Brian Weinshenker, MD, FRCP
Università di Medicina della Mayo Clinic
Rochester MN

Adattato da una presentazione tenuta al Rare Neuroimmunological Symposium del 2004

*nota: il dottor Weinshenker ha dato un presentazione su questo argomento al simposio sui disturbi neuroimmunologi rari del 2010

Questo articolo affronterà i trattamenti acuti per la SM e altri disturbi neuroimmuni. Innanzitutto, cos’è un trattamento acuto? Questi non sono i trattamenti utilizzati per prevenire ulteriori attacchi o per ripristinare la funzionalità nelle persone con disabilità croniche. I trattamenti acuti vengono somministrati proprio nel momento in cui si verifica un attacco di SM, che è probabilmente la nostra migliore opportunità per intervenire in modo efficace e prevenire la disabilità. Ovviamente anche gli altri trattamenti sono molto importanti, ma probabilmente è assolutamente fondamentale quello che facciamo nel momento in cui qualcuno sperimenta un episodio acuto di demielinizzazione, soprattutto di mielite trasversa, che spesso non porta ad una completa guarigione spontanea.

Non siamo ancora riusciti a definire le circostanze in cui i trattamenti sono efficaci per un attacco acuto. Non sappiamo dalle caratteristiche del singolo paziente chi risponderà al trattamento acuto. Indipendentemente da quanto siano efficaci i nostri trattamenti attualmente, non funzionano per tutti. Idealmente, vorremmo capire quali pazienti rispondono, perché questo ci direbbe qualcosa su come lavorano. Quando comprendiamo come funziona un trattamento, siamo in una posizione migliore per indirizzare il trattamento a coloro che ne traggono beneficio, e anche per ottimizzare il trattamento e cercare trattamenti aggiuntivi che funzionino con un meccanismo simile.

Dobbiamo definire se questi trattamenti agiscono direttamente sugli assoni (cellule nervose) proteggendoli da lesioni o ripristinando la loro funzione, oppure agiscono con un meccanismo antinfiammatorio arrestando o sopprimendo l’attività infiammatoria in corso.

Grafico: MS catastrofica: sottotipi

Questo grafico ritrae due diverse circostanze del paziente. Nel primo caso, grafico A, il paziente presenta un peggioramento acuto. I pazienti in questo scenario erano rimasti perfettamente stabili e poi, per circa una settimana, avevano sviluppato un deficit neurologico molto grave; questo è il caso di molti pazienti affetti da mielite trasversa. Potrebbero essere curati con steroidi e molti continuano ad avere deficit significativi. Nel grafico B, il paziente sperimenta mini-attacchi ripetuti nel corso dell'anno. Questo è ciò che vediamo comunemente nei pazienti con SM. Sia che il paziente peggiori in un periodo di tempo molto breve, come nella mielite trasversa, o che si verifichi un peggioramento graduale, come nella SM, entrambi questi scenari possono portare a un risultato negativo.

I trattamenti in entrambe le situazioni dovrebbero essere gli stessi? Intuitivamente, penserei che nel caso di pazienti che hanno attività di malattia infiammatoria in corso (grafico B – MS); i trattamenti che sopprimono l’infiammazione sarebbero più efficaci. Nei pazienti che presentano un rapido deterioramento (grafico A – TM); l'intuizione porterebbe a pensare che un trattamento che protegga immediatamente le fibre nervose lese e ne impedisca il deterioramento sarebbe l'approccio più efficace. La risposta non è necessariamente semplice. Sembra che nei casi di MT con rapido deterioramento e in cui gli steroidi hanno fallito, lo scambio di plasma sia la strategia migliore e riteniamo che lo scambio di plasma funzioni sopprimendo l’infiammazione in corso rimuovendo gli anticorpi patogeni.

