Brian Weinshenker, MD, FRCP
Mayo Clinic College voor Geneeskunde
Rochester mn

Aangepast uit een presentatie gegeven op het Rare Neuroimmunological Symposium van 2004

*Opmerking: Dr. Weinshenker gaf een presentatie over dit onderwerp op het Rare Neuroimmunologic Disorders Symposium 2010

Dit artikel gaat in op de acute behandelingen voor MS en andere neuro-immuunziekten. Ten eerste: wat is een acute behandeling? Dit zijn niet de behandelingen die worden gebruikt om verdere aanvallen te voorkomen of om het functioneren van mensen met chronische beperkingen te herstellen. Acute behandelingen worden gegeven op het moment dat er een MS-aanval plaatsvindt, wat waarschijnlijk onze beste kans is om op een effectieve manier in te grijpen en invaliditeit te voorkomen. Het is duidelijk dat de andere behandelingen ook erg belangrijk zijn, maar waarschijnlijk is wat we goed doen op het moment dat iemand een acute demyeliniserende episode doormaakt, vooral myelitis transversa, die vaak niet tot volledig spontaan herstel leidt, absoluut cruciaal.

We hebben nog niet kunnen definiëren onder welke omstandigheden de behandelingen effectief zijn bij een acute aanval. Op basis van de individuele patiëntkenmerken weten we niet wie op een acute behandeling zal reageren. Hoe goed onze behandelingen momenteel ook zijn, ze werken niet voor iedereen. Idealiter zouden we graag willen begrijpen welke patiënten reageren, omdat dat ons iets zou vertellen over hoe ze werken. Als we begrijpen hoe een behandeling werkt, zijn we in een betere positie om de behandeling te richten op degenen die er baat bij hebben, en ook om de behandeling te optimaliseren en te zoeken naar aanvullende behandelingen die via een soortgelijk mechanisme werken.

We moeten bepalen of deze behandelingen rechtstreeks op axonen (zenuwcellen) werken en ze beschermen tegen letsel of hun functie herstellen, of werken ze via een ontstekingsremmend mechanisme door de aanhoudende ontstekingsactiviteit te stoppen of te onderdrukken.

Afbeelding: catastrofale MS: subtypen

Deze afbeelding geeft twee verschillende patiëntomstandigheden weer. In het eerste geval, grafiek A, ervaart de patiënt een acute verslechtering. Patiënten in dit scenario waren volkomen stabiel en ontwikkelden vervolgens gedurende een week of zo een zeer ernstig neurologisch tekort; dit is het geval bij veel patiënten met myelitis transversa. Ze zouden behandeld kunnen worden met steroïden en velen hebben nog steeds aanzienlijke tekorten. In grafiek B ervaart de patiënt in de loop van het jaar herhaaldelijk mini-aanvallen. Dit is wat we vaak zien bij MS-patiënten. Of de patiënt nu in zeer korte tijd verslechtert, zoals bij myelitis transversa, of dat er sprake is van een stapsgewijze verslechtering, zoals bij MS, beide scenario's kunnen tot een slecht resultaat leiden.

Moeten de behandelingen in beide situaties hetzelfde zijn? Intuïtief zou ik denken dat in het geval van patiënten met aanhoudende ontstekingsziekteactiviteit (grafiek B – MS); behandelingen die ontstekingen onderdrukken zouden het meest effectief zijn. Bij patiënten die een snelle achteruitgang ervaren (grafiek A – TM); intuïtie zou je doen denken dat een behandeling die de gewonde zenuwvezels onmiddellijk beschermt en voorkomt dat ze verslechteren, de meest effectieve aanpak zou zijn. Het antwoord is niet noodzakelijk eenvoudig. Het lijkt erop dat in de TM-gevallen met snelle achteruitgang, en waar steroïden hebben gefaald, plasma-uitwisseling de beste strategie is, en wij denken dat plasma-uitwisseling werkt door aanhoudende ontstekingen te onderdrukken door pathogene antilichamen te verwijderen.

