Michael Levy 博士： [00:00:05] 大家好。 我的名字是迈克尔利维。 我是哈佛医学院的副教授和麻省总医院的神经科医生。 而今天我要和大家聊聊MOG抗体病。 这是一本入门书。 这是对我们现在了解的疾病和一些特征的一般解释。 然后是关于 MOG 的一些处理。

[00:00:30] 那么，MOG 是如何产生的？ 代表髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。 这是一种只存在于中枢神经系统中的蛋白质。 仅存在于大脑、脊髓和视神经中。 早在 1940 年代，它就被认为是一种非常特殊的蛋白质。 所以，甚至在我们知道这种疾病之前，我们就知道这种蛋白质很特别，而且很特别，因为它在小鼠模型中很有用。 如果您从相关物种中提取 MOG 蛋白，例如从大鼠到小鼠或从小鼠到大鼠并注射到皮下，免疫系统将对该 MOG 蛋白作出反应。 然后当它监视自己的中枢神经系统并看到 MOG 蛋白时，它会说，我刚刚在皮肤下看到了这种异物。 它看起来很像我自己的 MOG。 我要摧毁所有的 MOG，因为我知道它都是外来的，它会导致一种看起来像 MS 的脱髓鞘疾病。

[00:01:33] 所以，从 50 年代和 60 年代一直到今天，我们仍然使用这种 MOG 啮齿动物模型来观察脱髓鞘过程中发生的情况。 因此，MOG 是实验室中一个非常常见的名称，我们一直使用它来识别这种小鼠模型。 自 2015 年在英国和 2017 年在美国以来，我们才对人体进行 MOG 抗体疾病的抗体测试。 由于抗体与 MOG 结合，我们称之为 MOG 抗体病。 它没有很久以前像大卫博士这样的人创造的名字，他在 1895 年创造了视神经脊髓炎。我们没有这样一个美丽的名字。 我们只是患有 MOG 抗体疾病。 但这就是它的来源。

[00:02:23] 现在，在过去的 20 年里，人们一直在试图了解 MOG 的适用范围，因为早在 1990 年代末和 2000 年代初首次发现该抗体时，发现它的小组首先认为它确定了MS 患者，因为让我们面对现实吧 MOG 患者患有看起来像 MS 的脱髓鞘疾病，所以，第一个想法很好，也许它是 MS 的标志，但只有大约 5% 的人和全世界的所有研究检测呈阳性。 然而抗体测试本身并没有那么好，很多健康人的测试结果呈阳性，这引起了很大的骚动，每个人都觉得很好，我们已经完成了抗体测试。 世界上大多数人都放弃了它。 但是奥地利的发现者首先发现它，就像我们真的觉得它给一个独特的人群贴上了标签，他们环顾四周，如果不是 MS 就好了，这些人是谁 MOG 检测呈阳性？

[00:03:27] 他们遇到的下一群人是患有急性播散性脑脊髓炎或 ADEM 的儿童。 他们注意到很多孩子的检测呈阳性，他们真的不知道该怎么办。 孩子们有一个普遍的好结果。 因此，我们不确定它的作用。 这些孩子测试呈阳性真的没有意义。 然后下一组人是患有视神经脊髓炎的人，他们符合视神经炎和横贯性脊髓炎的标准。 但是他们没有用于抗体的水通道蛋白 4。 因此，那些每两三个人中就有一个患有这种疾病表型但没有任何水通道蛋白的人，这些患者的 MOG 检测呈阳性。

[00:04:12] 然后在 2015 年，随着抗体测试的改进变得更加具体，我们开始看到 MOG 抗体疾病的广度。 所以，这不仅仅是 MMO 的东西，它不仅仅是 ADEM 的东西，它绝对不是 MS 的东西。 它实际上比这更广泛。 它实际上涵盖了可能与 MS、ADEM 和 NMO 重叠的整个范围内的相当多的脱髓鞘疾病。 我将向您展示更多关于我们对这种疾病的了解。

[00:04:46] 我们现在有两种针对视神经炎和横贯性脊髓炎患者的抗体测试。 即使对于脑部有病变的病例，我们仍然会检测 MOG。 我们从 4 年开始只有 aquaporin-2005，从 2017 年开始只有 MOG。这是我们目前在脱髓鞘疾病中测试的两个测试。 如果您观察具有 MOG 抗体的人并说，好吧，如果我们不将他们限制在 NMO 或 ADEM 中，那么这些 MOG 抗体检测呈阳性的人是谁？ 他们很统一。 半数以上。 事实上，可能接近三分之二的具有 MOG 抗体的人会患有视神经炎。

