[00:00:05] 本杰明·格林伯格博士： 好的。 因此，考虑到这一点，我们将换档，我们的下一个主题是什么是视神经脊髓炎谱系障碍和 MOGAD 的长期治疗方法。 对于这个主题，我们有 Anastasia Vishnevetsky。 我明白了，对吧？ 是的。 来自马萨诸塞州总医院，她在那里完成了她的奖学金，并做出了一个可怕的决定，尽管我们这些更了解的人提供了建议，但她还是加入了麻省总医院的教职员工。 因此，我将邀请 Anastasia 上台与我们讨论在这两种情况下会发生什么。

[00:00:45] Anastasia Vishnevetsky 博士： 大家好，感谢 SRNA 让我来到这里，也感谢我出色的导师 Michael Levy 博士。 我将讨论 NMOSD 和 MOGAD 的长期治疗的非常小的话题。 因此，为了退一步，有一些急性治疗可以扑灭 NMOSD 或 MOGAD 的复发。 然后是预防性治疗，防止火灾，防止复发。 我真的要把这次谈话的重点放在预防性治疗上。 在那里，我将把它分成两部分。

[00:01:30] 所以，首先，我要谈谈 FDA 批准的 NMOSD 疗法。 我将在那里添加利妥昔单抗，因为最近还有一项针对水通道蛋白 4 阳性 NMOSD 的利妥昔单抗临床试验。 之后，我将谈谈 MOGAD 的标签外疗法，目前还没有 FDA 批准的 MOGAD 药物。 此外，NMOSD 的标签外疗法包括血清阴性 NMOSD 和血清阳性 NMOSD。 MOGAD 和血清阴性 NMOSD 的标签外疗法之间有很多重叠，正如您在红色中看到的那样。 重叠药物全部突出显示。 在我这样做之前，我想退后一步，就我们如何考虑处理 NMOSD 和 MOGAD 的长期管理说几句话。

[00:02:30] 因此，对于 NMO 攻击，通常情况下，我们真的很害怕任何和所有的复发，因为恢复可能非常有限，而且攻击可能非常非常严重。 除了极少数例外，几乎所有患有与视神经脊髓炎和水通道蛋白 4 抗体一致的综合征的患者都将开始长期预防性免疫治疗。 几乎在任何情况下，我们都会建议停止该疗法。 在某些情况下，人们已经这样做或需要这样做，随着时间的推移，我们将了解更多关于这些案例的信息。 但截至目前，我们真正为所有这些患者所做的是长期治疗。 在一些血清反应阴性的患者中，他们可能有两次复发，所以他们符合标准，但他们已经长期稳定。

[00:03:25] 可以讨论停药或改变管理是否合适。 但是对于 MOGAD，情况有点不同。 因此，很大一部分 MOGAD 患者可能只有一次复发。 不管我们做什么，他们可能会发动一次攻击，然后再发动一次攻击。 因此，我们真的必须平衡我们提供的免疫疗法的缺点与防止潜在攻击的优点。 所以，在某些情况下——有一些例外情况，我们可能仍然会在他们第一次攻击 MOGAD 后对他们进行治疗。 因此，一个是他们是否真的有严重的残余残疾或下次复发时有残疾的风险。

[00:04:10] 所以，如果他们一只眼睛失明，那么一只眼睛失明和另一只眼睛失明之间的区别是非常非常显着的。 如果某人的 MOG 效价真的很高，可能会影响决策或评估风险。 然后个人偏好在我们所有的诊所就诊中也起着重要作用。 如果有人说我——我想开始接受治疗，因为我就是做不到——一想到未来复发的可能性就太让人焦虑了。 我们也考虑到了这一点。

[00:04:43] 但即使患者确实开始接受治疗，几年后也可能会讨论停止该治疗。 对于所有这些情况，没有单一的正确答案，并且存在许多不同的治疗选择。 因此，一些患者对他们是否需要静脉注射或皮下治疗有非常强烈的偏好。 它们之间的副作用情况不同，通常很难平衡，您如何看待极少发生的真正严重的副作用，以及与发生的更常见但不太严重的副作用相比如何。 然后起效，其中一些药物起效非常快，而另一些则需要更长的时间。