We kunnen de effectiviteit van acute behandelingen moeilijk beoordelen, omdat acute aanvallen vaak vanzelf beter worden. Zelfs bij patiënten die zeer ernstige aanvallen met acute demyelinisatie hebben, wordt een aanzienlijk percentage van hen beter, zelfs zonder enige therapie. Dat is natuurlijk goed nieuws, maar het maakt het voor ons moeilijker om er zeker van te zijn dat de behandelingen die we uitvoeren iets hebben bereikt als we zien dat de patiënt beter wordt. Bij het progressieve type MS is er sprake van een tamelijk voorspelbare progressie van de handicaps. Normaal gesproken worden eerst de benen aangetast, daarna de armen, en misschien ook de cognitieve functie. We kunnen een samengestelde maatstaf gebruiken, de EDSS genaamd, die we vaak gebruiken bij MS om de handicap te documenteren en de verbetering te meten. In het geval van acute demyeliniserende aanvallen zijn er meer uiteenlopende neurologische tekorten. Het is moeilijker om ze te kwantificeren met een enkele maatstaf zoals de EDSS.

Hoewel een patiënt zou kunnen zeggen: “Ik heb myelitis”, is het vanuit het perspectief van de neuroloog belangrijk om de context te begrijpen waarin de “myelitis” optreedt. Een myelitis (ontstekingsaanval in het ruggenmerg) die optreedt in de context van MS is vaak veel minder ernstig en zal waarschijnlijk vanzelf beter worden. Wanneer de myelitis optreedt in de context van neuromyelitis optica of idiopathische transversale myelitis, is de prognose meer bewaakt. Het is belangrijk voor ons om niet alleen vast te stellen dat iemand transversale myelitis heeft, maar ook om de context van de algehele ziekte te begrijpen. Het kennen van het ziektetype vertelt ons iets over de prognose voor de toekomst. We leren dat de pathologie en ook de immunologie heel anders kunnen zijn, en vooral in relatie tot de behandeling met plasma-uitwisselingen.

Ik presenteer een viertal acute behandelingen. Deze vier zijn representatief voor de behandelingen die wij toepassen in de acute setting. De eerste behandeling die ik zal bespreken zijn corticosteroïden. Wij gebruiken al een tijdje corticosteroïden; ze zijn zeer effectief en vormen over het algemeen onze eerstelijnsbehandeling. Wanneer corticosteroïden falen, wenden we ons tot plasma-uitwisseling, IVIG of immuunonderdrukkende middelen, zoals cyclofosfamide (historisch gezien het middel dat het meest wordt toegepast bij demyeliniserende ziekten).

Corticosteroïden zijn goed ingeburgerd en algemeen aanvaard als effectief. Uit gegevens uit meerdere klinische onderzoeken blijkt dat de meeste patiënten na drie tot zes maanden beter worden, ongeacht of u corticosteroïden hebt gegeven of niet. Het is dus moeilijk aan te tonen dat het percentage behandeld met steroïden anders is dan het percentage dat niet met steroïden wordt behandeld – als je kijkt naar alle patiënten met aanvallen van demyeliniserende ziekte. Er bestaat geen twijfel over dat ze aanvallen verkorten, maar het is moeilijk om er zeker van te zijn of ze echt een verschil maken voor de uiteindelijke uitkomst. En dit is een belangrijk punt. Toen we het plasma-uitwisselingsonderzoek deden, keken we niet naar alle patiënten. We lieten alleen die patiënten toe die ernstige aanvallen hadden en bij wie de behandeling met steroïden niet was gelukt.

Plasma-uitwisseling (PLEX) werd begin jaren tachtig voor het eerst gerapporteerd bij patiënten met MS door Dr. Peter Dau uit Chicago. Het werd voornamelijk gebruikt bij patiënten met progressieve MS. Het werd ook gebruikt bij een klein aantal patiënten met ernstige aanvallen die niet reageerden op steroïden, en het was nogal controversieel of het werkte. Er werden enkele resultaten gepubliceerd die positief waren, andere negatief. Er werd in 1980 een groot, multicenter, gecontroleerd klinisch onderzoek uitgevoerd en gerapporteerd (Weiner et al. Neurology 1989). Alle patiënten in het onderzoek hadden acute MS-aanvallen en kregen ACTH (een vorm van steroïden) en cyclofosfamide (een chemotherapie). Over het algemeen dienen we beide niet op deze manier toe bij acute aanvallen van MS. Bovendien werden ze gerandomiseerd om echte of schijnplasma-uitwisseling te ontvangen. Het eindresultaat was dat er geen overtuigend verschil was of de patiënt al dan niet echte of schijnplasma-uitwisseling had ondergaan, hoewel er misschien een aanwijzing was bij de patiënten met de ernstigste aanvallen die relapsing-remitting MS hadden, dat er een voordeel zou kunnen zijn.

