个有效的问题，即利妥昔单抗、CellCept 或任何其他免疫抑制剂等药物是否会干扰疫苗。 对于 Moderna 和辉瑞疫苗试验，他们排除了服用这些药物的人，因为他们不希望它影响它们的功效。

[00:03:15] 所以我们只是没有数据。 现在，我一直向人们推荐的是，根据我们有数据的其他疫苗，我们知道效果会有所降低，至少在抗体产生方面是这样，但这并不是您从中获得的唯一保护形式一种疫苗，尤其是来自这些新的 RNA 疫苗，我们认为 T 细胞可能很重要，但我们并没有真正抑制这些疾病中的 T 细胞。

[00:03:41] 我认为总体而言，我仍然会建议患者接种疫苗。 我认为这很可能有效。 从好的方面来说，这两种疫苗中的每一种都需要加强剂。 辉瑞三周，Moderna 四个星期，所以如果第一个还不够，希望第二个可以。

[00:04:02] 现在他们甚至在谈论与 Moderna 的第三个，这取决于你接触到的冠状病毒毒株。 所以我认为在疗效方面会有更多改进的机会。 在辉瑞试验的安全方面，发生了三起免疫学事件。 它们都是贝尔氏麻痹症，即面神经发炎。 它会导致面部一侧无力。 而且，目前还不清楚。 它比一般人群中应该多一点，安慰剂组没有。 但我认为其中有 15,000 人，在接种疫苗的手臂中并不少见。 所以我们在看它。 我们想看看在现实世界中会发生什么。

[00:04:44] 现在经过数百万剂给药后，我们还没有看到任何免疫信号。 事实上，我刚刚在医院与我们的领导开会，我问那里的 COVID 负责人是否有任何我们需要关注的免疫信号，不仅仅是贝尔麻痹，还有其他什么？ 她说，没有，她也没有看到任何东西。 现在，如果你，如果你熟悉阿斯利康疫苗，牛津大学正在开发的疫苗，以前健康的人患有横贯性脊髓炎。 然后有一例横贯性脊髓炎，结果是新诊断的 MS。 所以这两个事件都发生在腺病毒株上。 就阿斯利康而言，他们使用的是黑猩猩腺病毒，该病毒经过重新设计可以表达冠状病毒刺突蛋白。 病毒本身不能复制，也不能感染，但它被用来刺激免疫反应，而冠状病毒的刺突蛋白就在其中。

[00:05:49] 但活病毒通常比这种 RNA 疫苗更具刺激性。 所以，如果你想非常安全地玩它并且你有机会选择你的疫苗，许多患者没有，但如果你选择了，我会选择 RNA 疫苗，因为我们似乎没有看到任何免疫事件. 如果你只能使用阿斯利康，我认为引发复发或引发攻击的风险仍然非常非常低。 所以我仍然会，可能是在风险平衡的基础上，特别是如果你年纪大了，你有其他合并症，接种疫苗可能仍然符合你的最佳利益。

[00:06:28] 我还应该提一件事，我们正在追踪副作用。 所有这些建议对患者来说都很好，但我们还没有数据支持它们。 因此，我们正在做的是从患者那里收集调查数据。 通过 SRNA 有一个链接。 我的 Facebook 页面上有一个链接。 我认为 Sumaira 基金会可能已经发布了一个链接。 它会将您带到一个页面，您可以在该页面上输入您的信息以及您是否接种过疫苗以及是否有任何副作用。 到目前为止，我们已经有大约 XNUMX 名左右的人至少接种了一次疫苗，有些人接种了两次。 到目前为止，我们还没有在少数患者中发生任何免疫学事件，但有一个人的神经系统症状恶化，这是一名 NMO 患者。 之后感觉更糟。 这并不罕见，在干预之后，比如疫苗，你可能会觉得你以前的症状有点回来，但这不是复发。

GG deFiebre： [00:07:26] 对。 即使这些数字很小，我的意思是，对于一种罕见的疾病，你知道，一百总比没有好。 所以，很高兴你能收集这些信息，希望随着我们的前进，会有更多人填写它。