Abbiamo difficoltà a valutare l’efficacia dei trattamenti acuti, perché gli attacchi acuti spesso migliorano da soli. Anche nei pazienti che presentano attacchi molto gravi di demielinizzazione acuta, una percentuale significativa di essi migliora anche senza alcuna terapia. Questa è una buona notizia, ovviamente, ma rende più difficile per noi essere certi che i trattamenti che stiamo somministrando abbiano ottenuto qualcosa quando vediamo che il paziente migliora. Nella forma progressiva della SM la progressione della disabilità è piuttosto prevedibile. Di solito vengono colpite prima le gambe, poi le braccia e forse anche la funzione cognitiva. Siamo in grado di utilizzare una misura composita chiamata EDSS che spesso utilizziamo nella SM per documentare la disabilità e misurare il miglioramento. Nel caso degli attacchi demielinizzanti acuti si riscontrano deficit neurologici più diversi. È più difficile quantificarli con una singola misura come l’EDSS.

Sebbene un paziente possa dire: "Ho la mielite", dal punto di vista del neurologo è importante comprendere il contesto in cui si verifica la "mielite". Una mielite (attacco infiammatorio al midollo spinale) che si verifica nel contesto della SM è spesso molto meno grave e ha maggiori probabilità di migliorare da sola. Quando la mielite si verifica nel contesto della neuromielite ottica o della mielite trasversa idiopatica, la prognosi è più riservata. Per noi è importante non solo determinare se qualcuno ha la mielite trasversa, ma comprendere il contesto della malattia nel suo insieme. Conoscere il tipo di malattia ci dice qualcosa sulla prognosi per il futuro. Stiamo imparando che la patologia e anche l'immunologia possono essere diverse, soprattutto in relazione al trattamento con scambi plasmatici.

Presenterò circa quattro trattamenti acuti. Questi quattro sono rappresentativi dei trattamenti che applichiamo in ambito acuto. Il primo trattamento di cui parlerò sono i corticosteroidi. Usiamo i corticosteroidi da qualche tempo; sono molto efficaci e generalmente rappresentano il nostro trattamento di prima linea. Quando i corticosteroidi falliscono, ci rivolgiamo alla plasmaferesi, alle IVIG o agli agenti immunosoppressori, come la ciclofosfamide (storicamente, l’agente più ampiamente utilizzato nella malattia demielinizzante).

I corticosteroidi sono ben consolidati e ampiamente riconosciuti come efficaci. I dati provenienti da numerosi studi clinici indicano che alla fine di un periodo compreso tra tre e sei mesi, la maggior parte dei pazienti migliora indipendentemente dal fatto che siano stati somministrati corticosteroidi o meno. Pertanto, è difficile dimostrare che la percentuale trattata con steroidi sia diversa da quella dei pazienti non trattati con steroidi, se si considerano tutti i pazienti con attacchi di malattia demielinizzante. Non c’è dubbio che riducano gli attacchi, ma è difficile essere certi che facciano davvero la differenza sul risultato finale. E questo è un punto importante. Quando abbiamo effettuato lo studio sullo scambio del plasma, non abbiamo esaminato tutti i pazienti. Abbiamo ammesso solo i pazienti che avevano avuto attacchi gravi e avevano fallito il trattamento con steroidi.

Lo scambio plasmatico (PLEX) è stato segnalato per la prima volta in pazienti affetti da SM all'inizio degli anni '1980 dal Dr. Peter Dau di Chicago. È stato utilizzato principalmente in pazienti con SM progressiva. È stato utilizzato anche in un piccolo numero di pazienti che avevano avuto attacchi gravi e che non rispondevano agli steroidi, ed era piuttosto controverso se funzionasse. Sono stati pubblicati alcuni risultati positivi, mentre altri negativi. Nel 1989 è stato eseguito e riportato un ampio studio clinico controllato, multicentrico (Weiner et al. Neurology 1989). Tutti i pazienti nello studio hanno avuto attacchi acuti di SM e hanno ricevuto ACTH (che è una forma di steroidi) e ciclofosfamide (che è una chemioterapia). Generalmente non li somministriamo entrambi in questo modo per gli attacchi acuti di SM. Inoltre, sono stati randomizzati a ricevere uno scambio plasmatico reale o simulato. Il risultato finale è stato che non c’era alcuna differenza convincente se il paziente avesse ricevuto o meno uno scambio plasmatico reale o simulato, anche se forse c’era un indizio in quei pazienti con attacchi più gravi che avevano SM recidivante-remittente, che potesse esserci un beneficio.