We geloofden niet dat dit onderzoek de vraag naar de effectiviteit van plasma-uitwisseling beantwoordde, dus startte Mayo Clinic een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over, schijngecontroleerde studie onder mislukte behandelingen met steroïden. PLEX werd onderzocht als monotherapie; het werd niet gecombineerd met andere therapieën. Het was een zeer selectief klinisch onderzoek waarbij 22 patiënten betrokken waren, die allemaal een acute, zeer ernstige demyeliniserende ziekte hadden. Een verscheidenheid aan demyeliniserende syndromen werd in het onderzoek opgenomen. Sommige patiënten hadden MS, sommige transversale myelitis, en anderen hadden wat wij de Marburg-variant van MS noemen; dit is een type MS dat zich in de hersenen manifesteert met een grote tumorachtige laesie. Bij alle patiënten in de proef waren de steroïden mislukt. Na minstens drie weken waren ze nog niet hersteld. Ze werden willekeurig toegewezen om gedurende twee weken echte of schijnuitwisseling te ontvangen. Aan het einde van die twee weken besloten we of ze al dan niet verbeterd waren, en als dat niet het geval was, stapten ze over en kregen de tegenovergestelde behandeling. De patiënten kwamen er pas achter toen de hele klinische proef voorbij was, wie wat had.

Toen het onderzoek werd afgerond, ontdekten we dat 42% van de patiënten die een kuur met actieve plasma-uitwisseling kregen een verbetering vertoonde, terwijl slechts 6% een verbetering vertoonde die geen actieve plasma-uitwisseling kreeg (ze kregen een schijnbehandeling). We hadden een zeer robuuste maatstaf voor verbetering nodig. Wij waren niet geïnteresseerd in kleine verbeteringen. We hadden een gematigde tot duidelijke verbetering van het beoogde tekort nodig. We hadden vijf patiënten die schijnbehandelingen kregen, en ze werden niet beter. Deze patiënten stapten na twee weken over en kregen de actieve behandeling. Vanwege de manier waarop de proef was opgezet, wisten we op dat moment natuurlijk niet wat ze kregen. Drie van deze vijf patiënten verbeterden na twee weken na ontvangst van de actieve behandeling. Dit was een zeer overtuigend bewijs van de effectiviteit van plasma-uitwisseling. Alle patiënten die in dit onderzoek verbeterden, behielden deze verbetering.

Grafiek: Diagnoses van patiënten behandeld met Plasma Exchange 1984-2000

Deze grafiek vertegenwoordigt onze ervaring met plasma-uitwisseling in de Mayo Clinic; 59 patiënten die we tussen 1984 en 2000 hebben beoordeeld. De grafiek identificeert de diagnoses van patiënten die we bij Mayo hebben behandeld met plasma-uitwisseling, waarvan de meest voorkomende relapsing-remitting MS was. De volgende meest voorkomende was acute gedissemineerde encefalomyelitis, gevolgd door acute transversale myelitis en vervolgens neuromyelitis optica. De overige categorieën demyeliniserende aandoeningen vertegenwoordigen veel kleinere aantallen patiënten.

Grafiek: Percentage patiënten met matige tot duidelijke verbetering

Van de vier meest voorkomende diagnoses die we bij Mayo Clinic hebben behandeld, was onze beste reactie op PLEX bij patiënten met neuromyelitis optica; 60% (6 van de 10) heeft een matige tot duidelijke verbetering ervaren. Onder andere categorieën patiënten, en dit waren voornamelijk patiënten die niet deelnamen aan onze klinische proef, kwamen de gunstige reacties op PLEX net zo vaak voor (42%) als we in onze studie hadden gerapporteerd. Sommige mensen denken altijd dat patiënten in klinische onderzoeken het doorgaans beter doen dan degenen die buiten een klinische proef in de reguliere praktijk worden behandeld. Onze ervaringen buiten onze klinische proef weerspiegelden onze ervaringen uit de studie.

