Oorspronkelijk gepubliceerd in The Siegel Rare Neuroimmune Association Journal
Volume VI
maart 2012

Dr Michael Levy
Universitair docent neurologie
Centrum voor transversale myelitis
Johns Hopkins Medisch Centrum

Stamcellen bieden de beste hoop op neurologisch herstel bij transversale myelitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, neuromyelitis optica en optische neuritis.

Stamcellen worden gedefinieerd als een onrijpe cel die het potentieel heeft zich te ontwikkelen tot een volwassen, functionerende cel. In het zich ontwikkelende embryo zijn bijvoorbeeld alle cellen in eerste instantie stamcellen. Terwijl het embryo weefsel begint te groeien, rijpen die stamcellen uit tot functionele cellen die organen maken zoals de lever, de nieren en de hersenen (Figuur 1 - Mike Jones [CC-BY-SA-2.5], via Wikimedia Commons). Er zijn veel stappen die cellen nemen in hun ontwikkeling tussen het vroege embryonale stamcelstadium en het uiteindelijke rijpe celstadium. Op elk punt in hun ontwikkeling raken ze meer en meer gespecialiseerd in hun lot. Het doel van het gebruik van stamcellen voor klinisch voordeel is om te profiteren van hun potentieel om uit te groeien tot cellen die ontbreken bij de patiënt of die moeten worden vervangen. In het geval van myelitis transversa is het doel om ruggenmergcellen te regenereren die verloren zijn gegaan door een ontsteking.

De klassieke leerstelling in de neurologie is dat als je eenmaal neurologisch weefsel vernietigt door ziekte, infectie of trauma, er geen regeneratie plaatsvindt. Op deze manier verschilt het ruggenmerg sterk van andere organen zoals de nieren, de lever en het beenmerg, die een opmerkelijk vermogen hebben om te regenereren. We erkennen nu dat er enig herstel door is endogene mechanismen in het ruggenmerg. endogene regeneratie verwijst naar het vermogen van de eigen stamcellen van de patiënt om naar de plaats van de schade te migreren en herstel te initiëren. Deze stamcellen ontstaan ​​diep in de hersenen en kunnen indien nodig naar het ruggenmerg reizen. Maar bij de meeste schade aan het ruggenmerg bij mensen zorgen de stamcellen die op mysterieuze wijze arriveren niet voor herstel en sterven ze uiteindelijk af. Er wordt geprobeerd dit potentiële herstelmechanisme te begrijpen en te verbeteren (zie Biogen's nieuwe medicijn in ontwikkeling: anti-Lingo-antilichaam) en dat is het onderwerp van een ander overzichtsartikel.

Er vinden andere stamcelonderzoeken plaats bij ziekten die verband houden met myelitis transversa, maar deze zijn niet gericht op regeneratie. Integendeel, deze "stamcellen" die uit het beenmerg komen, worden gebruikt om het immuunsysteem te moduleren bij patiënten met terugkerende ontstekingsziekten, zoals multiple sclerose, neuromyelitis optica of terugkerende myelitis transversa. Het beenmerg bevat twee soorten stamcellen, die immuuncellen worden en de rest worden mesenchymale stamcellen genoemd.

Immuunstamcellen worden onderzocht op hun vermogen om het immuunsysteem opnieuw op te starten bij patiënten met terugkerende ziekte. De aanpak is vergelijkbaar met een beenmergtransplantatie waarbij een klein aantal van de gezonde immuunstamcellen van de patiënt wordt geoogst en opgeslagen in het laboratorium, terwijl chemotherapie wordt gebruikt om de rest van het immuunsysteem uit te roeien. Vervolgens worden de gezonde afweerstamcellen vervangen en start het immuunsysteem volledig opnieuw op vanuit die gezonde afweerstamcellen. Deze aanpak is niet bruikbaar voor patiënten met monofasische, idiopathische myelitis transversa, omdat die patiënten geen afwijkend immuunsysteem hebben; die patiënten hebben eerder een gezond immuunsysteem dat in het verleden een verwoestende fout heeft gemaakt.

