Dr. Eoin P.弗拉纳根： [00:00:04] 嗯，大家好。 我叫 Eoin Flanagan，是明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的一名神经科医生。 很高兴今天能和大家谈谈视神经脊髓炎谱系障碍。 这些是我的财务披露，其中一些与将要讨论的视神经脊髓炎谱系障碍的一些治疗相关。

[00:00:31] 当我们考虑中枢神经系统的脱髓鞘疾病时，脱髓鞘的意思是去除神经的覆盖物，神经在我们的大脑、脊髓和视神经中的绝缘层神经。 我们考虑三种主要疾病。 几十年甚至几个世纪以来我们已经认识到的第一个是多发性硬化症及其所有变异。 但另外两个是最近才被发现的。 今天我将重点关注视神经脊髓炎谱系疾病，尤其是与水通道蛋白 4 抗体相关的疾病。

[00:01:12] 视神经脊髓炎的起源，它最初是由一个名叫 Eugene Devic 的人在 1894 年描述的，因此在过去它被称为并且仍然有人将其称为 Devic 病。 这是一位45岁的女性患者，患有瘫痪和失明，病理显示脊髓和视神经受累。 我们现在对这种疾病使用的术语包括 Devic 病，其次是视神经脊髓炎，最近又被称为神经脊髓炎光谱障碍。 作为术语的一部分的术语脊髓炎是指脊髓炎症。 我们知道这种疾病特别影响脊髓，它的视神经部分是指视神经炎，神经是指它是一种神经系统疾病。 但并非所有患者都会同时患有脊髓炎和视神经脊髓炎，因此使用视神经脊髓炎谱系障碍这一术语来表示某些患者只会患有脊髓炎并且可能有多次发作。 其他患者只会有视神经脊髓炎。

[00:02:28] 其他患者可能有大脑受累而不涉及最后四分之一的视神经，但仍然有 NMOSD。 我认为我们可以谈论过去 4 年左右发生的水通道蛋白 25 抗体阳性 NMOSD 的有趣旅程。 从这里开始，在幻灯片的左侧，有了识别。 对不起，我会回到那里。 这始于我们在 1999 年可以在幻灯片左侧看到的认识。视神经脊​​髓炎的临床过程与 MS 不同。 这是梅奥诊所 Wingerchuck 博士及其同事的一项研究。 他们特别强调了我们在视神经脊髓炎谱系障碍中看到的经度和广泛病变。

[00:03:19] 随后，病理学研究表明，当你观察这些患者的大脑或脊髓时，我们会看到抗体沉积在组织上，我们还会看到一种叫做补体的东西，它是免疫系统。 在这种情况下，这两者似乎都非常有规律地沉积。 2004 年和 2005 年，梅奥诊所的 Vanda Lennon 博士发现了水通道蛋白 4 的抗体，它是大脑中的水通道，它位于一种叫做星形胶质细胞的特定类型的脑细胞上。 我们认为发生的事情是抗体随后与星形胶质细胞结合，然后发生继发性脱髓鞘和影响大脑、脊髓和视神经的炎症。

[00:04:08] 发现这种抗体后，在实验室进行了许多研究，以了解导致这种疾病的免疫因素有哪些。 人们意识到制造抗体的 B 细胞似乎很重要，补体似乎很重要，白细胞介素 6 就像产生抗体的细胞的燃料一样重要，然后是浆母细胞，它也是产生抗体的类型的细胞。

[00:04:43] 2015 年和 2016 年发布了视神经脊髓炎谱系障碍的诊断标准，这是一个定义疾病并能够为标准赋予特定特征的国际组织。 然后在 2019 年和 20 年，我们确实在预防这种疾病发作的治疗方面取得了突破，其中包括针对 CD19 的药物，它被称为 inebilizumab。 靶向 CD20 的药物称为利妥昔单抗，靶向补体的药物称为 eculizumab，靶向白细胞介素 6 的药物称为 satralizumab。 这些随机对照试验确实证明了这些药物有助于预防未来的复发，我们稍后会对此进行讨论。 但我认为这让您大致了解了从该疾病被认为是一种多发性硬化症到成为其自身的疾病，再到发现它是如何引起的以及我们如何治疗它。 就我们如何能够开发出该疾病的治疗方法并对所有患有该疾病的患者非常有益而言，这是一个真正的成功故事。

