Resources

De pathologie van neuropathische pijn

Oorspronkelijk gepubliceerd in de nieuwsbrief van de Siegel Rare Neuroimmune Association
Jaargang 4, nummer 2
oktober 2001

Anne Louise Oaklander, MD, PhD
Massachusetts Algemeen Ziekenhuis, Boston, Massachusetts
Mary Gabb, MS
Senior klinisch redacteur, Champaign, Illinois

Correspondentie: Anne Louise Oaklander, MD, PhD, universitair docent anesthesiologie en neurologie, assistent neuropathologie, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Clinic 3, Boston, MA 02114.

Abstract

Dit artikel vat de klinische presentatie en de beschikbare informatie over de neuropathofysiologie van neuropathische pijn samen. Een overzicht van de anatomie van het somatosensorische zenuwstelsel die betrokken is bij neuropathische pijn is ook opgenomen. De focus ligt op het perifere zenuwstelsel (PNS) omdat de pijnmechanismen beter gedefinieerd zijn dan in het centrale zenuwstelsel (CZS). Ook vindt de overgrote meerderheid van de neurale schade plaats in het PZS, hoogstwaarschijnlijk vanwege de verhoogde blootstelling aan traumatisch letsel in vergelijking met het CZS. Artsen die enkele van de hoofdsymptomen van de meest voorkomende neuropathieën herkennen, kunnen hun patiënten eerder diagnosticeren en behandelen, waardoor de last van neuropathische pijn wordt verminderd. Vooruitgang in ons begrip van de neurale mechanismen van chronische pijn zal hopelijk helpen om in de toekomst therapeutische strategieën te definiëren.

Copyright 2001 Galen Publishing, LLC. Voor het eerst gepubliceerd in de uitgave van september 2001 van Advanced Studies in Medicine, New Developments in the Management of Migraine and Neuropathic Pain (Volume 1, Number 6: 237 – 240), www.ASIMCME.com.

Er zijn 2 soorten chronische pijn: inflammatoire nociceptieve pijn, pijn geassocieerd met weefselbeschadiging, en neuropathische pijn, die ontstaat door schade aan de zenuwen die pijnsignalen van weefsel overbrengen, niet door schade aan het weefsel zelf. Neuropathische pijn is een klassiek, lokaliserend, neurologisch teken. Het signaleert schade aan de nociceptieve neuronen die pijnsignalen doorgeven, net zoals zwakte schade aan de motorbanen signaleert. Om tot nu toe onbekende redenen zal neuropathische pijn zich echter slechts bij een subgroep van patiënten met een neurologische laesie ontwikkelen. Het is belangrijk op te merken dat elk type laesie (bijv. infectieus, neoplastisch of vasculair) pijn kan veroorzaken als het de pijnbanen aantast.

Laesies die zich overal in het centrale zenuwstelsel (CZS) of het perifere zenuwstelsel (PNS) bevinden, kunnen neuropathische pijn veroorzaken en zijn sterk onderhevig aan verschillende factoren: genetische, omgevings- en gedragsmatige factoren.1,2 Er zijn genetische verschillen waargenomen bij inteeltstammen van ratten, wat aantoont dat sommige rattenstammen na een operatie aan perifere zenuwen opvallend pijngerelateerd gedrag vertonen, terwijl andere ogenschijnlijk onverstoorbaar zijn door dezelfde procedure.3 Genetische modifiers kunnen helpen om de onvolledige expressie van neuropathische pijn bij patiënten met laesies te verklaren.

Het meest voorkomende type neuropathische pijnsyndromen zijn de sensorische polyneuropathieën, de mononeuropathieën en de centrale pijnsyndromen.

Klinische kenmerken van neuropathische pijn

Het meest opvallende teken van neuropathische pijn (in tegenstelling tot nociceptieve pijn) is het relatieve gebrek aan weefselpathologie. De meeste patiënten hebben geen duidelijk weefselletsel (hoewel ze mogelijk eerder letsel hebben gehad), maar klagen over pijn en hun klachten lijken vaak niet in verhouding te staan ​​tot de pijn die naar verwachting gepaard gaat met het oorspronkelijke letsel.

