Originariamente pubblicato nella newsletter della Siegel Rare Neuroimmune Association
Volume 7 Issue 2
Primavera 2007

Joanne Lynn MD
L'Ohio State University MS Center

Adattato da una presentazione al Rare Neuroimmunologic Disorders Symposium del 2006

Questo articolo si concentra sui trattamenti medici per il dolore neuropatico. Non sono uno specialista del dolore o un anestesista. Sono un neurologo in una clinica per la SM; la mia esperienza deriva dal trattamento di persone con dolore neuropatico che vengono nella nostra clinica. Descriverò i tipi di dolore e le manifestazioni cliniche del dolore neuropatico, i vari modi in cui i neuroni del dolore rispondono alle lesioni e come diversi farmaci possono modulare i percorsi del dolore. Infine, descriverò i farmaci di prima e seconda linea che utilizziamo per la gestione del dolore neuropatico.

Abbiamo più informazioni sul dolore neuropatico nei pazienti con SM rispetto a qualsiasi altra malattia neuroimmunologica. Da vari sondaggi su ampie popolazioni di cliniche per la SM, dal 45% al ​​55% dei pazienti riferisce di avere una sorta di sindrome del dolore. In passato si credeva che il dolore non fosse un sintomo della SM. Ovviamente non è così. È stato somministrato un ampio sondaggio con 1672 intervistati per determinare le sindromi dolorose riscontrate con la SM (Archibald, et al. 1994). La nevralgia del trigemino è stata riportata dal 2% dei pazienti. Questo è uno dei dolori più difficili; un dolore lancinante e lancinante al viso, che può essere scatenato parlando o masticando. A volte dobbiamo ricoverare in ospedale persone che hanno riacutizzazioni di nevralgia del trigemino, perché non possono mangiare o rimanere idratati. Il segno di Lhermitte è stato segnalato dal 9% dei pazienti affetti da SM in questo sondaggio. Questa è una sensazione elettrica che si diffonde lungo il corpo quando pieghi la testa in avanti. Il dolore disestetico è stato riportato dal 18.1%. Il mal di schiena è stato identificato dal 16.4%. Il mal di schiena può o non può essere direttamente correlato alla SM. Spasmi tonici dolorosi sono stati riportati dall'11% dei pazienti. A volte le persone con disturbi del midollo spinale sperimentano spasmi della mano o della gamba che si presentano come contrazioni costanti o intermittenti e possono essere molto dolorose.

Il Dr. Douglas Kerr ha riferito dalla sua esperienza presso il Johns Hopkins Transverse Myelitis Center che durante la fase acuta, l'80-94% dei pazienti presenta intorpidimento, parestesie o disestesie simili a bande (Krishnan, et al. 2004). Kerr indica anche che il dolore o la disestesia sono i sintomi a lungo termine più debilitanti in circa il 40% dei pazienti affetti da MT (Kerr 2001, in Griffin e McArthur, Current Therapy in Neurologic Disease).

Esistono diversi tipi di dolore. Il dolore nocicettivo è causato dall'attivazione dei recettori del dolore dal tessuto lesionato. Le cause possono essere somatiche, come un'ustione della pelle, uno strappo muscolare o uno stiramento di un legamento o da strutture viscerali, come un'infezione della cistifellea, ostruzione e distensione intestinale. Il dolore neuropatico è diverso dal dolore nociocettivo. Il dolore neuropatico deriva da lesioni o disfunzioni del sistema nervoso e può verificarsi nel sistema nervoso periferico o centrale. All'interno del sistema nervoso, la lesione inizia a inviare segnali anomali interpretati come "sto provando dolore" anche se non vi è alcun danno tissutale attivo visibile.

Esistono diverse sensazioni o esperienze di dolore neuropatico. Le disestesie sono sensazioni sgradevoli spontanee che si verificano senza una chiara causa. Ad esempio, potresti sentirti come se fossi stato pugnalato da un coltello, ma non lo sei. L'allodinia si riferisce alla percezione del dolore prodotta da stimoli normalmente non nocivi, come sfiorare leggermente la pelle. L'iperpatia o iperalgesia si riferisce al dolore prolungato o esagerato causato da una puntura di spillo o da altri stimoli leggermente dolorosi. Ad esempio, quando sto facendo un esame neurologico e tocco la pelle con uno spillo che potrebbe evocare una sensazione che è brevemente, transitoriamente spiacevole, per qualcuno con questo tipo di dolore, potrebbe causare una sensazione dolorosa diffusa o prolungata.