Non credevamo che questo studio rispondesse alla domanda sull'efficacia della plasmaferesi, quindi la Mayo Clinic ha avviato uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover e controllato con sham sui fallimenti del trattamento con steroidi. PLEX è stato studiato come monoterapia; non è stato combinato con altre terapie. Si è trattato di uno studio clinico molto selettivo che ha coinvolto 22 pazienti, tutti affetti da malattia demielinizzante acuta e molto grave. Nello studio sono state incluse diverse sindromi demielinizzanti. Alcuni pazienti avevano la SM, alcuni la mielite trasversa e altri avevano quella che chiamiamo la variante della SM di Marburg; questo è un tipo di SM che si presenta nel cervello con una grande lesione simile a un tumore. Tutti i pazienti nello studio avevano fallito con gli steroidi. Dopo almeno tre settimane non si erano ripresi. Sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno scambio reale o fittizio per due settimane. Alla fine di quelle due settimane, abbiamo deciso se erano migliorati o meno e, in caso contrario, hanno effettuato il passaggio e hanno ricevuto il trattamento opposto. I pazienti non hanno scoperto fino alla fine dell'intero studio clinico chi aveva cosa.

Quando lo studio si è concluso, abbiamo scoperto che il 42% dei pazienti che stavano ricevendo cicli di scambio plasmatico attivo sono migliorati, mentre solo il 6% è migliorato in quelli che non hanno ricevuto scambi plasmatici attivi (hanno ricevuto un trattamento fittizio). Avevamo bisogno di una misura di miglioramento molto solida. Non eravamo interessati a piccoli miglioramenti. Avevamo bisogno di un miglioramento da moderato a marcato del deficit previsto. Avevamo cinque pazienti che stavano ricevendo trattamenti fittizi e non sono migliorati. Questi pazienti sono poi passati al trattamento dopo due settimane e hanno iniziato a ricevere il trattamento attivo. Naturalmente, a causa del modo in cui era stato progettato il processo, non sapevamo quale avrebbero ricevuto in quel momento. Tre di questi cinque pazienti, dopo due settimane di trattamento attivo, sono migliorati. Questa è stata una prova molto convincente dell’efficacia dello scambio plasmatico. Tutti i pazienti che hanno migliorato in questo studio hanno mantenuto il miglioramento.

Grafico: diagnosi di pazienti trattati con scambio di plasma 1984-2000

Questo grafico rappresenta la nostra esperienza con lo scambio di plasma presso la Mayo Clinic; 59 pazienti che abbiamo esaminato tra il 1984 e il 2000. Il grafico identifica le diagnosi dei pazienti che abbiamo trattato alla Mayo con plasmaferesi, la più comune delle quali era la SM recidivante-remittente. La successiva più comune è stata l'encefalomielite acuta disseminata, seguita dalla mielite trasversa acuta e poi dalla neuromielite ottica. Le restanti categorie di disturbi demielinizzanti rappresentano un numero molto minore di pazienti.

Grafico: percentuale di pazienti con miglioramento da moderato a marcato

Delle quattro diagnosi più comuni che abbiamo trattato alla Mayo Clinic, la nostra migliore risposta a PLEX è stata nei pazienti con neuromielite ottica; Il 60% (6 su 10) ha riscontrato un miglioramento da moderato a marcato. Tra le altre categorie di pazienti, e si trattava principalmente di pazienti non inclusi nel nostro studio clinico, le risposte favorevoli a PLEX sono state comuni (42%) come riportato nel nostro studio. Alcune persone pensano sempre che i pazienti coinvolti negli studi clinici di solito ottengono risultati migliori rispetto a quelli trattati nella pratica regolare al di fuori di uno studio clinico. La nostra esperienza al di fuori della nostra sperimentazione clinica rispecchiava la nostra esperienza dallo studio.