De hoofdkenmerken van neuropathische pijn zijn onder meer constante pijn, die oppervlakkig of diep, scherp of pijnlijk kan zijn, vlijmscherpe pijn (d.w.z. plotselinge en scherpe, ernstige uitbarstingen van pijn) en allodynie (d.w.z. pijn ervaren na normaal niet-pijnlijke stimuli, zoals lichte aanraking). Patiënten met allodynie kunnen moeite hebben met het dragen van kleding. Neurologen zoeken vaak naar motorische stoornissen bij neurologische aandoeningen, maar veel patiënten met neuropathische pijn hebben geen motorische schade. Als er motorische stoornissen aanwezig zijn, kunnen deze nuttig zijn bij het lokaliseren van het gebied van zenuwbeschadiging, omdat de beschikbare technologieën voor het lokaliseren van motorische stoornissen (bijv. elektromyografie) beter ontwikkeld zijn dan de huidige methoden voor het lokaliseren van sensorische stoornissen.

PNS-laesies

Polyneuropathieën

Veel polyneuropathieën zijn gemengd (dwz sensorische en motorische zenuwen zijn aangetast), hoewel sommige patiënten pure sensorische neuropathie kunnen hebben en sommige een gemengde autonome neuropathie. Als de patiënt klaagt over pijn, geeft dit aan dat de neuropathie hun kleine nociceptieve vezels aantast. Sommige sensorische neuropathieën tasten voornamelijk de grote sensorische vezels aan, waardoor een patroon van sensorische ataxie en verlies van proprioceptie ontstaat, terwijl neuropathieën die de kleine vezels aantasten pijn veroorzaken.

Diagnose van perifere neuropathieën

Traditionele hulpmiddelen zoals elektromyografie en zenuwgeleidingsonderzoeken zijn vooral nuttig als de neuropathie de motorische vezels of de grote sensorische vezels aantast. Zenuwgeleidingsstudies weerspiegelen geleiding in de grote gemyeliniseerde axonen; ze weerspiegelen geen activiteit in de kleine gemyeliniseerde vezels en niet-gemyeliniseerde C- en Ad-vezels. De resultaten van een normaal zenuwgeleidingsonderzoek sluiten dus een diagnose van neuropathie niet uit.

Kwantitatieve sensorische tests zijn een nuttige aanvulling, maar zijn niet universeel beschikbaar. Het omvat de toepassing van gecontroleerde mechanische, thermische of chemische prikkels. Patiënten rapporteren hun perceptie van de stimulus en geven het punt aan waarop het pijnlijk wordt, wat een evaluatie mogelijk maakt van de sensorische drempel van de patiënt voor verschillende soorten stimuli.

Suruszenuwbiopsie is een techniek die minder vaak wordt gebruikt vanwege de resulterende littekens, evenals het risico op infectie, sensorische stoornissen en, ironisch genoeg, neuropathische pijnsyndromen bij sommige patiënten.4 Huidbiopten beginnen bij veel patiënten kuurzenuwbiopten te vervangen voor de diagnose van perifere sensorische ziekte. Huidbiopten vereisen dat een klein stukje van de epidermis wordt genomen, met behulp van plaatselijke verdoving, overal op het lichaam. Huidbiopten kunnen worden herhaald, wat handig is voor het bewaken van de respons op therapie of ziekteprogressie. Het biopsiemonster is immuungelabeld met een antilichaam tegen PGP9.5, een panaxonale marker zodat de kleine sensorische zenuwuiteinden in de huid kunnen worden gezien en geteld met behulp van een lichtmicroscoop. Huidbiopten maken kwantitatieve meting van de sensorische zenuwuiteinden in de epidermis mogelijk, omdat ze bestaan ​​als individuele zenuwuiteinden die kunnen worden geteld. Meting van de sensorische zenuwen die eindigen in de dermis (dwz de grote, gemyeliniseerde Ab-vezels die coderen voor aanraking) kan niet zo nauwkeurig zijn omdat dermale axonen de neiging hebben om in bundels te clusteren.5

Er zijn normatieve gegevens beschikbaar om de normale dichtheid van huidzenuwuiteinden aan te tonen en een vergelijkingspunt te bieden voor de testpatiënt.6 Echter, net als surale zenuwbiopten, worden klinische diagnostische huidbiopten alleen aangeboden in gespecialiseerde centra zoals de Johns Hopkins University en het Massachusetts General Hospital.