Michael Levy 博士： [00:07:38] 那太好了。

GG deFiebre： [00:07:39] 所以，除此之外，我知道你还在进行一些横贯性脊髓炎研究。 你介意也谈谈这个吗？

Michael Levy 博士： [00:07:47] 我们的横贯性脊髓炎研究来自两个姐妹，她们都患有横贯性脊髓炎，我们有兴趣找到一个可能负责的基因。

[00:07:57] 我们与约翰霍普金斯大学和贝勒医学院遗传学团队合作，他们将研究范围缩小到这两姐妹与其健康兄弟姐妹之间存在差异的一个基因。 该基因称为 VPS37A。 当时我们并不确定到底要做什么，因为我们真的不确定这个基因到底做了什么，它实际上只是一个广泛的筛选来寻找可能涉及的基因。 我们做的第一件事就是筛查了更多的患者，我们碰巧在另一名患有横贯性脊髓炎的女性身上发现了完全相同的突变。 然后我们对它产生了兴趣，因为这有点不寻常。 事实证明，在全世界所有的基因数据库中——有数百万人通过血统和国家地理进行了测序，所有这些数据都汇集在一起​​——我们找不到一个世界上另一个拥有相同基因突变的人。 所以我们认为，嗯，这很有趣。 三个人都患有横贯性脊髓炎，并带有一种前所未见的突变。 所以我们开始寻找其他突变，虽然我们找不到任何其他具有该特定突变的患者，但我们现在总共发现至少有八个人在该基因的其他部分有突变。 现在，那个基因很有趣，它与所谓的囊泡回收有关。 所以当你有一个细胞并且它的膜上有一些东西时，当它把那个东西带进去审问它时，它必须把它运送到一些细胞内机器然后再把它运送回细胞膜

[00:09:37] VPS37A 参与了该传输。 所以我们不确定这种囊泡的运输是如何涉及的，但是当身体暴露于病毒时，以及两个总是占据它的东西将它带入内部进行审讯。 如果其中存在某种破坏，那么免疫系统可能会将这种破坏视为感染，或者它可能会产生某种以前从未见过的新蛋白质复合物，然后免疫系统会对它做出反应。

[00:10:09] 现在，有趣的是，这种突变似乎只与单相横贯性脊髓炎有关。 纵然，这些人一生都有异变，却只有一次发作。 所以即使有这种突变，这似乎也是一个非常罕见的事件。

[00:10:27] 现在，其中一名患有横贯性脊髓炎遗传病的女性不幸去世了。 她死于胃肠道感染。 家人很慷慨地把她的组织寄给我们，这样我们就可以进一步研究它，真正了解这个基因是如何参与的。 我们有她的脊髓，我们有损伤本身。 所以我们要深入研究这个病变，了解这个基因是如何参与的。 因为如果我们能够了解单相横贯性脊髓炎是如何发生的，我们或许能够更好地预防或治疗它。

GG deFiebre： [00:11:02] 好吧，谢谢你的总结。 这真的很有趣，当然，那个家庭也非常慷慨地这样做。 所以，期待在你努力的过程中学到更多。 所以，我知道您也在从事 NMO 研究。 所以，如果你也能谈谈这个。

[00:11:18] Michael Levy 博士： [00:11:18] 是的，我们的 NMO 研究和横贯性脊髓炎研究使用动物模型来尝试了解这些疾病。 对于横贯性脊髓炎，我们已经敲除基因——我们在人类身上发现的 VPS37A 基因——我们也在老鼠身上发现了它。 事实证明这是致命的。 如果你出生时没有那个基因，那些老鼠就无法生存。 所以我们创造了所谓的诱导型基因敲除。 所以这些老鼠天生就带有这个基因，所以它们可以正常表达并发育到一定年龄。 然后我们给他们一种敲除基因的药物。 因此，它们本质上变成了同一突变的突变体。 所以现在我们正在做的是确认这个模型有效。 这是我们要做的第一件事。 然后我们想看看这些老鼠对横贯性脊髓炎有多敏感。

[00:12:06] 对于视神经脊髓炎，我们使用不同的遗传方法，其中水通道蛋白 4 基因（NMO 的靶标）被敲除。 在那些老鼠身上，他们认为水通道蛋白 4 是一种外来蛋白质。 因此很容易对它产生免疫反应，模仿人类发生的情况。

[00:12:27] 现在，当然，拥有 NMO 的人仍然拥有水通道蛋白 4 基因，但无论出于何种原因，免疫系统都不会将其识别为自身。 因此，我们在这些没有水通道蛋白 4 的小鼠身上所做的，我们正试图教导它们，教导它们的免疫系统，事实上，水通道蛋白 4 是自身。 这是一种他们应该认为无害、无害的蛋白质，他们不应该攻击它。 这个过程称为耐受化。 我们希望将其应用于患有 NMO 的人，他们的免疫系统认为水通道蛋白 4 是外来的。

[00:13:01] 目标是就这一问题重新教导、再教育免疫系统。 因为患有 NMO 的人，其中一些人，有重叠的自身免疫性疾病，但他们中的许多人没有。 唯一的问题是它们的免疫系统仅针对水通道蛋白 4 功能失调。 因此，如果我们真的能够专注于并针对这一结果进行再教育，那么我们就不必在全球范围内或定期使用药物来抑制他们的免疫系统。 这就是耐受化治疗的目标。