I risultati del nostro studio clinico sono stati esaminati attentamente e sono state sollevate preoccupazioni. Una delle questioni sollevate è che il trattamento di un attacco acuto con PLEX non fa nulla per affrontare gli attacchi ricorrenti. La mia risposta a questo problema è che, mentre siamo preoccupati per ciò che riserva il futuro a una persona che ha subito un attacco grave, la nostra preoccupazione immediata è focalizzata sull’attuale episodio acuto e sulla prevenzione del maggior danno possibile da questo attacco.

Nessuno al di fuori della Mayo Clinic ha eseguito uno studio randomizzato e controllato per replicare o confermare i benefici della plasmaferesi. Tuttavia, ci sono persone che hanno adottato il paradigma terapeutico che prevede l’uso della plasmaferesi nel caso di attacchi acuti gravi in ​​cui gli steroidi non sono riusciti a portare miglioramenti. Un gruppo dell'Università del Vermont ha pubblicato un articolo sulla propria esperienza con un paziente (Mao-Draayer et al. Neurology 2002; 59: 1074-77).

Grafico: immagini MRI

Hanno esaminato l'imaging; questo paziente ha avuto un evento demielinizzante cerebrale acuto. Il paziente ha ricevuto steroidi, il potenziamento o la perdita di colorante sono migliorati, ma il paziente non era migliorato clinicamente e aveva ancora un'enorme lesione. Il paziente è stato poi sottoposto a due settimane di plasmaferesi e, come risulta evidente dalle immagini, la lesione è sostanzialmente migliorata.

Grafico: Plasma Exchange: ulteriore esperienza internazionale

Questa tabella riassume una serie di documenti che riportano l'esperienza con PLEX. I primi risultati vengono pubblicati sul Journal of Neurology da un gruppo guidato dal Dr. Neil Scolding (J Neurol 2004 251: 1515) da Bristol, Regno Unito. Riferiscono su sei pazienti consecutivi, che rappresentano tutti i pazienti trattati con plasmaferesi. Un paziente soffriva di mielite trasversa, uno di neuromielite ottica e quattro di SM. Sei su sei hanno sperimentato quello che considerano un miglioramento importante. Il grado di miglioramento rispetto all'EDSS variava da 0.5 a 4.5.

I risultati dalla Spagna, pubblicati nel Revisita de Neurologia 2003: 37: 917 del Dr. Meca-Lallana et al hanno coinvolto undici pazienti. Nove pazienti avevano la SM, uno aveva la mielite trasversa e uno aveva l'ADEM. Per quanto riguarda le loro sindromi, avevano paraplegia, atassia o disfagia. Degli 11 pazienti, 7 hanno riscontrato un notevole miglioramento dopo un mese.

Uno studio sul trattamento di dieci pazienti con neurite ottica grave in Germania (Neurologia 2004; 63: 1081) ha mostrato un tasso di successo simile.

Grafico: Plasmaferesi nella neurite ottica grave

Questi non erano solo pazienti con lieve neurite ottica; si trattava di pazienti generalmente ciechi da un occhio. Hanno ricevuto steroidi e questo trattamento ha fallito. Come dimostra il grafico, dopo aver ricevuto la plasmaferesi, un gran numero di pazienti ha avuto un miglioramento della vista e tutti hanno mantenuto tale miglioramento anche dopo il completamento della plasmaferesi. Alcuni con i peggiori deficit visivi non migliorarono. Naturalmente, come ho già detto, nel nostro studio alla Mayo Clinic abbiamo avuto un numero di persone che non sono migliorate.

Cosa hanno riferito questi ricercatori riguardo alle loro esperienze con la plasmaferesi? Meca-Lallana ha indicato che “il suo utilizzo dovrebbe essere considerato come prima linea nelle recidive gravi e nelle forme [di SM] a rapida progressione che non rispondono al metilprednisolone per via endovenosa”. (Rivista di Neurologia 2003; 37: 917-926).