[00:05:31] 视神经炎，眼后神经发炎，开始时伴有眼球运动疼痛，然后导致视力模糊。 你甚至会失去视力。 在许多情况下，多达近 1/4 的炎症发生在双侧视神经中； 我们称之为双侧视神经炎。 这是 MOG 的一种独特功能。 你可以看到一定比例的 MOG 抗体患者患有 ADEM，那是孩子。 有些人同时患有视神经横贯性脊髓炎，有些人则只有横贯性脊髓炎。 现在有一些没有 ADEM 的脑损伤儿童，他们可能只是患有癫痫症。 这没有反映在这里。

[00:06:15] 现在，MOG 的标准仍在制定中。 人们普遍认为，主要在视神经、脊髓和大脑中有炎症的人在我们拥有的这项良好测试中测试呈阳性，现在 MOG 抗体已经得到改善。 然后具有挑战性的部分是排除其他事情。 有些 MS 病例可能检测出 MOG 阳性。 必须排除这种可能性。 具有 NMO 水通道蛋白 4 的人。 大约 10 人，也许更多的人对 aquaporin-4 和 MOG 测试呈阳性。 那么，那是什么？ 好吧，我们显然还有很多工作要做，解决这个问题，但如果你没有其他任何东西，但你在中枢神经系统炎症的背景下确实有 MOG 抗体，这通常就是我们所说的MOG抗体病。

[00:07:06] 现在，患有 MOG 抗体疾病的人的人口统计数据有点双峰，这意味着有一组儿童患有 ADEM 和视神经炎。 然后是大人。 这似乎是两个不同的颠簸，就像我们在年轻时有一个颠簸，在中年患者中有一个颠簸。 我们确实有一些老年人。 我最老的 MOG 患者已经 70 多岁了。 它在患有视神经炎和 ADEM 的年轻人和儿童中尤为普遍。

[00:07:42] 我主要是白种人。 那是因为我们的国家仍然以白种人为主。 因此，这基本上反映了我们国家的人口结构。 如果你真的把它分解了，它就不是一种以白种人为主的疾病。 它似乎在所有种族中都同样普遍，并且没有偏好。 因此，您会在亚洲和许多其他国家/地区发现 MOG 抗体病。 性别分布可能不完全是男性等于女性，但非常接近。 而对于其他自身免疫性疾病，女性通常比男性多。 这在 MOG 中仍然有点正确，但不像在其他疾病中有更多的男性。 所以，如果一个人患有视神经炎，那么他患 MOG 的可能性要比 NMO 大得多。

[00:08:35] 在 MRI 上，这是 MRI 切片。 看这里的视神经。 这两个明亮的区域是视神经。 它们是连接眼睛和大脑的神经，这里的白色物质是 MRI 结束时无害的死亡。 它被注入并泄漏到活跃发炎的区域。 所以，你可以看到它们在这里是白色的，因为它们在箭头指向两个视神经的地方发炎了。 这恰好是一个 MOG 检测呈阳性的孩子。 这是典型的 MOG 抗体病。

[00:09:11] 在脊髓中，攻击往往较低。 你可以看到这个红色箭头在哪里。 这是脊髓的一部分，您可以通过这种方式将一个人切下来，然后打开它们，然后像​​冰箱一样从内部观察它们。 你可以看到这里所有这些方骨都是支撑脊柱的椎骨，这里的脊髓是灰色的。 你可以看到很好的暗对比，但这里的白色区域是病变。 我用一个红色箭头指向它。 这发生在 MOG 中。 它经常攻击产生腿部、膀胱和性器官的脊髓的最低部分。

[00:09:49] 因此，这就是我们了解 MOG 的方式。 我们经常将其与 aquaporin-4 NMO 进行比较。 我们也经常将它与 MS 进行比较。 与 NMO 相比，年龄组更年轻，因为孩子们拖累了人数。 就像我说的，我们仍然有老年人的数字，但与 aquaporin-4 不完全相同。 如果一个人在 70 多岁时患有横贯性脊髓炎，那么与 MOG 相比，他们仍然更有可能患有水通道蛋白 4。 但如果他们在青少年时期患有视神经炎，则他们更可能是 MOG 而不是水通道蛋白 4。 我们谈到的性别偏差，关于 MOG 的有趣之处之一是它与其他自身免疫性疾病没有太多重叠。 与 aquaporin-4 NMO。 例如，您会听说狼疮及其家人。 患者本身可能患有狼疮、干燥综合征或牛皮癣。 那个家族中有很多很多自身免疫性疾病。 MOG 不是那样的。 它似乎不像 aquaporin-4 和 NMO 那样与这些风湿病重叠。