[00:05:30] 同样，患者偏好在所有这些决定中起着重要作用。 所以，没有唯一的正确答案。 因此，我现在将开始讨论 NMOSD 的长期治疗，尤其是 FDA 批准的 NMOSD 疗法。 所以，在2019年，针对视神经脊髓炎的专用药物进行了三项主要的临床试验，我非常喜欢这个图，也很喜欢这篇论文的名字，从机制到试验，因为这三种药物真的接近了我们在实验室学到的不同机制关于视神经脊髓炎的功能。 所以 Eculizumab 是被批准的药物之一，它作用于补体途径。 Inebilizumab 与 Rituximab 一样攻击 B 细胞。

[00:06:27] 然后 Satralizumab 攻击两个 B 细胞，但作用于 IL-6 受体阻滞剂。 因此，科学确实导致了 NMOSD 疗法的巨大突破。 因此，比较这四种不同的药物并记住这些是 FDA 批准的三种药物。 在顶部，这是进行的关键试验的名称以及我讨论的不同机制。 所以，补体抑制 IL-6 受体阻断，然后以两种不同的方式阻断 B 细胞。 所有这四种疗法都有一些非常令人印象深刻的复发风险降低。 对于 Eculizumab，我使用通用名称表示你们中的一些人可能也将这种药物称为 Soliris。 治疗组有 96.4% 的患者在 144 周时无复发，而服用安慰剂的患者为 45.4%。

[00:07:34] 所以，这是一个非常非常显着的突破，一个显着的药效。 对于 Satralizumab，实际上有两个试验，我将带您完成一个是 SAkuraSky。 这个允许背景治疗。 在水通道蛋白 4 血清反应阳性人群中也确实具有令人印象深刻的疗效，但在包括血清反应阴性和血清反应阳性患者在内的总体人群中效果稍差。 这是 Satralizumab 的附加试验，它不允许任何背景治疗，服用时不允许任何其他口服药物。 并且它还显示复发率显着降低，但比率略低。 最后，这是 Inebilizumab 试验，它再次显示出真正显着减少复发。 因此，87.6% 的患者没有复发，而同期这一比例为 56.6%。

[00:08:38] 这是一个巨大的成功故事，昨天提到了今天获得视神经脊髓炎诊断与几年前完全不同的经历。 当你考虑这些药物时，疗效并不是唯一值得考虑的因素，我会说我们在实践中确实混合使用了这些药物。 Eculizumab 的疗效数据确实令人印象深刻，但它非常昂贵，而且确实需要在第一步、每周输注一次、持续四个星期，然后之后每两周输注一次，这确实会影响人们的生活方式和自由旅行的能力. 它还 - 存在严重脑膜炎球菌感染的相关风险。

[00:09:31] 每个人都必须接种疫苗，这也是我们继续监测的事情。 另一方面，Satralizumab 是一种非常方便的药物。 它可以自我皮下给药。 因此，您甚至不必去输液中心服用这种药物。 总的来说，耐受性良好且安全的药物虽然像所有其他药物一样也有其自身的副作用。 就其功效起效而言，它似乎确实有点慢。 所以这也是需要考虑的事情。 而Inebilizumab，起效时间中等，是比较显着的免疫抑制药物。 因此，在 COVID 大流行的背景下我们都想到的疫苗效力可能会降低，所有这些药物都会在一定程度上增加感染风险。

[00:10:24] 这也是一个相对方便的选择，因为您每六个月左右进入输液中心一次，以继续接受这些与你们中的一些人可能熟悉的利妥昔单抗非常相似的疗法。 所以，利妥昔单抗是一个古老的中流砥柱。 它是一种相似的、中等的、起效的，它是通过静脉输液进行的，有时甚至很少在家里进行。 通常，每六个月一次，但可以使用不同的剂量方案。 您可以监测血细胞计数并降低或提高检测频率。 因此，对于视神经脊髓炎，尤其是水通道蛋白 4 阳性，有四种非常好的选择。 因此，这三种 Eculizumab、Satralizumab、Inebilizumab 未被批准用于没有水通道蛋白 4 抗体的患者。 所以，我现在想过渡到谈论 MOGAD 的长期治疗，以及视神经脊髓炎的标签外治疗。