De resultaten van onze klinische proef zijn intensief onderzocht en er zijn zorgen geuit. Een van de kwesties die aan de orde komen is dat de behandeling van een acute aanval met PLEX niets doet om terugkerende aanvallen aan te pakken. Mijn antwoord op deze kwestie is dat, hoewel we ons zorgen maken over wat de toekomst in petto heeft voor iemand die een ernstige aanval heeft meegemaakt, onze directe zorg gericht is op de huidige acute episode en het voorkomen van zoveel mogelijk schade door deze aanval.

Niemand buiten de Mayo Clinic heeft een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitgevoerd om de voordelen van plasma-uitwisseling te repliceren of te bevestigen. Er zijn echter mensen geweest die het behandelingsparadigma hebben overgenomen van het gebruik van plasma-uitwisseling in het geval van acute ernstige aanvallen waarbij steroïden niet tot verbeteringen hebben geleid. Een groep aan de Universiteit van Vermont publiceerde een artikel over hun ervaringen met één patiënt (Mao-Draayer et al. Neurology 2002; 59: 1074-77).

Grafisch: MRI-afbeeldingen

Ze keken naar beeldvorming; deze patiënt had een acuut cerebraal demyeliniserend voorval. De patiënt kreeg steroïden, de verbetering of het lekken van kleurstof werd beter, maar de patiënt was klinisch niet verbeterd en ze hadden nog steeds een enorme laesie. Vervolgens kreeg de patiënt twee weken plasma-uitwisseling en zoals uit de beelden blijkt verbeterde de laesie aanzienlijk.

Grafisch: Plasma Exchange: verdere internationale ervaring

Deze tabel vat een reeks artikelen samen die verslag doen van ervaringen met PLEX. De eerste resultaten worden gepubliceerd in de Journal of Neurology door een groep onder leiding van Dr. Neil Scolding (J Neurol 2004 251: 1515) uit Bristol, VK. Ze rapporteren over zes opeenvolgende patiënten, wat alle patiënten vertegenwoordigt die ze met plasma-uitwisseling hebben behandeld. Eén patiënt had transversale myelitis, één met neuromyelitis optica en vier met MS. Zes op de zes ervaren wat zij als een grote verbetering beschouwen. De mate van verbetering ten opzichte van hun EDSS varieerde van 0.5 tot 4.5.

De resultaten uit Spanje, gepubliceerd in de Herziening van Neurologie 2003: 37: 917 door Dr. Meca-Lallana et al. betrof elf patiënten. Negen van de patiënten hadden MS, één had myelitis transversa en één had ADEM. Wat hun syndromen betreft, hadden zij dwarslaesie, ataxie of dysfagie. Van de 11 patiënten ervoeren er 7 na één maand een grote verbetering.

Een onderzoek naar de behandeling van tien patiënten met ernstige optische neuritis in Duitsland (Neurologie 2004; 63: 1081) vertoonden een vergelijkbaar hoog succespercentage.

Afbeelding: plasmaferese bij ernstige optische neuritis

Dit waren niet alleen patiënten met milde optische neuritis; dit waren patiënten die over het algemeen blind waren aan één oog. Ze kregen steroïden en deze behandeling mislukte. Zoals de grafiek laat zien, vertoonde een groot aantal patiënten na plasma-uitwisseling een verbetering in hun gezichtsvermogen en zij bleven allemaal die verbetering behouden nadat de plasma-uitwisseling was voltooid. Sommigen met de allerergste visuele beperkingen verbeterden niet. Natuurlijk hebben we, zoals ik al zei, in ons Mayo Clinic-onderzoek een aantal mensen gehad die niet verbeterd zijn.

Wat hebben deze onderzoekers gerapporteerd over hun ervaringen met plasma-uitwisseling? Meca-Lallana gaf aan dat “het gebruik ervan moet worden overwogen als eerstelijnsbehandeling bij ernstige recidieven en bij snel voortschrijdende vormen [van MS] die niet reageren op intraveneus methylprednisolon.” (Revista de Neurologia 2003; 37: 917-926).