Il gruppo di Bristol conclude: "Il nostro studio supporta l'uso della plasmaferesi nei casi di grave demielinizzazione del sistema nervoso centrale insensibile agli steroidi". (J. Neurologia 2004).

Quanto segue è stato pubblicato dal gruppo del Dr. Panitch nel Vermont: "La rapida risposta clinica e MRI di questo paziente suggerisce che lo scambio plasmatico può essere utile in questo disturbo e potrebbe forse servire come strumento diagnostico per evitare la necessità di una biopsia cerebrale." (Neurologia 2002; 59: 1074-77). Le sue conclusioni vanno oltre quanto avrei fatto io per quanto riguarda l'evitare la necessità di una biopsia cerebrale. Egli suggerisce che se il paziente risponde alla plasmaferesi ciò dimostra che è demielinizzante (infiammatorio).

Per quanto riguarda il loro studio sulla neurite ottica, Ruprecht et al affermano: "Noi quindi favoriamo l'ipotesi che lo scambio plasmatico abbia avuto un effetto terapeutico nella nostra serie e proponiamo uno studio prospettico controllato più ampio per affrontare questo problema". (Neurologia2004; 63: 1081).

Grafico: SM catastrofica: sottotipi

Sulla base dei dati disponibili, utilizzerei la plasmaferesi sul paziente con un attacco acuto grave (A) rispetto a un paziente che ha continui e ripetuti attacchi minori di attività infiammatoria della malattia (B) per il quale l'obiettivo sarebbe la soppressione dell'infiammazione in corso .

Perché alcuni pazienti rispondono alla plasmaferesi e altri no? Ci sembra di vedere una risposta tutto o niente. O c'è un'ottima risposta oppure nessuna risposta. Questo risultato tende a suggerire che dovrebbe esserci una spiegazione semplice. Non abbiamo visto risposte parziali o un intero gradiente di risposte; ciò suggerirebbe una spiegazione più complessa o multifattoriale. Finora, i predittori clinici della risposta sono deboli. Abbiamo esaminato una serie di predittori clinici e abbiamo scoperto che i pazienti che avevano perso tutti i riflessi avevano una risposta scarsa. Abbiamo anche scoperto che le donne non si comportavano bene quanto gli uomini. Se ciò reggerà o meno, non lo so. Il tempo al trattamento non era fortemente predittivo della risposta. Il tempo intercorso tra l'attacco e il momento in cui il paziente è stato trattato con plasmaferesi non sembra avere alcun impatto sulla risposta al trattamento. Si pensava che forse se fossero stati curati molto rapidamente, avrebbero potuto fare meglio che se il trattamento fosse stato ritardato di giorni o settimane. Potrebbe esserci del vero in questo, ma abbiamo visto persone anche dopo tre mesi di assenza che stavano andando bene. Quindi questa non era l'intera spiegazione.

Grafico: risposta rispetto a patologia

Una risposta chiara sembrava arrivare da uno dei miei colleghi, il dottor Lucchinetti. Lavorando con il dottor Keegan, sempre alla Mayo Clinic, ha esaminato pazienti con SM sottoposti a scambio di plasma e biopsie cerebrali. Il dottor Lucchinetti ha classificato questi pazienti in tre diversi tipi patologici. Il modello II è un modello associato alla deposizione di anticorpi nel cervello. Tutti i pazienti con pattern II, la forma di SM mediata da anticorpi, hanno risposto alla plasmaferesi e nessuno dei pazienti con gli altri pattern di SM sembrava rispondere. Fortunatamente, queste altre forme di SM sono meno comuni. La patologia di tipo II sembra molto predittiva dell'esito del trattamento plasmaferesi. Ciò sottolinea ancora una volta l’importanza di cercare di identificare i pazienti che hanno una malattia mediata da anticorpi. Sembra essere una situazione comune nei pazienti che presentano queste forme acute e gravi di malattia.