Deze epidermale neurieten zijn bijna allemaal nociceptoren. Veel andere soorten sensorische receptoren bevinden zich in de dermis, dus ze zijn niet opgenomen in de tellingen van de epidermale zenuwdichtheid. Huidbiopten zijn daarom vooral nuttig voor patiënten met aandoeningen van pijnneuronen. Zo blijkt uit een recente studie van Oaklander et. al. toonde aan dat er minder resterende zenuwuiteinden in de huid zijn van patiënten met posttherpetische neuralgie PHN dan bij patiënten zonder PHN na gordelroos (dermale innervatie is ook verminderd bij PHN na gordelroos).7 In feite tonen alle huidbiopsiestudies van patiënten met neuropathische pijn aan dat epidermale innervatie verminderd is bij neuropathische pijnsyndromen.8-10 Oaklander toonde onlangs aan dat een minimum innervatieniveau van ongeveer 650 neurieten/mm2 nodig kan zijn om de aanwezigheid van pijn na gordelroos te voorkomen. Onder deze drempel blijft het minimum aantal primaire nociceptieve neuronen niet behouden en is het resultaat PHN.11

Pathofysiologie van mononeuropathieën

Zenuwwortels zijn kwetsbaar voor compressie (bijv. Compressieve radiculopathie, infecties en tumoren). Als de laesie proximaal is van het dorsale wortelganglion, kan er een afwijking zijn van de centrale axonen, maar niet noodzakelijkerwijs van de perifere axonen. Daarom zullen tests gericht op de perifere axonen de verwonding in die situaties niet detecteren. Evenzo is volledige degeneratie van het axon niet nodig om klinische symptomen te veroorzaken: laesies kunnen de vorm hebben van perinodale terugtrekking van myeline of openlijke demyelinisatie. Aangenomen wordt dat demyelinisatie met ehaptische verspreiding van actiepotentialen tussen aangrenzende axonen ten grondslag ligt aan uitbarstingen van stekende pijn, omdat de actiepotentialen die langs een paar vezels worden overgedragen zich op ongepaste wijze kunnen verspreiden naar vele andere axonen.

Neuropathische pijn kan ook het gevolg zijn van de hermodellering van celmembranen van sensorische neuronen na een verwonding. Het vernieuwde membraan ontwikkelt nieuwe eigenschappen die actiepotentialen genereren op plaatsen waar normaal gesproken geen actiepotentialen worden gegenereerd. Transmissie kan ook abnormaal zijn. Wanneer mechanische transducers aanwezig zijn in axonale spruiten die zich langs een beschadigde zenuw bevinden, kan een simpele tik pijn veroorzaken.

Chirurgie is een andere oorzaak van pijnlijke mononeuropathieën. Een recent overzicht van door chirurgie en trauma veroorzaakte chronische pijn suggereert dat trauma en chirurgie niet samen als één enkele categorische oorzaak van chronische pijn moeten worden beschouwd. Patiënten met accidentele traumapijn zijn vaker jonger en mannelijker dan patiënten met iatrogene zenuwbeschadiging. In één onderzoek onder patiënten met chronische pijn was chirurgie een oorzaak van pijn bij maximaal een vierde van de onderzoekspopulatie.12

Complex Regionaal Pijn Syndroom

Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS) is een van de meest ernstige en mysterieuze neuropathische pijnsyndromen. CRPS-patiënten zijn doorgaans tussen de 30 en 40 jaar oud, maar kunnen ook jonger zijn. Een veelvoorkomende oorzaak van zenuwbeschadiging bij CRPS is trauma opgelopen tijdens het werk, of tijdens sport en recreatie, wat de relatief jonge leeftijd van patiënten verklaart. Interessant is dat ongeveer 5% tot 10% van de CRPS-patiënten geen voorgeschiedenis van trauma meldt. Het is belangrijk om te erkennen dat er mogelijk een soort intern trauma is opgetreden dat niet werd herkend.

De klinische symptomen van CRPS omvatten altijd pijn, hyperalgesie en allodynie. Als er ook schade aan het motorische axon is, kan er sprake zijn van dystonie, zwakte of atrofie. Een veel voorkomende presentatie is dat de patiënt een enkele handschoen over de pijnlijke hand draagt ​​om deze te beschermen tegen pijnlijk contact en misschien om enige verlichting te krijgen van de aanhoudende zachte, mechanische stimulatie die door de handschoen wordt geleverd.

De International Association for the Study of Pain (IASP) classificeert CRPS als CRPS I (pijn zonder bekende zenuwbeschadiging) of CRPS II (pijn met bekende zenuwbeschadiging).13,14 Verder zijn ze klinisch identiek. Het is waarschijnlijk dat patiënten bij CRPS II, althans in de meeste gevallen, daadwerkelijk een blessure hebben die nog niet is ontdekt.