De Bristol-groep concludeert: “Onze studie ondersteunt het gebruik van plasma-uitwisseling in gevallen van ernstige steroïde-ongevoelige demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel.” (J. Neurologie 2004).

Het volgende werd gepubliceerd door de groep van Dr. Panitch in Vermont: “De snelle klinische en MRI-respons van deze patiënt suggereert dat plasma-uitwisseling gunstig kan zijn bij deze aandoening, en misschien zou kunnen dienen als een diagnostisch hulpmiddel om de noodzaak van hersenbiopsie te vermijden.” (Neurologie 2002; 59: 1074-77). Zijn conclusies gaan verder dan ik zou hebben gedaan als het gaat om het vermijden van de noodzaak van een hersenbiopsie. Hij suggereert dat als de patiënt reageert op plasma-uitwisseling, dit bewijst dat het demyeliniserend (inflammatoir) is.

Met betrekking tot hun onderzoek naar optische neuritis stellen Ruprecht et al.: “Wij zijn daarom voorstander van de hypothese dat plasma-uitwisseling een therapeutisch effect heeft in onze serie en stellen een grotere prospectieve gecontroleerde studie voor om dit aan te pakken.” (Neurologie2004; 63:1081).

Grafiek: Catastrofale MS: subtypen

Op basis van de beschikbare gegevens zou ik plasma-uitwisseling gebruiken bij de patiënt met een acute ernstige aanval (A), in tegenstelling tot een patiënt die aanhoudend herhaalde kleinere aanvallen van ontstekingsziekteactiviteit (B) heeft, voor wie het doel de onderdrukking van aanhoudende ontsteking zou zijn. .

Waarom reageren sommige patiënten op plasma-uitwisseling, terwijl anderen dat niet doen? We lijken een alles of niets-reactie te zien. Er is óf een uitstekende reactie, óf geen reactie. Dat resultaat lijkt erop te wijzen dat er een eenvoudige verklaring voor zou moeten zijn. We hebben geen gedeeltelijke reacties of een hele reeks reacties gezien; dat zou een complexere of multifactoriële verklaring suggereren. Tot nu toe zijn de klinische voorspellers van de respons zwak. We hebben naar een aantal klinische voorspellers gekeken en we hebben vastgesteld dat de patiënten die al hun reflexen kwijt waren, slecht reageerden. We ontdekten ook dat vrouwen het niet zo goed deden als mannen. Of dat stand zal houden of niet, dat weet ik niet. De tijd tot behandeling was niet sterk voorspellend voor de respons. De tijd tussen de aanval en het moment waarop de patiënt werd behandeld met plasma-uitwisseling leek geen invloed te hebben op hun reactie op de behandeling. Er werd gedacht dat ze het misschien beter zouden doen als ze heel snel werden behandeld, dan wanneer de behandeling dagen of weken werd uitgesteld. Daar zit misschien wel enige waarheid in, maar we zagen zelfs drie maanden later mensen die het goed deden. Dat was dus niet de hele verklaring.

Grafiek: respons versus pathologie

Eén duidelijk antwoord leek afkomstig te zijn van een van mijn collega's, dr. Lucchinetti. Samen met Dr. Keegan, ook bij de Mayo Clinic, keek ze naar patiënten met MS die plasma-uitwisseling ondergingen en hersenbiopten hadden ondergaan. Dr. Lucchinetti classificeerde deze patiënten in een van de drie verschillende pathologische typen. Patroon II is een patroon dat geassocieerd is met de afzetting van antilichamen in de hersenen. Elke patiënt met patroon II, de door antilichamen gemedieerde vorm van MS, reageerde op plasma-uitwisseling, en geen van de patiënten met de andere MS-patronen leek te reageren. Gelukkig komen deze andere vormen van MS minder vaak voor. Type II-pathologie lijkt zeer voorspellend voor de uitkomst van een plasma-uitwisselingsbehandeling. Het wijst opnieuw op het belang van het identificeren van patiënten met een door antilichamen gemedieerde ziekte. Het lijkt een veel voorkomende situatie te zijn bij patiënten met deze acute, ernstige vormen van ziekte.