Mesenchymale stamcellen komen ook uit het beenmerg, maar worden geen immuuncellen. In het lichaam veranderen ze normaal gesproken in vetcellen, kraakbeencellen voor gewrichten en botcellen. In het lab kunnen we van mesenchymale stamcellen veel meer celtypen maken met de juiste combinatie van groeifactoren en hormonen, waaronder zenuwcellen. Het potentieel voor mesenchymale stamcellen om zenuwcellen te worden, leidde tot een golf van onderzoek naar het gebruik ervan om het zenuwstelsel te regenereren. Vroege studies toonden aan dat een enkele injectie van mesenchymale stamcellen in muismodellen van multiple sclerose de ziekte verlicht. Latere studies hebben die resultaten bevestigd, maar concludeerden dat het effect van de mesenchymale stamcellen op het immuunsysteem was en niet het gevolg was van regeneratie van zenuwweefsel. Hoewel het niet volledig wordt begrepen, lijkt het erop dat mesenchymale stamcellen die uit het beenmerg van een patiënt worden geoogst en vervolgens weer in de bloedbaan van dezelfde patiënt worden geïnjecteerd, een kalmerend effect hebben op het immuunsysteem. Omdat de cellen uit het eigen beenmerg van de patiënt komen, is deze procedure zeer veilig omdat de stamcellen dezelfde genetische identiteit hebben en toch hun nieuwe omgeving als zichzelf herkennen. Er zijn in wezen geen complicaties op de lange termijn van deze procedure, hoewel het oogsten van beenmerg een beetje pijnlijk kan zijn. Niettemin gaan twee groepen vooruit met mesenchymale stamceltransplantatiestudies in de Verenigde Staten. Dit volgt op werk in andere landen waar mesenchymale transplantatie bij multiple sclerose enig voordeel heeft opgeleverd bij het moduleren van het immuunsysteem. Opgemerkt moet worden dat van mesenchymale stamcellen bij dieren en mensen nooit is aangetoond dat ze neurale cellen worden. Zelfs wanneer ze in het ruggenmergvocht van patiënten worden geïnjecteerd, lijken ze alleen te interageren met immuuncellen in de hersenen en het ruggenmerg en zich niet te ontwikkelen tot neurale cellen. Net als bij andere beenmergstamcelbenaderingen, is er geen mogelijkheid voor regeneratie van het ruggenmerg bij mesenchymale stamceltransplantatie.

Onlangs is een nieuw type cel uit het beenmerg geïdentificeerd en in 2006 Very Small Embryonic-Like Stem Cells (VSEL-stamcellen) genoemd. Deze cellen vinden hun oorsprong in het beenmerg en worden gemobiliseerd na lichamelijke schade, waaronder hersenbeschadiging door bijvoorbeeld een beroerte. . Deze cellen komen vrij in de bloedbaan waar ze vermoedelijk hun weg vinden naar het beschadigde gebied. Het is onduidelijk welke rol ze kunnen spelen in het genezingsproces, maar hun potentieel voor regeneratie van hersen- en ruggenmergweefsel wordt momenteel onderzocht.

Stamcellen leven ook in andere delen van het volwassen lichaam. Vetweefsel bevat stamcellen die zijn onderzocht op hun vermogen om in andere cellen te veranderen, waaronder kraakbeenweefsel. Er is een groeiende industrie die vetstamcellen gebruikt om beschadigde gewrichten te vervangen. Deze vetstamcellen zijn vergelijkbaar met mesenchymale stamcellen in hun potentieel en het is niet aangetoond dat ze ruggenmergweefsel regenereren.

De navelstreng is een andere rijke bron van stamcellen. Na de bevalling bieden veel ziekenhuizen moeders de mogelijkheid om hun navelstrengstamcellen op te slaan voor mogelijk toekomstig gebruik. Een algemeen gebruik voor deze stamcellen is voor beenmergtransplantaties bij broers en zussen met leukemie; in feite hebben sommige moeders doelbewust een ander kind gebaard om stamcellen uit de navelstreng te produceren voor hun zieke kind. Deze stamcellen dienen ter vervanging van het beenmerg na zware chemotherapie voor leukemie en zijn niet overwogen voor regeneratie van hersenen en ruggenmerg.

Patiënten hebben gevraagd of het mogelijk is om stamcellen uit hun eigen hersenen te oogsten en deze in hun ruggenmerg te transplanteren. Zoals eerder vermeld, bezitten volwassen menselijke hersenen stamcellen. Ze leven diep in de hersenen en kunnen met beperkte capaciteit reageren op schade in het zenuwstelsel. Het probleem is dat er geen betrouwbare manier is om stamcellen uit de hersenen te oogsten zonder aanzienlijke schade aan te richten. De endogene stamcellen vormen slechts een klein deel van de cellen in het midden van de hersenen, zodat ze niet chirurgisch kunnen worden uitgesneden en in het laboratorium kunnen worden bewaard. Zelfs maar proberen kan leiden tot een aanzienlijke neurologische handicap en misschien zelfs tot de dood. Stem Cells Inc (Newark, CA) heeft echter een reeks neurale stamcellen uit volwassen hersenen gecreëerd, die worden gezuiverd en getransplanteerd in de hersenen van kinderen met de ziekte van Batten. Hoewel ze bij deze kinderen niet hielpen, bleken ze relatief veilig en haalbaar. In december 2010 kreeg Stem Cells Inc in Zwitserland toestemming om door te gaan met een onderzoek naar dwarslaesie, waarbij ze hun van volwassenen afkomstige menselijke stamcellen zouden transplanteren in ruggenmerg van 12 patiënten, 3 tot 12 maanden na het eerste trauma. Op 22 september 2011 kondigde Stem Cells Inc aan dat ze hun eerste patiënt met succes zonder complicaties hadden getransplanteerd. Hun hoop is dat deze stamcellen zich zullen aanpassen aan hun nieuwe omgeving en het beschadigde ruggenmerg zullen regenereren.