[00:05:55] 这种疾病不如多发性硬化症常见，因此它是一种罕见的疾病，在美国大约每 100,000 人中就有四人患有这种疾病。 非裔美国人或非裔加勒比人种族的患者似乎略高一些。 这些患者似乎更频繁地患这种疾病并且结果也更差，因此我们特别需要非常积极地治疗这些患者。 其他种族可能更容易患病，包括亚洲人、西班牙裔、美国原住民种族可能面临更高的风险，而白种人似乎风险较低，尽管这与白种人受影响更大的 MS 不同。

[00:06:42] 从流行病学或受其影响的人群来看，它对女性的影响往往比男性更常见，比例高达 9:1，发病年龄通常在 30 至 40 岁左右. 有些患者会出现结缔组织疾病，因此他们可能患有狼疮或干燥综合征，并与视神经脊髓炎并存，甚至有些患者可能患有其他神经系统自身免疫性疾病，如重症肌无力。

[00:07:10] 主要临床特征是视神经脊髓炎谱系障碍患者的三种发作类型。 第一种称为视神经炎，我们可以在左侧看到 MRI，显示视神经内有炎症迹象。 我们可以看到的第二个是横贯性脊髓炎，我们可以在中间看到这个长区域的信号异常。 第三种是极后区综合症，可导致恶心、呕吐和打嗝。 其中一些患者最初出现在胃肠病学家那里，然后被告知他们患有视神经脊髓炎。 视神经炎可导致一只或双眼失明，而横贯性脊髓炎往往会导致腿部麻木和无力，以至于患者行走困难，膀胱功能和肠功能也可能出现困难。 这就是主要症状。 这种情况的发作往往比多发性硬化症更严重，因此这些患者通常在发作时可能需要借助拐杖、助行器行走，或者在发作期间可能需要轮椅或踏板车。 但希望我们可以从那次攻击中改进它们，然后防止进一步的攻击。

[00:08:32] 大脑的其他区域也可能涉及。 右边的这张照片只显示了水通道蛋白 4 的区域，也就是我们谈到的这种抗体攻击的水通道，它显示了它结合的区域。 那些高度富含水通道蛋白 4 的区域是我们可以在大脑 MRI 上看到的区域，我们可以看到与此处概述的那些相关的症状。 现在关于 NMOSD 的伟大之处在于我们有一个非常好的血液测试，我们可以做出诊断。 在多发性硬化症中，我们没有可以做出诊断的血液测试，我们必须使用 MRI 和脊髓液并将所有东西放在一起。 对于这种疾病，我们有一个非常可靠的血液测试，它是一种针对水通道蛋白 4 的抗体。 这是最好的血液测试，所以你不想在脊髓液中进行测试，但实际上这是最简单的血液测试，当然也是最好的测试。 我们使用一种称为基于细胞的分析技术的特定类型的技术，这是推荐的技术。 我们可以使用另一种技术来检测它，称为 ELISA 测定，但它有低水平假阳性结果的风险，似乎对 ELISA 测试的低阳性要有点小心，而基于细胞的测定就是受到推崇的。

[00:09:54] 现在我们可以看到当抗体与这个水通道结合时会发生什么的图片，你会在这里看到它可以结合，它可以导致内化或所谓的内吞作用。 它还可以与受体结合并导致功能障碍。 它还可以结合并招募其他会攻击大脑、脊髓或视神经的免疫细胞，或者它可以激活这种叫做补体的蛋白质，这种蛋白质会导致一连串的额外炎症，其中一些区域是我们以我们的治疗为目标。

[00:10:32] 中间的 aquaporin-4 的临床过程与其他疾病略有不同。 你会在中间看到什么，沿着 x 轴在这里我们看到的是时间，在 y 轴上，称为 EDSS 的东西，它是残疾的衡量标准。 你在这里看到的是，随着每条线的上升，一个患者因发作而残疾增加，然后我们可以看到它又回到另一个水平，但每次发作，患者往往会变得更残疾。 防止这些发作非常重要，因为在一次发作后患者可能需要拐杖，在两次发作后可能需要助行器，在多次发作后他们可能需要额外的帮助才能走动。 真的，我们必须能够非常积极地治疗这些攻击，并让患者接受最好的治疗以防止这些攻击。

