GG deFiebre 博士： 大家好，欢迎收看 SRNA 的“专家提问”播客系列。 该播客的标题是“罕见神经免疫性疾病的免疫学第 3 部分”。 我的名字是 GG deFiebre，我主持了这个播客。 SRNA 是一家专注于罕见神经免疫性疾病的支持、教育和研究的非营利组织。 您可以在我们的网站wearesrna.org 上了解有关我们的更多信息。 我们的“询问专家”播客系列由 Horizo​​n Therapeutics、Alexion、阿斯利康罕见病和基因泰克部分赞助。 Horizo​​n 专注于药物的发现、开发和商业化，以满足罕见自身免疫性疾病和严重炎症性疾病患者的关键需​​求。 他们运用科学专业知识和勇气为患者带来具有临床意义的治疗方法。 Horizo​​n 相信科学和同情心必须共同努力才能改变生活。

[00:00:48] Alexion，阿斯利康罕见病是一家全球生物制药公司，致力于通过创新、开发和商业化改变生命的治疗产品，为患有严重和罕见疾病的患者提供服务。 他们的目标是实现目前尚不存在的医学突破，并致力于确保患者的观点和社区参与始终处于工作的最前沿。 Genentech 成立于 40 多年前，是一家领先的生物技术公司，致力于发现、开发、制造和商业化药物，用于治疗患有严重和危及生命的疾病的患者。 该公司是罗氏集团的成员，总部位于加利福尼亚州南旧金山。 有关该公司的更多信息，请访问gene.com。

[00:01:28] 本杰明·格林伯格博士也加入了我的播客。 本杰明·格林伯格博士在约翰·霍普金斯大学获得文学学士学位，在马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯公共卫生学院获得分子微生物学和免疫学硕士学位。 他就读于德克萨斯州休斯顿贝勒医学院医学院。 他在芝加哥拉什长老会圣卢克医疗中心完成了医学实习，然后在巴尔的摩约翰霍普金斯医院进行神经内科住院医师实习。 随后，他加入了霍普金斯大学神经免疫学系，并成为横贯性脊髓炎中心的联席主任和脑炎中心的主任。 2009 年 XNUMX 月，他被聘为德克萨斯大学西南医学中心的教员，并被任命为新的横贯性脊髓炎和视神经脊髓炎项目的主任。 同年，他在达拉斯儿童医疗中心建立了儿科衰弱疾病项目。 他现在担任奥唐纳脑研究所佩罗基金会神经科学转化研究中心主任和神经病学系转化研究副主席。 格林伯格博士是国际公认的罕见中枢神经系统自身免疫性疾病专家。

[00:02:41] GG deFiebre 博士： 那么，首先，您介意谈谈脊髓、大脑或视神经修复的含义吗？

[00:02:51] 本杰明·格林伯格博士： 是的，GG，这是一个很好的问题，我们在临床上一直被问到，当患者或家属问我有关修复的修复研究的修复途径的机会时，我实际上总是反驳并问一个有点反问的问题，即，“您对修复或恢复感兴趣吗？” 因为认识到功能恢复可以通过与脊髓、大脑或视神经修复无关的机制来实现，这一点实际上很重要。 因此，神经系统可能会受到残余的物理损伤，但功能却完好无损。 这就是康复的用武之地。在可塑性的概念中，你可以恢复功能，你的身体可以适应损伤并恢复功能，即使没有完全修复。 但不可否认的是，有很多患者，很多有残留症状或达到稳定水平的患者将从对已造成的损伤的结构修复中受益。 当我们谈论修复时，背景是围绕着被损坏的东西。 我们考虑两个不同的类别，然后在它们内部有子类别。 因此，一方面，我们考虑的是实际的神经元，即连接 A 点和 B 点的实际线路，无论是大脑、脊髓还是脊髓到肌肉，而是实际的神经元本身。 然后我们还思考并谈论了很多关于髓磷脂的问题，髓磷脂是那些电线周围的保护层，如果你愿意的话，还有那些神经元。 因此，当人们受到损害时，他们可能会损害髓磷脂、电线或两者，并且根据受损的部位来决定需要修复的部位。

[00:04:38] GG deFiebre 博士： 知道了。 那么，脊髓、大脑和视神经也是如此吗？ 或者这些领域之间是否存在某种差异？

[00:04:46] 本杰明·格林伯格博士： 是的。 粗略地说，我们把它们混为一谈。 我们说大脑中视神经中的神经元是神经元，脊髓中的髓磷脂是髓磷脂。 对我们来说这可能太简单了。 不同地方存在的神经元类型不同，修复所需的内容也不同。 我们社区中最好的例子是我们为许多患有不同形式脊髓炎的患者提供服务。 有时脊髓炎是 ADEM 的一部分，如视神经脊髓炎，有时是特发性的，我们找不到原因，有时患者患有急性弛缓性脊髓炎变异型。 如果我们将特发性脊髓炎患者与急性弛缓性脊髓炎患者进行比较，他们的神经元都受到了一定程度的损害，但有两种完全不同的神经元。 特发性脊髓炎患者的上运动神经元（从大脑到脊髓的连接）受到了损害，而急性弛缓性脊髓炎患者的下运动神经元（从脊髓到肌肉的连接）受到了损害。 现在，不要太复杂，但值得注意的是，大约一半的急性弛缓性脊髓炎患者上运动神经元和下运动神经元都有损伤，但他们的共同点是下运动神经元损伤。 修复下运动神经元所需的物质与​​修复上运动神经元所需的物质不同。 髓鞘再生策略不会恢复运动神经元损伤较低的人的功能。 因此，当人们关注有关大脑和脊髓修复的临床试验和研究时，每个人都必须了解他们的诊断、损伤位置以及正在进行的任何工作或提供的研究是否实际上是重要的。对他们有好处。