Volwassen menselijke stamcellen worden beschouwd als beperkt in hun vermogen om zich aan te passen aan de omgeving en zich te ontwikkelen tot alle cellen die nodig zijn voor regeneratie. Om stamcellen te maken die een breder vermogen hebben om ruggenmergweefsel te regenereren, wendden wetenschappers zich tot twee andere celtypen: foetale stamcellen en embryonale stamcellen. Embryonale stamcellen komen uit het vroege embryo, enkele dagen na de bevruchting van de eicel. Wanneer het embryo aanvankelijk groeit, deelt het zich van één ei naar twee cellen, vervolgens naar vier en dan acht. Op dit punt heeft elk van de acht cellen het vermogen om een ​​individu te worden. In theorie, als je die acht cellen zou scheiden en ze zou laten groeien, zouden ze acht volledig identieke menselijke wezens kunnen vormen. Ze hebben het vermogen om elk celtype te worden en worden daarom ook wel genoemd totipotent. Na nog een paar dagen celdeling verzamelt een speciale groep cellen, die de foetus zal vormen, zich als de binnenste celmassa. Dit zijn de cellen die worden geoogst als embryonale stamcellen (Figuur 1). Meestal worden embryonale stamcellen voor onderzoek verkregen uit laboratoria voor in-vitrofertilisatie (IVF). Deze laboratoria helpen onvruchtbare paren om baby's te krijgen door eieren in het laboratorium te bevruchten en in de baarmoeder van de moeder te plaatsen. Ze maken meestal 15-20 embryo's en bevriezen de embryo's die niet worden gebruikt, meestal in het 8-cellige stadium. Wanneer de moeder besluit dat ze geen kinderen meer wil, biedt het lab de moeder de keuze om ofwel de resterende embryo's te vernietigen, ofwel ze naar onderzoekslaboratoria te sturen. In onderzoekslaboratoria worden de embryonale stamcellen onder speciale omstandigheden opgekweekt om zich te splitsen in meer embryonale stamcellen. Onder andere omstandigheden kunnen deze embryonale stamcellen zich ontwikkelen tot verschillende weefseltypes. Met behulp van een eigen protocol van 42 dagen ontwikkelde Geron Inc. (Menlo Park, CA) bijvoorbeeld een methode om transplanteerbare neurale cellen te ontwikkelen die lijken op oligodendroglia, cellen die myeline maken, uit embryonale stamcellen. Geron startte als eerste bedrijf ter wereld een klinische proef met menselijke embryonale stamcellen. Na het veilig transplanteren van 4 patiënten met ruggenmergtrauma, heeft Geron helaas op 14 november 2011 hun stamceloperaties gestaakt vanwege financiële beslissingen. Het enige andere Amerikaanse bedrijf dat een klinisch bruikbare cellijn uit menselijke embryonale stamcellen heeft ontwikkeld, is Advanced Cell Technology (ACT, Santa Monica, CA). Het protocol van ACT duwt embryonale stamcellen in de richting van gespecialiseerde cellen in het oog voor patiënten met maculaire degeneratie. ACT is uniek onder stamcelbedrijven omdat ze hun embryonale stamcellen oogsten door voorzichtig een enkele cel uit een 8-cellig embryo te verwijderen zonder de andere 7 cellen te beschadigen. Dit proces stelt het 7-cellige embryo in staat om zich mogelijk verder te ontwikkelen tot een volwaardig mens en vermijdt zo de politiek omstreden kwestie van embryovernietiging.