[00:11:30] 现在，血清阴性 NMOSD 怎么样？ 这些患者患有视神经脊髓炎谱系障碍，但水通道蛋白 4 抗体呈阴性。 好吧，还有另一种抗体可以引起类似的综合征，那就是 MOG 抗体。 如果您的 NMSOD 呈血清反应阴性，您需要确保接受了 MOG 抗体检测，因为那是一种不同的疾病，需要不同类型的治疗，并且具有不同的结果和不同的预后。 我要提醒的是，血清阴性 NMOSD 是一种复杂的疾病，可能是一组疾病，有些患者可能患有多发性硬化症，有些患者可能患有肉瘤，如果您患有血清阴性 NMOSD，您需要确保在专家中心就诊或专科医生的意见，因为这些病例很复杂，有时，我们可以梳理出正确的诊断并让患者接受正确的治疗。 它们不像我们知道最佳治疗方法的水通道蛋白 4 抗体阳性病例那样简单。 这些需要更广泛的调查才能确定确切原因。

[00:12:35] 现在，当我们想到 NMOSD 发生的这些攻击时，我们通常用高剂量类固醇治疗它们。 正如你们中的许多人所知，这将涉及放置 IV 并给予我们称之为 IV 甲泼尼龙或 Medrol 的东西，这是一种高剂量类固醇，持续五天。 事实上，最近，我们认识到我们现在可以给予高剂量口服制剂，包括每天服用 25、50 毫克药片，持续五天，但它的作用相似，如果人们没有任何胃病，它可以立即开始治疗的另一种选择。 但我要说的是，真的，我们应该有一个非常低的门槛来使用 plasma exchange 或 plex。 这是一种去除所有抗体的治疗方法。 它就像一台透析机，可以去除您体内的所有抗体，包括那些可能有害的水通道蛋白 4 抗体。 对患者来说似乎很有效，而且越早越好。 如果我是 NMOSD 患者，我想告诉我的医生，如果我有严重的发作，真的要尽快推动这种血浆置换。 如果你只是有一些轻微的发作，轻度模糊，轻度麻木你可能不需要它，但我认为绝大多数患者应该接受这种治疗并且越早越好。 血浆交换确实推动了那些急性发作，因为它似乎确实可以帮助患者从这些发作中恢复过来。

[00:14:02] 在预防攻击方面，这里提到了许多药物，其中许多最近在美国获得了 FDA 的批准。 例如，如果我们服用第一排的 eculizumab，这是一种针对补体的药物，每两周给药一次，这是一种非常昂贵的药物，每年高达 700,000 美元，但它非常有效。 有一种特殊的感染我们必须小心，它是一种可引起脑膜炎的脑膜炎球菌感染。 一般而言，我们会做的是在患者开始治疗之前为其接种疫苗，有时我们甚至必须每天定期给他们服用抗生素以预防此类感染的风险。 Eculizumab 也是一种非常有效的药物，inebilizumab 是另一种非常有效的药物，也是 FDA 批准的，已在该安慰剂对照随机试验中进行。 这种治疗以 CD19 为目标，CDXNUMX 是制造抗体的 B 细胞和浆母细胞的标志物。

[00:15:07] 同样，我们谈到了急性发作中的血浆交换，去除所有抗体，这会阻止抗体的产生，因此这是理论上防止产生不良水通道蛋白 4 抗体的另一种方法。 这是每六个月一次的药物，同样，这是相当高的成本，每年高达 300,000 美元，因此是一种非常昂贵的药物。 它的作用是降低您的抗体总抗体水平，因此我们通常必须随着时间的推移遵循这一点，因为所有这些药物都会增加您感染的风险。 我想在此列表中提及的第三种药物是 satralizumab，它也获得了 FDA 的批准，它以 IL-6 受体为目标，我认为白细胞介素 6 就像 B 细胞的燃料。 它可以帮助您的浆母细胞中的 B 细胞产生这些抗体。 我们现在的目标是为 B 细胞提供燃料，而不是直接将 B 细胞作为目标，以防止它们产生这种不良抗体。 同样，这种药物的成本非常高。 但它是 FDA 批准的，而且保险公司通常会批准这些药物，因为它们被证明有效并且非常有效。 这种药物是一种皮下药物，如此处所述，所有这些药物都可能会产生某些副作用，当然包括感染风险。