Extraterritoriale pijn wordt vaak gezien bij CRPSÑ die zich uitbreidt buiten het letselgebied (vaak proximaal) of naar het hele ledemaat. Spiegelpijn, of pijn in het andere ledemaat of het gebied direct tegenover het oorspronkelijke letsel, komt ook vaak voor. Het is verstandig om patiënten met CRPS te verwijzen naar een centrum dat ervaring heeft met de diagnose van zenuwbeschadiging voor geavanceerde evaluatie.

Laesies die de neurosensorische ganglion beïnvloeden

De sensorische ganglia worden minder vaak beschadigd dan de perifere zenuwen omdat ze redelijk goed worden beschermd door de wervels. Ze zijn echter kwetsbaar voor benige compressie. Verschillende paraneoplastische syndromen en andere auto-immuunproblemen (bijvoorbeeld het syndroom van Sjögren) kunnen deze ganglia aantasten.15

Verreweg het meest voorkomende sensorische ganglia-probleem is herpes zoster of gordelroos, dat momenteel 15% van de Amerikanen treft.16 Deze laesies tasten de sensorische ganglia zelf aan: het ganglion trigeminus dat het gezicht innerveert of de achterwortelganglia die het lichaam innerveren. Acute gordelroos kan op het lichaam of het gezicht verschijnen. De belangrijkste zorg bij herpes zoster-infectie is PHN, dat voorkomt in ongeveer 10% van de gevallen van gordelroos.17 PHN kan lang duren nadat de gordelroos is verdwenen, en bij sommige patiënten is het een levenslange aandoening. Het risico voor PHN is recht evenredig met de leeftijd.18

Gordelroos veroorzaakt sensorische ganglioncellichamen en hun axonen sterven af.19,20 Bij sommige patiënten zijn deze reducties in zenuwuiteinden bilateraal en segmentaal.7,21

CZS-laesies

CZS-geïnduceerde neuropathische pijn komt minder vaak voor dan PZS-geïnduceerde neuropathische pijn. Klinische aandoeningen die de laterale spinothalamische banen aantasten, veroorzaken veel meer pijn dan aandoeningen die de dorsale kolom en mediale lemnisci aantasten. Niet ongebruikelijk in de klinische praktijk zijn syrinxen (abnormale holtes in het ruggenmerg), die de sensorische vezels aantasten wanneer ze kruisvormig worden. Wanneer de syrinxen groter worden, kunnen patiënten een ernstig segmentaal pijnsyndroom vertonen bij afwezigheid van motorische bevindingen, omdat de motorische axonen lateraal in het ruggenmerg gelokaliseerd blijven.

In het CZS is er geen enkele ziekte die neuropathische pijn veroorzaakt; het kan optreden bij een beroerte of multiple sclerose, of elke ziektetoestand waarbij een laesie de stijgende pijnpaden beïnvloedt.22-24 Ruggenmergletsel kan verwondingen aan zowel het PZS als het CZS combineren.

Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) heeft onlangs de aanwezigheid van wijdverbreide corticale plasticiteit aangetoond, waarvan sommige verantwoordelijk kunnen zijn voor extraterritoriale pijn of de verspreiding van pijn. Lege synapsen van stervende neuronen worden vaak opgevuld door neuronen in aangrenzende gebieden. Deze plasticiteit kan verklaren waarom een ​​patiënt met fantoompijn in een geamputeerde hand die pijn kan opwekken door de hoek van zijn of haar mond licht aan te raken. In de cortex homunculus bevindt het mondgebied zich naast de hand, dus vezels kunnen vanuit het mondgebied in het handgebied zijn ontsproten.

Conclusie

Neuropathische pijn signaleert schade aan nociceptieve neuronen, net zoals zwakte schade aan motorische zenuwen aangeeft. Helaas is lokalisatie van laesies in nociceptieve routes niet altijd eenvoudig. Het begrijpen van de neurofysiologie van neuropathische pijn kan de arts echter helpen bij het diagnosticeren en bepalen van de beste behandeling. In de toekomst hopen we betere markers of laboratoriumtests te hebben om sensorische neurale schade te bevestigen.