[00:10:53] 现在，当患者第一次进来时，他们可能会因视神经炎而完全失明。 无论是 MOG 还是 aquaporin-4 NMO，它们都具有相同的初始表现，往往非常严重。 太可怕了。 你可能是瞎子； 你可能会瘫痪。 对于任何一种情况，这都不足为奇。 但如果抗体返回 MOG，结果往往会好得多。 所以，我确实很乐意告诉人们，“看，你现在可能看不到任何东西，但你的 MOG 检测呈阳性，这预示着比水通道蛋白 4 NMO 检测呈阳性要好得多”

[00:11:29] 在大脑 MRI 中，我们经常看到看起来像 ADEM 的病变，即使是在表现良好的人身上也是如此。 我曾经有一个十几岁的孩子告诉我关于学校的事，她做得很好，但她的 MRI 上有一个很大的损伤，看起来和 ADEM 完全一样，但她并没有因此而导致严重的神经系统后果。 它在放射学上很糟糕，让我很担心，而且很容易将糟糕的 MRI 转变为临床上的糟糕情况。 所以，我们当然会对待它。

[00:12:01] 好吧，现在我们将在本演讲的后半部分进行治疗。 我把治疗分为两种，急性的和预防性的。 急性就像灭火，你的中枢神经系统正在发生炎症，除非你在那里感染，否则你的中枢神经系统永远不应该发炎。 所以，如果你有 MOG 炎症，你必须像灭火一样把它扑灭。 然后是预防性治疗。 这是为了防止下一次攻击。 预防性疗法对先前的发作没有任何作用。 他们不会让你感觉更好。 除了防止下一次攻击外，它们不会为您做任何事情。 你必须在两个不同的独立平行轨道上考虑它们。

[00:12:39] 让我们从急性发作的治疗开始。 你的视神经着火了。 你必须把它放出来。 那么，你怎么把它放出来？ 你用类固醇扼杀它。 类固醇几乎总是对 MOG 有效。 它几乎适用于所有情况，尤其是在高剂量时。 MOG 的问题在于让人们戒掉类固醇。 一旦你开始使用类固醇，你就必须慢慢戒掉它们，因为如果你像我们治疗多发性硬化症那样在五天后停药，通常会进行高剂量的静脉注射类固醇只是为了灭火，然后在 MS 中你可以停止IV 类固醇，不需要更长的时间。 在 MS 中没有反弹，但在 MOG 中，反弹非常可怕。 为了避免反弹，您必须随着时间的推移在更长的时间内服用越来越低的剂量才能让它们消失。

[00:13:35] 有些病例对类固醇没有反应或效果不佳，你真的想抑制这种情绪。 您可以使用血浆置换，也可以使用静脉注射免疫球蛋白 IVIG。 老实说，最近我开始使用 IVIG 作为无类固醇的治疗方法，因为我讨厌让人们依赖类固醇。 很难把它们弄下来。 因此，类固醇的副作用更多。 我已经开始在急性环境中使用 IVAG 和高剂量，我们已经看到一些好的结果将很快公布。

[00:14:08] 这是一项证明类固醇戒断作用效力的研究。 此处的条形图表示当类固醇剂量发生变化时，该 MOG 患者群体中发生的发作次数。 所以，在高剂量下，你不会看到很多复发，然后你降低剂量，你会看到复发越来越多。 每次降低剂量时，您都有复发的风险。 然后当你停止类固醇时，这是最大的风险。 然后随着时间的推移，风险会下降。 因此，类固醇戒断是 MOG 攻击的非常非常有效的触发因素。

[00:14:48] 现在还没有很多研究关注什么最有效地防止 MOG 攻击。 在 aquaporin-4 NMO 中，您可能还记得我们有数十项观察性研究。 这是一个网站将 20 名患者放在一起并说我对他们所有人都这样治疗的地方，这就是结果。 因此，我们仅通过经验就可以从中学到很多东西。 现在，我们还没有很多关于 MOG 的信息，因为请记住抗体测试本身在美国只能使用大约五年。 所以，你必须把这些数据放在一起，看看治疗是否真的有效。 在英国时，他们让我们提前两年开始收集他们的病人。 还有我在伦敦大学学院的同事 Hacohen 博士，她是一名儿科 MOG 医生，她将她在预防性治疗和她的孩子方面的所有经验整合在一起。 她研究了 MS 疗法。 我放在底部的数字是治疗失败的孩子的数量。 因此，如果您使用带有 MS 的注射剂，那么 10 次中有 10 次会失败。 这样做没有意义。

[00:16:01] 硫唑嘌呤呢？ 大约 10 人中有 20 人失败了。 霉酚酸酯？ 另外，大约一半。 这两种都是免疫抑制药物，通常只是让免疫系统保持平静。 我们将它们用于许多其他疾病，我们试图让免疫系统平静下来的自身免疫性疾病。 利妥昔单抗，水通道蛋白 4 NMO 患者群体中非常受欢迎的选择。 九分之六失败了。 我们在成年人中进行了一项研究，其中大约三分之二的人将无法接受利妥昔单抗。 因此，利妥昔单抗对 NMO 非常有用，但对我的 MOG 却不是很好。