[00:16:31] 这里的第四种药物是利妥昔单抗，它是一种针对再次位于 B 细胞上的 CD20 的治疗方法。 同样，它每六个月输注一次，类似于上面的 inebilizumab，它的成本稍微低一点，并且有可用的生物仿制药，如果成本是保险批准的问题，这种药物可以是一种选择。 它确实降低了抗体水平，所以这也是一个问题，它可以降低对疫苗接种的反应以及我们之前提到的 inebilizumab。 它确实有一级证据在小型临床试验中支持它。 这四种药物实际上是我们将使用的一些主要状态。 另一种选择是 tocilizumab，它未经 FDA 批准，将超出说明书，但与 satralizumab 类似，靶向 IL-6 受体。 那么老一辈的药物霉酚酸酯和硫唑嘌呤一直都是口服药物。 它们有点问题，因为它们尚未在这些临床试验中得到证实，而且当您长时间使用它们时，患血细胞癌的风险会增加，而且它们需要很长时间才能发挥作用 3-6 个月。 在这六个月的时间里，许多患者需要服用皮质类固醇，但会产生很多副作用。 它们的问题有点多，但价格更实惠。 如果存在成本问题，它们可能是不错的选择，而且它们确实对这种疾病有效。 但是我们没有像此处表格中提到的前四个选项那样多的经过验证的数据。

[00:18:16] 我们将为 NMOSD 做其他治疗，有时患者的手臂或腿会出现痉挛，他们的手臂一次会弯曲大约一分钟，这对称为卡马西平的药物非常敏感。 如果您出现这些痉挛，这些痉挛有时会因运动或呼吸增加而变得非常痛苦，这可能会有所帮助。 我们可以使用巴氯芬和替扎尼定等药物治疗肌肉僵硬或痉挛。 我们有可以帮助肠道和膀胱功能的药物。 如果患者有我们之前提到的恶心、呕吐和打嗝，有时可以给予静脉输液和抗恶心药物。 不幸的是，很多患者留下了神经痛，我们尝试用度洛西汀、加巴喷丁或普瑞巴林等口服药物治疗这些患者。

[00:19:05] 其他非药物治疗方法有时用于低视力患者，我们有一个系统设备，低视力诊所可以使用不同的仪器帮助您，包括 iPad 相关的东西或设备相关的帮助膀胱护理。 有些患者需要间歇性或定期延长导管插入术，以便我们的神经科同事可以提供帮助。 我们有时会让我们的病人去看物理治疗和职业治疗来恢复他们的肌肉。 然后有时患者将需要辅助设备，如此处概述的手杖或助行器，然后我们有此处概述的非药物治疗疼痛管理选项。 锻炼也将非常有益，如果患者不平衡，有时可以使用卧式自行车，因此这可能是一种选择。 在一些患者中，上脊髓受累非常严重会影响他们的呼吸，有时我们必须在治疗他们的发作时暂时使用 BiPap 或呼吸机等机器为他们提供呼吸帮助。

[00:20:16] 最后，我想说 NMOSD 是一种潜在的严重疾病，主要影响视神经和脊髓。 我们现在有了非常有效的治疗方法，因此对于我们的患者来说，这是一个真正充满希望的时刻，既可以治疗急性发作，解决这些症状，又可以预防未来的发作。 你真的很想考虑这种血浆置换治疗，然后是一种预防未来发作的治疗方法。 我会说 NMOSD 患者有很多希望，回到 20 年前，我们没有那么多可用的治疗方法，患者往往过得很艰难，很多残疾和寿命缩短正在发生我们的病人。 现在有了这些新药，我认为未来会更加光明，一旦患者能够使用有效的药物，我们就可以真正让这种疾病在未来安静下来。 感谢大家的关注，我期待着回答任何问题。