Een andere benadering die probeert de politiek controversiële kwestie van embryovernietiging te vermijden, werd gedemonstreerd door International Stem Cell Corp (ISSC, Carlsbad, CA) met behulp van een proces dat parthenogenese wordt genoemd. Parthenogenese is een reproductiemethode die in de natuur voorkomt en waarbij een embryo uit een ei wordt gemaakt zonder dat bevruchting nodig is, waardoor een soort dieren met alleen vrouwtjes ontstaat. In 2006 creëerde ISSC een stamcellijn uit een menselijke eicel door de ontwikkeling chemisch te induceren zonder bevruchting. ISCC creëerde een lijn van parthenogenetische stamcellijnen afgeleid van raciaal en etnisch diverse eieren; het creëren van een "stamcelbank" die kan worden afgestemd op ontvangers, wat de kans op immuunafstoting van het transplantaat zou verkleinen. Parthenogenese die experimenteel is getest bij zoogdieren, heeft echter de neiging om niet-levensvatbare organismen te creëren en het nut van deze stamcellen is in twijfel getrokken.

Het is moeilijk om de ontwikkeling van menselijke embryonale stamcellen in interessante weefsels te sturen. Hoewel sommige bedrijven erin zijn geslaagd om een ​​paar lijnen speciale cellen te maken (Geron en Advanced Cell Technology, zie hierboven), kan de overgrote meerderheid van de cellen in het menselijk lichaam momenteel niet in een schaal worden geproduceerd uit embryonale stamcellen, vooral niet voor klinisch gebruik. De biologie van de ontwikkeling van een 8-cellig embryo tot een volledig mens is ongelooflijk complex en wetenschappers zijn nog maar net begonnen te leren hoe ze embryonale stamcellen kunnen manipuleren voor klinisch gebruik. Om een ​​"voorsprong" op het proces te krijgen, hebben sommige groepen het potentieel bestudeerd voor klinisch ontwikkelende stamcellen van een foetus in een later stadium. Een foetus in een later stadium bezit stamcellen, foetale stamcellen genaamd, die verschillen van embryonale stamcellen. Foetale stamcellen kunnen geen weefsel in het lichaam worden. Na het 8-cellige stadium beginnen cellen in de foetus zich te hechten aan een bepaald weefsel. In elk later stadium blijven de cellen in de foetus zich ontwikkelen in de richting van dat weefsel en verliezen ze hun embryonale celkenmerken. De timing van de oogst van foetale stamcellen is van cruciaal belang, want als ze niet voldoende zijn ontwikkeld, zullen de cellen niet noodzakelijkerwijs de vereiste taak uitvoeren zonder verder kweken in het laboratorium. Als de foetale stamcellen te laat worden geoogst, kunnen ze te toegewijd zijn om zich aan te passen aan een nieuwe omgeving. Bedrijven, zoals NeuralStem (Rockville, MD), ontwikkelden een lijn van neurale stamcellen van een 7 weken durende geaborteerde foetus en hebben FDA-goedkeuring verkregen om deze cellen te transplanteren in ruggenmerg van patiënten met de ziekte van Lou Gehrig, om te proberen te regenereren hun verloren motorneuronen en herstellen de neurologische functie.

Voor alle bovengenoemde benaderingen van stamceltherapie zijn medicijnen nodig om immuunafstoting na transplantatie te voorkomen. Net als bij solide organen, zoals transplantatie van nieren of levers, zal het immuunsysteem van de ontvanger proberen het lichaamsvreemde transplantaat te verwijderen, tenzij het immuunsysteem wordt onderdrukt met afstotingsmedicijnen. Maar een nieuw idee kan mogelijk de noodzaak van dergelijke medicijnen voorkomen. Het idee is om de stamcel voor elk individu te personaliseren en een embryonale cellijn te creëren van het eigen DNA van de patiënt. Een van die benaderingen, klonen genaamd, is in de Verenigde Staten verboden. Klonen omvat het verwijderen van het DNA uit de huidcellen van een patiënt en het implanteren ervan in een ontkernde eicel. Het ei zou al het DNA bevatten dat nodig is voor het leven en zou een identieke genetische match zijn met de DNA-donor. Als dit eitje zich zou ontwikkelen tot een volwaardig mens, zou het in theorie een kloon van de DNA-donor zijn. Klonen is met succes uitgevoerd bij dieren, waaronder de beroemde Dolly the Sheep, en veel gekloonde dieren leiden een normaal, gezond leven. Maar bij mensen is klonen beladen met ethische kwesties. Amerikanen geven er de voorkeur aan deze problemen te vermijden en hebben ervoor gekozen het proces helemaal te verbieden.