Referenties

  1. Mogil JS, Grisel JE. Transgene studies van pijn. Pijn. 1998;77(2):107-28.
  2. Shir Y, Ratner A, Seltzer Z. Dieet kan autonomiegedrag bij ratten wijzigen na perifere neurectomie. Neurosci Lett. 1997;236(2):71-74.
  3. Mogil JS, Wilson SG, Bon K, et al. Erfelijkheid van nonciceptie I: reacties van 11 ingeteelde muizenstammen op 12 metingen van nociceptie. Pijn. 1999;80(1-2):67-82.
  4. Gabriel CM, Howard R, Kinsella N, et al. Prospectief onderzoek naar het nut van biopsie van de nervus suralis. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 2000;69(4):442-446.
  5. Kruger L, Perl ER, Sedivec MJ. Fijne structuur van gemyeliniseerde mechanische nociceptoruiteinden in de harige huid van katten. J Comp Neurol. 1981;198(1):137-154.
  6. McArthur JC, Aandelen EA, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW. Epidermale zenuwvezeldichtheid: normatief referentiebereik en diagnostische efficiëntie. Boog Neurol. 1998;55 (12):1513-1520.
  7. Oaklander AL, Romans K, Horasek S, Stocks A, Hauer P, Meyer RA. Unilaterale postherpetische neuralgie wordt geassocieerd met bilaterale schade aan sensorische neuronen. Ann Neurol. 1998;44(5):789-795.
  8. Holland NR, Voorraden A, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW, McArthur JC. Intra-epidermale zenuwvezeldichtheid bij patiënten met pijnlijke sensorische neuropathie. Neurologie. 1997;48 (3):708-711.
  9. Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Pijnlijke sensorische neuropathie: prospectieve evaluatie met behulp van huidbiopsie. Neurologie 1999;53(8):1641-1647.
  10. Scott LJ, Griffin JW, Luciano C, et al. Kwantitatieve analyse van epidermale innervatie bij de ziekte van Fabry. Neurologie 1999;52(6):1249-1254.
  11. Oaklander Al. De dichtheid van resterende zenuwuiteinden in de menselijke huid met en zonder postherpetische neuralgie na gordelroos. Pijn. 2001;92(1-2):139-145.
  12. Crombie IK, Davies HT, Macrae WA. Snijden en duwen: antecedentenchirurgie en trauma bij patiënten die een chronische pijnkliniek bezoeken. Pijn. 1998;76(1-2):167-171.
  13. Stanton-Hicks M, Janig W, Hassenbusch S, Haddox JD, Boas R, Wilson P. Reflex sympathische dystrofie: veranderende concepten en taxonomie. Pijn. 1995;63(1):127-133.
  14. International Association for the Study of Pain-website. IASP-pijnterminologie. Beschikbaar op: https://www.halcyon. com/iasp/terms-p.html. Betreden 13 juli 2001.
  15. Griffin JW, Cornblath DR, Alexander E, et al. Ataxische sensorische neuropathie en dorsale wortelganglionitis geassocieerd met het syndroom van Sjögren. Ann Neurol. 1990;27(3):304-315.
  16. Kurtzke JF. Neuro-epidemiologie. Ann Neurol. 1984; 16(3):265-277.
  17. Straus SE. Gordelroos. Verdriet, zalven en oplossingen. JAMA. 1993;269(14):1836-1869.
  18. De Morgas JM, Kierland RR. De uitkomst van patiënten met herpes zoster. Boog Dermatol. 1957;75:193-196.
  19. Hoofd H, Campbell AW, Kennedy PG. De pathologie van herpes zoster en de invloed ervan op sensorische lokalisatie. Rev Med Virol. 1997;7(3)131-143.
  20. Watson CP, Deck JH, Morshead C, Van der Kooy D, Evans RJ. Post-herpetische neuralgie: verdere post-mortemstudies van gevallen met en zonder pijn. Pijn. 1991;44(2):105-117.
  21. Watson CP, Midha R, Devor M, Nag S, Munro C, Dostrovsky JO. Trigeminus postherpetische neuralgie postmortem: klinisch unilateraal, pathologisch bilateraal. In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Devor M, Rowtham MC, Weisenfeld-Hallin Z, red. IASP Pers: Seattle, WA; 2000: 733-739.
  22. Moulin DE, Foley KM, Ebers GC. Pijnsyndromen bij multiple sclerose. Neurologie. 1988;38(12):1830-1834.
  23. Goetz CG, Tanner CM, Levy M, Wilson RS, Garron DC. Pijn bij de ziekte van Parkinson. Bewegingsstoornis. 1986; 1(1):45-49.
  24. Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidentie van centrale pijn na een beroerte. Pijn. 1995;61 (2):187-193.