Genetische mutatie gevonden in familiaire transverse myelitis
Door dr. Michael Levy
Universitair hoofddocent neurologie aan het Johns Hopkins-ziekenhuis en medisch directeur algemene neurologie aan het Johns Hopkins-ziekenhuis in Baltimore, MD
We hebben een zeldzame genetische mutatie gevonden in sommige families van patiënten met acute myelitis transversa (TM), die nieuwe inzichten in het ziekteproces kan opleveren. Twee zussen met TM kwamen onder onze aandacht via SRNA die ermee instemden hun DNA te doneren voor een grondige genetische analyse genaamd exome-sequencing. Er werd slechts één betekenisvol verschil gevonden in beide zussen, dat hun twee gezonde broers niet hadden: een mutatie in een gen genaamd VPS37A. Het blijkt dat een genetische mutatie zoals die van hen buitengewoon zeldzaam is in de natuur. Geen enkel ander bekend organisme in het dierenrijk heeft deze mutatie, dus we dachten dat dit biologisch belangrijk zou kunnen zijn. Maar we wisten niet hoe vaak dit voorkwam. Met de hulp van SRNA, het Accelerated Cure Project en medewerkers van Johns Hopkins hebben we nog eens 86 TM-patiënten gescreend en een andere patiënt gevonden met dezelfde zeldzame mutatie! Het is statistisch gezien niet toevallig om drie mensen te vinden met dezelfde zeldzame genetische mutatie, tenzij het iets te maken heeft met de zeldzame ziekte die ze allemaal delen, TM. We begrijpen nog niet hoe dit gen, of de genetische mutatie, geassocieerd is met TM. Maar met de voortdurende steun van SRNA, financieringsinstanties en natuurlijk onze TM-patiënten, beginnen we deze puzzel samen te stellen.
Onderstaande samenvatting werd gepresenteerd op de American Academy of Neurology 2017 in Boston, MA.
Maureen Mealy¹, RN, Tai-Seung Nam², MD, PhD, Santiago Pardo¹, Carlos A. Pardo¹, MD, PhD, David Valle³, MD, Kathleen Burns³,⁴, MD, PhD, Michael Levy¹, MD, PhD
1. Afdeling Neurologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, VS
2. Afdeling Neurologie, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Zuid-Korea
3. Instituut voor Genetische Geneeskunde, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, VS
4. Afdeling Pathologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, VS
Achtergrond. Idiopathische myelitis transversa is een acute ontstekingsaanval van het ruggenmerg die leidt tot zwakte, zintuiglijk verlies en darm-/blaasdisfunctie. De prevalentie is 0.1-0.2/100,000 en er zijn geen bekende risicofactoren.
Objectief. Om een genetisch risico voor de ontwikkeling van idiopathische myelitis transversa te identificeren.
Methoden. We identificeerden twee zussen die allebei idiopathische myelitis transversa hebben en vergeleken exome-sequencing op DNA-monsters van hen met twee gezonde broers en zussen. We hebben ook de sequentie bepaald van 200 aanvullende monsters van patiënten met idiopathische transversale myelitis, multiple sclerose, neuromyelitis optica, andere neurologische aandoeningen en gezonde controles.
Resultaten. De twee zussen met idiopathische myelitis transversa hadden allebei een acuut begin van sensorisch verlies in de benen, gevolgd door zwakte en darm-/blaasdisfunctie. De eerste zus ontwikkelde myelitis op 15-jarige leeftijd met een klinisch dieptepunt van volledige verlamming. In de daaropvolgende jaren herstelde ze haar vermogen om zonder hulp te lopen. Recente MRI toonde aanhoudende T2-laesie in het onderste thoracale koord. De tweede zus ontwikkelde myelitis op 50-jarige leeftijd met een dieptepunt van volledig sensorisch verlies vanaf T6 naar beneden en paraparese in de benen, geassocieerd met een MRI-laesie op T6. Ze herstelde ook gedeeltelijk met de behandeling. Beide zussen delen een niet-synonieme homozygote mutatie in slechts één gen, VPS37A (c.700C>A, p.Leu234Ile) in de volledige genoomanalyses. Eén gezonde broer of zus was heterozygoot voor deze mutatie. We screenden nog eens 261 monsters van patiënten met ITG en neuro-immunologische ziekten door Sanger-sequencing van dit deel van VPS37A en identificeerden een andere idiopathische TM-patiënt met dezelfde zeldzame homozygote mutatie. Geen enkele patiënt met multiple sclerose, neuromyelitis optica, andere neurologische aandoeningen of gezonde controles vertoonde een homozygote mutatie in VPS37A.
Conclusies. Een mutatie in VPS37A kan predisponeren voor de ontwikkeling van idiopathische myelitis transversa. Verdere studies zijn nodig om de frequentie van deze mutatie in deze patiëntenpopulatie te bepalen en hoe deze genetische mutatie zou kunnen bijdragen aan het risico op ziekte.