[00:11:27] 所以，这两个额外的部分，我将同时讨论它们。 所以，结束关于利妥昔单抗的谈话，它是一种非常好的治疗视神经脊髓炎的方法，它是一种非常好的治疗多发性硬化症的方法。 但在 MOGAD 中，它的效果稍差一些。 有一些相互矛盾的数据，但至少三分之一的患者可能会通过 Rituximab 复发，即使它已经完全生效。 在一些系列中，Chen 等人还显示 61% 的患者在较长时间内使用利妥昔单抗后复发。 与我们之前看到的一些 80% 到 90% 的无复发率非常不同。

[00:12:13] 而且，我见过很多的一个选择是，如果在某些情况下不是 100% 清楚。 这是一个 MOGAD 案例，还是一个 MS 案例。 也许我们仍在努力解决这个问题。 因此，有时可以在这种情况下使用利妥昔单抗，尝试涵盖这两种基础。 它也是，我想说的，可能是血清阴性视神经脊髓炎最常用的药物，许多患者也将它用于水通道蛋白 4 阳性病例。 它可以很快获得批准。 更多的医生熟悉它的使用，它已经存在了更长的时间。 因此，它通常是人们寻求的第一种药物。 时间稍微回溯一下，一种已经存在很长时间的口服药物是硫唑嘌呤。

[00:13:01] 它是一种非常通用的免疫调节剂、免疫抑制剂。 它没有视神经脊髓炎或 MOGAD 的特定机制。 它通常会阻止 DNA、RNA 和蛋白质的合成，并以这种方式减少免疫系统的过度激活。 但它有一些缺点。 一是它可能需要很长时间才能生效。 因此，在那段时间里，您必须决定是否还要继续使用类固醇治疗。 它还需要监测，并可能导致低血细胞计数或感染，类似于我们谈到的许多其他药物。 而且它对 MOGAD 和视神经脊髓炎的疗效要低得多。

[00:13:47] 因此，在同一系列中，59% 的患者在服用硫唑嘌呤后随时间复发，这也是一个相当大的比例。 其他研究发现复发率较低，但还没有任何前瞻性随机试验来真正探索这一点。 有一项针对视神经脊髓炎的随机试验，将托珠单抗与硫唑嘌呤进行比较，我稍后会谈到，硫唑嘌呤组的复发率更高。 因此，硫唑嘌呤组中有 67.8% 的患者没有复发。 我应该说的是——这是一项在水通道蛋白 4 阳性和阴性患者中进行的试验。 因此，另一种与硫唑嘌呤非常相似或使用过的药物经常与硫唑嘌呤相提并论，它是吗替麦考酚酯，你们中的一些人可能知道这种药物是 CellCept。

[00:14:46] 这也抑制 DNA 合成具有非常普遍的作用机制，不是特别针对视神经脊髓炎或 MOGAD 的任何机制，同样需要几个月才能生效。 因此，您必须再次做出决定，直到患者真的接受了 CellCept 或吗替麦考酚酯，您是否继续使用类固醇治疗？ 也是口服的，所以它只是一种人们服用的药丸，它在世界范围内广泛使用并且非常普遍。 并且有一项前瞻性队列研究显示 CellCept 确实具有显着的疗效，因此它显示只有 7.4% 的患者复发，而同一组安慰剂组的复发率为 44%。

[00:15:40] 但其他系列和评论显示我的复发率要高得多。 因此，陪审团对该数据仍有一些看法。 通常情况下，我们为那些想要方便的日常药物而不是静脉输液或皮下注射的患者提供什么，这只是表明患者的偏好在多大程度上起作用，因为我认为口服药物是最难做到的事情之一记得每天服用。 对于视神经脊髓炎，在我在本次演讲的第一部分中谈到的新药出现之前，有很多较早的研究表明它可以降低复发率。 我会说，我们今天并没有真正让很多患者开始服用这种药物，尽管有些患者已经服用这种药物很长时间并且没有经历过复发，他们选择继续服用这种药物。 所以，这让我想到了 Tocilizumab。 这是一种 IL6 受体阻滞剂药物。 就像那些更大的视神经脊髓炎试验中的 Satralizumab 一样。