Il prossimo trattamento di cui parlerò è l'IVIG o immunoglobulina endovenosa. L'IVIG funziona in diversi modi, compreso il legame con altri anticorpi che possono essere deleteri, il legame con i macrofagi e l'interferenza con la loro funzione. I macrofagi sono tra le cellule più comuni negli infiltrati infiammatori. È noto per legare i componenti del complemento. Si lega anche alle cellule B e forse, reticolandole, porta alla morte cellulare di queste cellule B. Sappiamo da uno studio di controllo che, come nel caso dell'uso dell'interferone, le IVIG riducono gli attacchi e il numero di lesioni alla risonanza magnetica nella SM recidivante-remittente. Un recente studio europeo ha dimostrato che non è efficace nella SM secondariamente progressiva. Non sono stati condotti studi clinici sul trattamento con IVIG nella SM. Esistono numerose segnalazioni aneddotiche di pazienti affetti da ADEM che hanno fallito il trattamento con steroidi e sembrano rispondere all'IVIG. Ad alcuni di questa serie di pazienti a cui è stata diagnosticata una forma limitata di ADEM, avrei chiamato mielite trasversa. Sarebbe interessante considerare l'IVIG come alternativa alla plasmaferesi, ma deve essere testata prima di essere accettata. Fino a quando non verrà condotto uno studio comparativo adeguato, non consiglio le IVIG come trattamento di prima linea; abbiamo i dati per dimostrare l’efficacia dello scambio plasmatico.

La ciclofosfamide, come accennato in precedenza, è stata utilizzata come trattamento standard per gli attacchi in tutti i pazienti che partecipavano allo studio controllato sulla plasmaferesi condotto da Weiner et al nel 1999. Esistono meno prove a sostegno dell'uso della ciclofosfamide per gli attacchi acuti di MS e questo è un trattamento acuto molto meno comunemente impiegato.

Grafico: Studi sulla ciclofosfamide nella SM “di transizione” rapidamente progressiva

La ciclofosfamide ha una storia controversa per l’uso nella SM progressiva. Parte di questa controversia potrebbe essere dovuta al fatto che la SM progressiva è eterogenea. Alcuni pazienti peggiorano a causa del graduale abbandono delle fibre nervose nella SM primaria progressiva o secondariamente progressiva, mentre altri sembrano manifestare una forma infiammatoria della malattia in rapido peggioramento, talvolta chiamata SM transitoria. Un certo numero di studi relativamente piccoli in quel gruppo selezionato di pazienti con SM transitoria e rapidamente progressiva, che presentano un gran numero di lesioni captanti il ​​gadolinio alla risonanza magnetica, hanno dimostrato risultati impressionanti con la ciclofosfamide; un'alta percentuale di pazienti sembra essersi stabilizzata o migliorata. Si tratta tuttavia di studi non controllati (nessun gruppo di controllo); tuttavia, sono credibili e si adattano alla mia esperienza.

Ho esaminato quattro diversi trattamenti per gli attacchi infiammatori acuti nella SM e in altri disturbi neuroimmuni, concentrandomi sullo scambio plasmatico. In conclusione, abbiamo bisogno di modi migliori per definire cosa intendiamo per SM acuta e di una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti nella SM acuta. Questa comprensione ci aiuterebbe a comprendere meglio come funzionano realmente i trattamenti che stiamo applicando. Funzionano sopprimendo la malattia attiva e l'infiammazione, migliorando la funzione nervosa o prevenendo la morte delle cellule nervose (cioè neuroprotettive)? I corticosteroidi rappresentano il trattamento standard di prima linea per gli attacchi infiammatori. Se si verifica un attacco refrattario agli steroidi (gli steroidi non riescono a portare a un miglioramento), suggeriamo l'uso della plasmaferesi. In quei casi di SM fulminante e in rapido peggioramento (il peggioramento graduale mostrato nei grafici precedenti come paziente B), l'immunosoppressione con agenti come la ciclofosfamide o il mitoxantrone è probabilmente la migliore strategia al momento.