[00:16:41] IVIG 似乎是最好的。 这是静脉注射免疫球蛋白。 我们在这里的四个案例中仍然有失败率，其中一些与剂量有关。 我们与 Mayo Clinic 一起对成年人进行了一项研究，John Chen 博士领导了这项研究。 他们表明，如果使用常规剂量的 IVIG，失败率约为 40%，但如果使用更高剂量，失败率将降至仅 20%。 所以，我们在这方面做得越来越好。 IVIG 似乎是我们迄今为止最好的选择。

[00:17:14] 这是成年人的研究，我告诉过你关于利妥昔单抗的研究，这里的每条水平线代表一个病人。 有，我不记得研究中有多少患者。 我们可以看到很多病人，所有这些点都代表复发。 所以，这是一个复发，复发，复发，复发然后缓解和复发，复发的患者。 然后在这个由垂直线标记的时间点开始使用利妥昔单抗，之后的任何点都是复发。 所以，你可以看到所有这些都是复发。 垂直线这一侧的一切都是复发，尽管使用了利妥昔单抗，但基本上每三名患者中就有两名复发。 这不是我们在 aquaporin-4 NMO 中看到的情况。 aquaporin-4 NMO 我们看到 80% 的响应率，曲线下的整个区域只有很少的点。 因此，MOG 对利妥昔单抗的反应不如我们希望的那样。

[00:18:12] 现在，有一些方法似乎很有用。 我给你看了类固醇的数据。 我们不喜欢长期使用类固醇。 很多副作用。 我不必深究这些。 我敢肯定，使用过类固醇的人比我体验过类固醇的人更了解它们。 IVIG 和皮下免疫球蛋白是另一种更安全的配方，对成人和儿童来说都是非常有用的方法。 与免疫抑制相同。 你在那里得到大约 50-50 的射门。 还有一些新方法使用细胞因子阻断剂，如托珠单抗阻断 IL-6。 在临床试验中，我只想在这里列举其中的两个。 一个叫做 cosMOG。 这是 Rossano Ixekizumab 的试验，它在不同的配方中模仿 IVIG 的效果，希望不会引起那么多的副作用。

[00:19:07] 只要 IVIG 在其他自身免疫性疾病中有用，这种药物就会在这些疾病中开发并证明自己有用。 现在对于 MOG，这是一项安慰剂对照研究，但人们只允许有一次复发。 为了使其合乎道德，我们不希望人们一次又一次地复发。 如果您在进入开放标签阶段后复发，则不再使用安慰剂。 那么你肯定会从那时起吸毒。 这是一对一的随机化，我们需要累积大约 50 次左右的复发才能得出关于这种药物是否有效的良好统计结论。 我们刚刚招募了前三名患者； 我认为它有望在 2025 年发布。

[00:19:57] 为了获得所有这些复发所需的患者数量，我们将在世界各地开设站点。 你可以在这张地图上看到我们要去的地方。 标准要求患有 MOG 的人患有复发性疾病。 所以，它不仅仅是单相类型。 你不能只有一次攻击。 你必须拥有不止一个。 你必须有最近的攻击。 您必须对 MOG 测试呈阳性，然后才能接受其他治疗。 你必须下车。 主要终点是我们能否防止攻击。 这基本上就是我们在这里要做的。

[00:20:36] 现在，第二项研究在设计上与 Rossano Ixekizumab 非常相似，但它正在测试 satralizumab。 Satralizumab 是一种白细胞介素六受体阻滞剂。 白细胞介素六是促炎性的。 我们想尝试抑制与 MOG 相关的炎症。 它在 aquaporin-4 NMO 中得到证实，并且在 MOG 中使用旧版本的 satralizumab 有很好的数据。 我们认为这是一种有希望的做法。 你可以看到这是使用称为 tocilizumab 的旧版本 satralizumab。 您可以在此处的垂直线之前看到所有这些复发。 所有这些钻石都是复发。 垂直线之后没有多少钻石。 因此，在您开始使用旧版本的 satralizumab 后，您不会看到很多复发。 这表明这种通过阻断 IL-6 的方法会很有用。 标准基本相同。 这将是第三阶段随机化。 它将接受安慰剂对照。 但是，如果您正在服用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，则不必停药。 否则，标准大多相同。 我们正在努力防止复发。 这正在全球范围内进行评估。 希望到 2025 年或此后不久，我们将有两种 FDA 批准的药物用于 MOG 抗体疾病。 太感谢了。