[00:16:42] 与皮下给药的 Satralizumab 不同，Tocilizumab 通常每月一次静脉注射，但并非总是如此，实际上还有一种皮下制剂已经过研究。 也有低血细胞计数、感染、憩室穿孔等副作用，这是一种罕见的副作用。 但总的来说，它是一种耐受性良好的药物。 有一个病例系列，包括 10 名患有相当活跃的难治性 MOGAD 的患者，他们在接受 Tocilizumab 治疗期间没有复发。 有一项正在进行的 Satralizumab 随机对照试验，你会在一天中听到更多关于它真正使用的是相同的 - 所以相同的原理。 但目前，我们有 Tocilizumab 可用，您可以使用标签外的药物。

[00:17:36] 对于视神经脊髓炎，也可以在标签外用于血清反应阴性的病例。 有些血清阳性患者可能仍会继续服用该药物。 我之前提到的临床试验显示硫唑嘌呤组的无复发率不是特别令人印象深刻，为 67.8%，托珠单抗组的无复发率为 91.5%。 因此，该用途的更多证据。 所以，这让我想到了 IVIG。 等等静脉注射免疫球蛋白疗法，以及皮下注射免疫球蛋白疗法。 因此，这可能是我们今天在随机试验之外可用的最有效的 MOGAD 疗法。 在一个大型系列中，20% 的 IVIG 患者复发，而我们已经讨论过硫唑嘌呤、利妥昔单抗和霉酚酸酯后细胞的复发率要高得多。

[00:18:44] 无论您是在新诊断的患者中预先开始 IVIG，还是在已经使用其他药物复发的患者中开始 IVIG，都可以看到复发的减少。 所以这也相对令人印象深刻。 在如何给药以及给药频率方面存在一些差异。 因此，似乎更高的频率和更高的剂量确实更有效，尽管如果您给予更高的剂量和更频繁的便利性和副作用是不利的。 可用性、成本和便利性都是一个重要的问题。 您通常会使用 IVIG 进行为期五天的治疗，然后您必须每月撤退一次，并且根据体重和剂量可能需要持续数天的重新治疗。 它可以在家里提供，但这并不总是那么容易安排。

[00:19:42] 皮下注射 IVIG 是另一种选择——或者皮下注射免疫球蛋白也是一种在家自我给药的选择。 但对于很多患者来说，高液体量会使他们在皮下注射后本质上变得很硬，他们可能会感觉到一个很大的、有点粗糙的区域。 昨天有人描述说，他们在皮下注射药物后感觉腹部像有一个轮胎。 因此，对于一些可以工作的患者，但也有一些缺点。 还有很多我没有提到的其他治疗方法，只是为了节省时间，因为我们使用它们的频率有所降低。 所以过去用米托蒽醌，甲氨蝶呤，环磷酰胺。 还有很多其他疗法正在研究中，可能会在下一次 MOGAD 和 NMOSD 临床试验会议上讨论。 因此，如果有任何问题，我会回答。 太感谢了。

[00:20:58] 观众1： 你好。 是否有关于联合使用 CellCept 和 IVIG 等药物或疗法的研究？

[00:21:05] Anastasia Vishnevetsky 博士： 很好的问题。 所以，我不知道有任何专门针对 MOGAD 的 CellCept 和 IVIG 组合。 一些针对视神经脊髓炎的研究确实结合了治疗。 因此，例如，Satralizumab 的第一个临床试验允许背景免疫疗法，而不是任何免疫疗法，因此不允许利妥昔单抗，但例如，硫唑嘌呤或霉酚酸酯是允许的。 因此，据此，你可能会根据机制推断出，这会让你对结合吗替麦考酚酯有一点想法，比方说，托珠单抗也是如此。 有更多关于人们谈论将它们结合起来的案例报告，但实际上并没有很多关于组合方法的真正高质量的数据。

[00:21:59] 观众2： 你好。 来自 MOG 项目的 Julia Leffler。 我只想对皮下IG发表评论。 虽然如果人们可能有问题，它在皮肤下，但对于任何感兴趣的人来说，都有办法解决这个问题。 你可以要求更多的针头，这样针头就会分布在你身体的大部分部位。 因此，例如，他们通常会给您四个。 所以，你的皮肤下可能有四个大的地方。 你想要多少都可以，然后分散开来。 所以，就像在你的大腿上或在你的胃里。 所以，你没有那么大的轮胎。