In 2006 vond een Japanse wetenschapper een andere manier om een ​​gepersonaliseerde stamcellijn te creëren door huidcellen van een donor te nemen en de cellen bloot te stellen aan vier virussen die bepaalde genen bevatten die betrokken zijn bij de vroege celontwikkeling. De huidcellen veranderden opmerkelijk genoeg terug in de tijd om weer embryonaal te worden. Deze cellen worden geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) genoemd en kunnen uit bijna elke cel worden gemaakt, niet alleen uit de huid. Als iPS-cellen in een schaal werden achtergelaten, hadden ze de neiging zich terug te ontwikkelen tot een/het oorspronkelijke celtype, maar ze konden met de juiste combinatie van groeifactoren en hormonen tot een andere cellijn worden gedwongen. In theorie zouden deze iPS-cellen die terug in de donor worden getransplanteerd, niet worden afgewezen omdat ze als zichzelf worden herkend. Het probleem van het gebruik van virussen om iPS-cellen te maken werd opgelost toen een andere groep aantoonde dat in plaats daarvan eiwitproducten gebruikt konden worden. iPS-cellen staan ​​nog steeds voor een aanzienlijke hindernis voor klinisch gebruik, omdat door te rommelen met ontwikkelingsgenen het risico bestaat dat deze cellen hun gevoel van volwassenheid verliezen en zich ontwikkelen tot een kankerachtige cel. Er zullen uitgebreide veiligheidsstudies moeten worden gedaan met iPS-cellen voordat er enige kans is dat ze in klinische onderzoeken kunnen worden gebruikt.

Kortom, de belangstelling voor het gebruik van stamcellen om de hersenen en het ruggenmerg te regenereren is de afgelopen 15 jaar enorm toegenomen. Er lopen al verschillende klinische onderzoeken in de Verenigde Staten en Europa om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van verschillende soorten stamcellen bij de behandeling van ruggenmergtrauma te evalueren. Geen van deze onderzoeken, of enige andere menselijke proef met stamcellen die tot nu toe is gepubliceerd, heeft overtuigend bewijs geleverd voor regeneratie van het ruggenmerg of de hersenen, hoewel dat het doel is. Veel buitenlandse bedrijven hebben websites die "stamcelonderzoeken" aanbieden voor de behandeling van MS en andere neurologische aandoeningen, maar er is weinig of geen wetenschappelijke onderbouwing van hun beweringen. Bij het Panama Stem Cell Institute oogsten de artsen bijvoorbeeld mesenchymale stamcellen uit vetweefsel en injecteren ze deze in de loop van een week drie keer intraveneus terug in de patiënt voor de prijs van ongeveer $ 5000. Ervan uitgaande dat hun faciliteiten schoon en steriel zijn, is deze procedure waarschijnlijk veilig en kunnen de mesenchymale cellen een positieve invloed hebben op het immuunsysteem om het te kalmeren, zoals hierboven beschreven. Maar mesenchymale stamcellen uit vetweefsel zullen niet leiden tot regeneratie van het ruggenmerg of de hersenen. Voordat u besluit zo'n reis te maken, moet u er rekening mee houden dat eerdere stamceltherapie een patiënt waarschijnlijk zal diskwalificeren voor deelname aan een in de VS gevestigde stamcelstudie. Dit komt omdat de onderzoekers moeten weten dat de potentiële impact afkomstig was van hun stamcellen en niet van een eerdere stamceltransplantatie. Voorlopig kan dat geld beter worden besteed aan een ontspannende vakantie naar het strand van Panama.

Er zijn momenteel geen proeven met stamcellen om inflammatoire of demyeliniserende ziekten van de hersenen en het ruggenmerg te behandelen, maar verschillende groepen, waaronder de industrie en de academische wereld, werken samen aan diermodellen die in de nabije toekomst snel kunnen worden vertaald naar proeven bij mensen. Bij Johns Hopkins werken onderzoekers van het Transverse Myelitis Center samen met NeuralStem om het potentieel van neurale stamcellen te testen om het ruggenmerg na ontsteking te regenereren en neurologisch herstel te verbeteren in knaagdiermodellen van transversale myelitis en multiple sclerose. Evenzo transplanteren ze de neurale stamcellen in de oogzenuwen om hun vermogen te testen om het gezichtsvermogen te herstellen na optische neuritis. Omdat de neurale stamcellen van NeuralStem al zijn goedgekeurd voor veiligheid door de FDA, zal de vertaling van deze dierstudies naar klinische proeven bij mensen veel sneller gaan. De tijdlijn van de TM-groep bij Johns Hopkins, ervan uitgaande dat ze succes vinden in hun diermodellen, is om tegen 2014 over te stappen op een proef bij mensen met myelitis transversa en optische neuritis.