GG deFiebre： [00:13:34] 太好了。 那么对于可能被诊断出患有 MOG 抗体病的人，是否也有这方面的研究？

Michael Levy 博士： [00:13:40] 是的。 MOG 抗体疾病研究的有趣之处在于 MOG 小鼠模型已经存在了几十年。 人们过去常常——正如他们多年来所做的那样——混淆了 MOG 和 MS。 所以 MOG 抗体病患者有视神经炎，他们可能有脑部病变、横贯性脊髓炎……这在临床上与多发性硬化症非常非常相似。 因此，仅在过去几年，我们才能够通过 MOG 抗体测试来区分这些患者，该测试自 2017 年起在美国和英国自 2015 年起进行。事实证明，MOG 小鼠模型是一个更好的模型对于 MOG，对于 MS，正如我们所想的那样。

[00:14:23] 所以我们正在使用这个 MOG 鼠标模型。 人们已经对它进行了大量研究，因为人们一直在研究 MS，但他们真正研究的是 MOG 抗体疾病。 因此，我们受益于所有先前的研究。 所以现在我们回去说，好吧，现在通过 MOG 的镜头，这些 MOG 动物模型现在有什么意义？

[00:14:44] 我们一直在缩小的范围之一是这种称为 Gamma delta T 细胞的细胞类型。 它是一种 T 细胞，不是您可能听说过的参与冠状病毒疫苗反应等的原型 T 细胞。 它确实是一种独特的 T 细胞。 它只参与一些免疫过程。 我们认为这些 Gamma delta T 细胞可能参与了 MOG。

[00:15:09] 它们生活在大脑周围的脑膜中，我们在 MOG 抗体疾病中看到很多增强。 即使那里没有 MOG，那里仍然有免疫反应。 人们问：嗯，为什么？ 也许原因是这些 Gamma delta T 细胞，那就是它们居住的地方。 然后当它们侵入时，它们会引起视神经炎和横贯性脊髓炎，就像它们在小鼠模型中所做的那样。 这些 Gamma delta T 细胞在小鼠模型中至关重要。 所以我们要做的是弄清楚这些细胞是如何被激活的？ 他们如何决定进攻？ 为什么他们会进入视神经？ 为什么他们去脊髓？ 我们如何防止这种情况发生？

[00:15:45] 关于 MOG 抗体病的有趣之处之一是有些人只是患有单相疾病。 一次发作，可能是视神经炎，可能是 ADEM，然后就再也没有发作，抗体就消失了。 为什么是这样？ 为什么它不像水通道蛋白 4 那样建立更持久的免疫反应？ 我们从未见过水通道蛋白 4 自发消退的案例。 因此，使用小鼠模型了解这两种疾病之间的差异，确实有助于我们了解人类疾病。

GG deFiebre： [00:16:16] 太好了。 谢谢你的概述。 这一切听起来都非常有趣，因此我们期待随着您了解更多，也了解更多。 关于您正在进行的研究，您还有什么想谈或提的吗？

[Michael Levy 博士： [00:16:29] 好吧，我们正在临床方面对 MOG 进行更多研究。 所以我告诉你的一切我们都在实验室里做。 但我们也启动了一些临床试验，专门针对 MOG。 我们希望今年与拥有这些药物的公司合作进行两项试验，我们正在帮助他们开发它来治疗 MOG 抗体疾病。 因为目前还没有 FDA 批准的治疗 MOG 抗体疾病的药物。 所以如果我们能创造出一种药物就好了。 在我们试图理解它并应用耐受疗法的同时，我们也在研究药物以帮助最大限度地减少这些攻击造成的损害。

[00:17:08] 我们正在做的其他事情：我们有一项即将启动的饮食研究。 我想大多数人都觉得他们的饮食和疾病之间存在联系。 我也感觉到了。 我的意思是，我没有自身免疫性疾病，但患者总是告诉我饮食如何影响他们的日常生活以及它如何影响他们的免疫系统。 这是需要考虑的事情。 因此，我们与一位营养师营养师合作，我们正在整理一项调查，以开始触及表面。 我们将把它用于我们所有的患者：NMO、TM 和 MOG。 然后我们将从那里开始。 而且我认为从饮食的角度来看有很多不同的方法，而这只是它的开始。 所以，如果我们发现某些事情似乎相关性很好，那么也许我们会追求它。 如果出现其他事情，那么，你知道，我们可能会采取不同的转变。 但这些研究很快就会到来。

GG deFiebre： [00:18:07] 太好了。 是的。 一旦它准备好发布和一切，我们肯定会分享有关它的信息一次。 嗯是的。 好吧，非常感谢你今天加入我的行列。 我认为这是一个非常好的概述，让人们了解研究领域正在发生的事情非常好。 所以谢谢。

Michael Levy 博士： [00:18:21] 谢谢邀请我。