[00:22:38] Anastasia Vishnevetsky 博士： 伟大的。 而且我还应该感谢朱莉给了我关于大轮胎的报价。 所以谢谢。

[00:22:52] 观众3： 您好，我有一些在线观众的问题。 是的，一个是，这些药物中有哪些在欧洲获得批准？ 如果有的话？

[00:23:03] Anastasia Vishnevetsky 博士： 这是一个很好的问题。 我——实际上，我不确定。 我不知道观众中是否还有其他人。 如果有人知道，我可以打电话给朋友，欧洲批准了什么？

[00:23:18] 观众3： 这确实是欧洲的一个问题。 我认为这来自英国。 问题来自英国。 嗯是的。

[00:23:28] 本杰明·格林伯格博士： 是的。 因此，在欧洲，它是一个国家一个国家，一个卫生系统一个卫生系统。 因此，我的理解是，在英国，您可以通过国家卫生系统获得这些药物，但您必须得到获得开药方认证的中心之一的支持。 因此，我的理解是它们都可用。 实际上，迈克尔·伊曼 (Michael Yeaman) 就在这里，我不知道您是否掌握比我更好的信息。 但在英国，它是通过那个系统。 我的理解是他们都被批准了。 因此，从欧洲版的 FDA 的 EMA 来看，它们都已通过并获得批准，但访问权限取决于您所在的卫生系统。迈克尔，这公平吗？ 是的。

[00:24:27] 迈克尔·伊曼： 我只是想补充 Ben 的观点，即每个国家/地区都有自己的方法来审查和批准不同的药物。 我认为在美国获得批准的三种药物中有许多在全球许多国家/地区也获得了批准，但也许 Cheryl 或 Shervin 可能想对这些特定药物发表评论。

[00:24:47] 观众4： 所以，我只想澄清一下。 我在一家名为 Horizo​​n 的公司工作，我们销售的产品是 Inebilizumab，也称为 Uplizna。 今年，我们最近在德国和法国获得批准，希望明年在欧盟以及拉丁美洲获得多项批准。 不幸的是，我无法谈论其他经 FDA 批准的产品。

[00:25:25] 观众5： 来自基因泰克的谢尔文。 因此，只需确认 Michael 提到的内容，是的，它在英国获得批准，我相信在我们发言时还有其他 77 个国家/地区。

[00:25:39] 本杰明·格林伯格博士： 还有其他问题吗？

[00:25:42] 观众6： 所以，我知道我们已经讨论过水通道蛋白 4 阳性 NMOSD 患者预计将无限期接受治疗。 您会建议患者接受复发性 MOGAD 病治疗多长时间？

[00:25:57] Anastasia Vishnevetsky 博士： 所以，我认为这在很大程度上取决于患者个体及其复发情况。 我认为——如果有人第二次复发，我们至少会进行两年的治疗试验，然后在那个时候重新评估，如果患者完全没有任何复发迹象，也许他们真的做了恢复良好。 我们可以关注的另一件事是他们的 MOG 滴度。 这不是特别基于指南的东西，而是似乎与复发风险相关的东西，因此我们可以将所有这些与患者的耐受性结合起来，并开始考虑是否在两年左右后，它会感觉停止。 但我认为你会问很多治疗 MOG 的不同专家； 你会得到一个稍微不同的方法或不同的策略。 但我认为那是——我不一定有，除非有人有很多复发，比如说，好吧，你将接受无限期治疗，我会在几年后重新评估并看看其中的一些其他因素。

[00:27:11] 观众7： 如果您是 NMO 阳性并且您一直在服用 Rituxan 并且没有复发，并且您有这些其他选择，那么您是否会说您已经服用 Rituxan 足够长的时间，也许它是是时候尝试其他三个之一了吗？

[00:27:27] Anastasia Vishnevetsky 博士： 我会说，我们通常使用相反的方法，如果药物不起作用，如果你正在复发，或者你有明显的副作用，然后过渡或考虑过渡。 我认为如果你正在过渡——如果你正在服用一种真正适合你的药物，但服用起来非常不方便，那可能是过渡的另一个原因。 我会说，我们通常会说，如果某件事运作良好，就坚持下去。 有一些建议认为，长期使用利妥昔单抗可能会导致感染增加，但有很多患者已经接受这种疗法非常非常长的时间并且效果很好。 因此，如果没有特殊原因，我可能不会急于改用任何新疗法。

[00:28:23] 本杰明·格林伯格博士： 伟大的。 谢谢。 欣赏它。