[00:06:27] GG deFiebre 博士： 知道了。 那么在中枢神经系统中，修复是自然发生的吗？ 这是您的身体在炎症发作或发生问题后所做的事情吗？什么会抑制这种修复，什么可能会促进这种修复？

[00:06:46] 本杰明·格林伯格博士： 是的，这是一个关于点滴数据的好问题。 那么，让我们从修复的两个主要协变量开始，即损坏的物品和损坏者的年龄。 因此，如果我们谈论的是髓磷脂的损害，那么问题是您的身体会自然地重塑髓磷脂吗？ 答案是肯定的。 那么它对年轻人效果更好吗——我不会说老，因为我现在属于这一类——一个老年人？ 是的。 因此，如果我的孩子髓磷脂受损，他们的修复能力会比髓磷脂受损的老年人更多。 所以，它确实发生了。 我们认为它不完整。 我们掌握的最佳数据表明，自然发生的髓鞘再生与原来的髓鞘不同，但髓鞘再生确实发生了。 人们非常关注为什么它不能更好或更完全地进行髓鞘再生。 大脑或视神经脊髓细胞内存在分子信号，可以向胚胎发育遗留下来的髓磷脂形成发送停止信号。 因此，我们已经完成的一些研究是如何暂时关闭停止信号以允许人们进行更多的髓鞘再生。 这与神经元损伤非常不同。 我们关于大脑、脊髓或视神经神经元再生的数据非常有限。 一般来说，神经元一旦消失，就消失了。 现在，在周围神经系统中，当神经元受损时，邻近的神经元可以发芽、生长并接管部分功能，但这与初级神经元的再生不同。 迄今为止，有证据表明，一旦神经元受损，轴突被切断，它就不会重新生长，也不能以原来的方式重新生长。 因此，我们确实在寻找神经系统的其他部分来接管。

[00:08:52] GG deFiebre 博士： 好的。 然后我们经常听到人们问他们是如何被告知自己有星形胶质细胞疤痕或那里的——你能谈谈那可能是什么吗？

[00:09:03] 本杰明·格林伯格博士： 是的。 我们确实听说过很多，并且在文献中也有很多。 我认为，对于我们来说，有时很难理解这个概念，除非我们经历了生活中非常正常的例行事件，比如在厨房里割伤了手，这种事我已经做过太多次了。 根据记录，您在视频中看不到它，但这里的标记来自曼陀林，如果值班人员没有人知道曼陀林是什么，请查找并不要使用它们。 割伤了我的一部分手指后，它痊愈了，但留下了疤痕。 我的指纹与以前不同了。 重新生长来填充伤口的细胞并没有重塑我皮肤的原始组织。 它们形成疤痕以防止出血和感染，并让手指的其余部分发挥功能。 受伤后，大脑、脊髓和视神经也会发生同样的情况。 我们将疤痕称为星形细胞疤痕，因为填充伤口的细胞类型正是如此。 这是一个伤口。 这是组织损伤。 由于免疫系统或类似的原因，它恰好发生了，但疤痕永远改变了大脑、脊髓或视神经的结构。 因此，围绕修复所做的一些工作实际上是令人着迷的。 有些团体一直在研究防止疤痕形成的药物。 所以，想象一个世界，你的身体实际上可以修复很多，也许自然可以，但它的完全恢复，它的完全修复潜力由于疤痕的形成而受到限制。 如果我们在人们急性疾病期间给予药物以防止疤痕形成，那么他们的身体可能有更好的修复机会。 或者，如果我们有一种可以消除疤痕的药物，身体的自然倾向可能会导致更大的修复。 因此，星形胶质细胞疤痕成为许多研究人员关注的一个领域，这是有充分理由的。

[00:11:06] GG deFiebre 博士： 好的。 然后我实际上有一个关于成像的问题，所以如果有人做了核磁共振检查，他们被告知诸如损伤区域较小或已经愈合或类似的情况。 您介意谈谈这一点吗？MRI 是否与某人的功能恢复程度相关。 你能以某种方式衡量修复吗？