De volgende behandeling die ik zal bespreken is IVIG of intraveneus immunoglobuline. IVIG werkt op een aantal manieren, waaronder binding aan andere antilichamen die schadelijk kunnen zijn, binding aan macrofagen en interfereren met hun functie. Macrofagen behoren tot de meest voorkomende cellen in ontstekingsinfiltraten. Het is bekend dat het complementcomponenten bindt. Het bindt zich ook aan B-cellen en leidt mogelijk door het verknopen ervan tot celdood van deze B-cellen. Uit een controleonderzoek weten we dat IVIG, net als bij gebruik van interferon, de aanvallen en het aantal MRI-laesies bij relapsing-remitting MS vermindert. Een recente Europese studie heeft aangetoond dat het niet effectief is bij secundair progressieve MS. Er zijn geen klinische onderzoeken gedaan naar IVIG-behandeling bij MS. Er zijn veel anekdotische rapporten van patiënten met ADEM bij wie de behandeling met steroïden niet is gelukt en die lijken te reageren op IVIG. Sommige van deze reeks patiënten bij wie een beperkte vorm van ADEM is vastgesteld, zou ik transversale myelitis hebben genoemd. Het zou interessant zijn om IVIG te overwegen als alternatief voor plasma-uitwisseling, maar het moet worden getest voordat het wordt geaccepteerd. Totdat er een goed vergelijkend onderzoek is gedaan, raad ik IVIG niet aan als eerstelijnsbehandeling; we beschikken wel over de gegevens om de effectiviteit van plasma-uitwisseling aan te tonen.

Cyclofosfamide werd, zoals ik al eerder zei, gebruikt als standaardbehandeling voor aanvallen bij alle patiënten die deelnamen aan het gecontroleerde onderzoek naar plasma-uitwisseling door Weiner et al in 1999. Er is minder bewijs ter ondersteuning van het gebruik van cyclofosfamide voor acute aanvallen van MS en dit is een veel minder vaak gebruikte acute behandeling.

Grafiek: Cyclofosfamidestudies bij snel progressieve ‘transitionele’ MS

Cyclofosfamide heeft een controversiële geschiedenis voor gebruik bij progressieve MS. Een deel van deze controverse kan te wijten zijn aan het feit dat progressieve MS heterogeen is. Sommige patiënten gaan achteruit als gevolg van de geleidelijke uitval van zenuwvezels bij primair progressieve of secundair progressieve MS, en anderen lijken een snel verergerende ontstekingsvorm van de ziekte te ervaren die soms transitionele MS wordt genoemd. Een aantal relatief kleine onderzoeken bij die selecte groep patiënten met snel progressieve overgangs-MS, die op MRI een groot aantal gadoliniumversterkende laesies hebben, hebben indrukwekkende resultaten met cyclofosfamide aangetoond; een hoog percentage van de patiënten is blijkbaar gestabiliseerd of verbeterd. Dit zijn echter ongecontroleerde onderzoeken (geen controlegroep); niettemin zijn ze geloofwaardig en passen ze bij mijn ervaring.

Ik heb vier verschillende behandelingen besproken voor acute ontstekingsaanvallen bij MS en andere neuro-immuunziekten, waarbij ik me concentreerde op plasma-uitwisseling. Concluderend hebben we betere manieren nodig om te definiëren wat we bedoelen met acute MS en een beter begrip van de mechanismen die betrokken zijn bij acute MS. Dit inzicht zou ons helpen beter te begrijpen hoe de behandelingen die we toepassen echt werken. Werken ze door actieve ziekten en ontstekingen te onderdrukken, de zenuwfunctie te verbeteren of door het afsterven van zenuwcellen te voorkomen (dwz neurobeschermend)? Corticosteroïden zijn de standaard eerstelijnsbehandeling voor ontstekingsaanvallen. Als er sprake is van een steroïde refractaire aanval (steroïden resulteren niet in verbetering), raden we het gebruik van plasma-uitwisseling aan. In die gevallen van snel verergerende, fulminante MS (de stapsgewijze verslechtering die in de voorgaande grafieken werd weergegeven bij patiënt B), is immunosuppressie met middelen als cyclofosfamide of mitoxantron op dit moment waarschijnlijk de beste strategie.