[00:11:31] 本杰明·格林伯格博士： 是的，这是我最喜欢的话题之一。 我经常被问到这个问题，我不得不承认，我们的 MRI 技术在量化损伤和修复方面并不符合我们的预期，尤其是在脊髓方面。 因此，没有良好的相关性意味着 MRI 上发生的情况与某人的功能之间没有具体的相关性。 它与许多不同的功能有关。 一是脊髓成像极其困难。 脊髓本身相对较小。 它被包裹在骨头里，骨头周围有很多组织，每次你的心脏跳动时，脊髓都会跳动。 所以，我们试图拍摄一个非常小的移动目标的照片。 因此，获得真正准确的脊髓 MRI 数据可能相当困难。 其次，MRI测量的是水分含量，细胞内的水、细胞外的水、细胞间流动的水。 因此，当出现损伤时，我们会使用这些水分子作为组织是否完好的替代指标。 我们还不知道如何区分修复、疤痕修复和单纯疤痕修复之间的区别。 它们在 MRI 上看起来可能都差不多，因此，先进的技术正在推动我们追踪这一点的极限。 但迄今为止，对于大多数患者来说，MRI 与其结果的相关性较差。 是否有患者的 MRI 效果非常糟糕并且结果很差？ 是的。 是否有核磁共振成像看起来很糟糕但状况良好的患者？ 是的。 因此，个人很难在两者之间建立 1:1 的相关性。

[00:13:17] GG deFiebre 博士： 然后您谈到了一些关于修复的研究，但是您还想谈谈目前正在进行的其他修复研究吗？

[00:13:26] 本杰明·格林伯格博士： 是的，有很多工作以不同的方式进行。 如您所知，我们一直在与 SRNA 和 Q Therapeutics 小组、新冠病毒以及其他各种机构合作进行髓鞘再生干细胞试验。 我们最终希望今年能进行第一次手术，并继续努力实现这一目标。 因此，我们希望帮助脊髓髓磷脂受损的人。 例如，这些细胞不会对神经元的再生产生影响。 是否有团体正在寻找为受急性弛缓性脊髓炎影响的患者和家庭重新生长神经元的选择，您需要一个新的神经元从脊髓到肌肉？ 确实有。 因此，人们正在以多种不同的方式来解决这个问题。 这很有挑战性。 有很多障碍，而且障碍不仅仅存在于科学领域。 障碍在于临床试验。 您如何设计它们以表明这些干预措施是安全有效的，但该领域仍在继续向前发展，无论是基于细胞的疗法还是有望促进修复的药物。 目前正在研究多种口服和输注药物，以尝试增强人体的髓鞘再生潜力。 因此，我们将会看到很多事情，而且我坚信，在某个时候我们会让这些技术发挥作用，但要实现这一目标，我们还有很长的路要走。

[00:14:50] GG deFiebre 博士： 知道了。 简单来说，我们确实经常收到有关干细胞的问题。 存在干细胞诊所。 这些是基于任何类型的研究吗？或者这方面的一般经验是什么？

[00:15:06] 本杰明·格林伯格博士： 现有的干细胞诊所，有些在美国，尽管数量比以前少，但在国际上也有很多，由于不同的原因引起了很多担忧。 通常问题不仅在于细胞的来源，还在于注射的到底是什么。 许多这样的诊所对于释放其专有配方中的成分都非常谨慎。 不幸的是，我们有一些前往海外接受干细胞治疗的患者去世了，但我们从未获得有关所发生事件的完整详细信息。 值得注意的是，即使在尝试基于干细胞的疗法的临床试验中，我们也看到了一些不良事件。 我们已经看到免疫系统在某些情况下对这些细胞做出反应。 因此，这些治疗方法不能掉以轻心，而是需要我们谨慎对待、有条不紊并需要时间。 因此，总的来说，我警告人们不要进行标签外或未经批准的细胞疗法，因为其中涉及很多风险。

[00:16:22] GG deFiebre 博士： 明白了，还有什么最后的想法或我们在这个主题上没有涉及到的任何内容吗？

[00:16:27] 本杰明·格林伯格博士： 不，我想我应该把它带回到最初，即确保人们意识到目标是恢复功能。 即使在技术可用于修复或增强修复之前，也可以采取很多措施来恢复功能。 另一件要记住的事情是，我们从康复的角度为患者推荐的很多事情不仅仅是围绕功能恢复。 我们所做的很多工作是从骨密度、肌肉质量、心血管角度推荐某些干预措施来保持人们的健康，这样当我们完成工作并成功进行基于细胞或基于药物的治疗时，可以促进修复后，身体的其他部分就准备好接受修复了。 我曾与很多患者交谈过，我曾说过：“如果我们最终证明了一种基于细胞的疗法可以使您的脊髓晚期髓鞘再生，但您的肌肉却收缩得如此之多，那不是很可悲吗？” 即使是新的脊髓也不能让你恢复功能，因为肌肉现在有独立的损伤。 因此，我们要求患者做的很多工作可能不会导致功能的巨大变化，但会让他们成为未来接受技术的理想人选。 因此，即使在等待技术承诺实现的同时，我们也不应该无所事事。 我们应该积极采取不同的干预措施。

[00:17:55] GG deFiebre 博士： 知道了。 太感谢了

[00:17:57] 本杰明·格林伯格博士： 欣赏它。