Quando trattiamo qualcuno con dolore, è importante per noi cercare di determinare la causa. È utile quando i pazienti riflettono su questi problemi in modo che vengano agli appuntamenti in grado di descrivere il loro dolore. Durante la nostra valutazione, vogliamo conoscere la posizione del dolore. Vogliamo identificare il carattere del dolore; sta pugnalando, bruciando, caldo, freddo, strappando, schiacciando? Stiamo cercando alcune parole descrittive per il dolore. Se una persona dice che è un dolore "cattivo" o che è "doloroso dappertutto"; quell'informazione è meno utile per noi nel determinare la causa del dolore. Siamo interessati all'intensità del dolore e allo schema temporale; è acuto o cronico. Vogliamo anche sapere se ci sono fattori aggravanti o migliorativi; che tipo di cose lo rendono migliore o peggiore.

Questo è un elenco di sindromi o cause dolorose neuropatiche comuni:

• Neuropatia diabetica dolorosa
• Nevralgia post-erpetica
• Associato al cancro
• Lesioni del midollo spinale
• Sindrome dolorosa regionale complessa
• Sclerosi multipla
• Nevralgia del trigemino
• Dolore post-ictus
• Dolore correlato all'HIV

Le persone con diabete hanno malattie dei nervi periferici. Possono provare bruciore e dolore che possono essere così difficili che non vogliono nemmeno che le lenzuola tocchino i loro piedi. Questo tipo di dolore è molto comune, perché il diabete è così comune. Le persone che hanno l'herpes zoster o l'herpes zoster possono anche sviluppare le sindromi dolorose che si verificano in modo acuto con l'epidemia di herpes zoster o possono seguire il recupero. Sia la neuropatia diabetica che la nevralgia post-erpetica sono così comuni e così standard che sono spesso utilizzate come modelli di sindrome del dolore neuropatico per studiare i trattamenti farmacologici. Molti dei farmaci che presento in questo articolo sono stati studiati nel contesto di queste malattie. Questi farmaci non sono studiati nei disturbi rari, come nella MT o nella SM. Il dolore è comune nella MT e nella SM, ma è difficile da studiare, perché le persone hanno un'ampia varietà di caratteristiche associate al loro dolore. Il dolore da lesione del midollo spinale potrebbe includere la MT. Le persone con ictus possono avere dolore da lesioni al midollo spinale o vie o centri del dolore superiori.

Spesso parliamo di diversi tipi di qualità del dolore neuropatico nel descrivere le sensazioni. Il dolore può essere costante; spesso descritto come bruciante, caldo o talvolta freddo. Può essere parossistico simile a uno shock o lancinante. Può essere doloroso al tatto (allodinia). Può essere un dolore profondo e doloroso. Spesso il dolore è il più difficile durante la notte.

Esistono trattamenti non farmacologici del dolore. Ci affidiamo a fisioterapisti per aiutare con modalità, come l'applicazione di caldo e freddo e l'esercizio terapeutico graduale e graduale. Possiamo usare l'agopuntura e la stimolazione nervosa transcutanea. Se il dolore è difficile da gestire, potrebbe essere necessario esaminare la qualità del sonno e la gestione della depressione. Ogni sindrome dolorosa è aggravata dalla depressione. Dobbiamo curare la depressione associata che si trova in alte percentuali di persone con dolore cronico. Gli approcci psicologici sono importanti trattamenti non farmacologici del dolore. Questi possono includere terapie cognitive, come l'ipnosi del rilassamento e dell'immaginazione, il biofeedback, la terapia comportamentale e la musica e l'arteterapia.

Fornirò una panoramica dei trattamenti farmacologici per il dolore neuropatico. Per molti pazienti, la lunga lista di farmaci è sconcertante e frustrante. Alcune persone semplicemente non vogliono più provare droghe. È importante comprendere i diversi tipi di farmaci e perché li stiamo provando come trattamenti per il dolore neuropatico.

In modo ottimale, la gestione del dolore neuropatico sarebbe guidata dalla conoscenza del problema sottostante e dei meccanismi risultanti della produzione del dolore. Ad esempio, se hai un dolore lancinante, sarebbe fantastico se sapessimo esattamente dove si trovava il circuito malfunzionante nel sistema nervoso, quale specifico sistema di neurotrasmettitori era disfunzionale e quale farmaco avrebbe risolto il problema. Non è così per quasi tutte le sindromi dolorose. Il dolore deriva da molteplici processi e non siamo stati in grado di definirli con un sufficiente grado di dettaglio o specificità. Abbiamo pochissime informazioni sui siti specifici o sui meccanismi di disfunzione per varie sindromi dolorose.

Ovunque i nervi siano feriti o nel normale apprezzamento del dolore, i recettori del dolore attivano gli impulsi elettrici delle fibre nervose. Quelle informazioni entrano quindi nel midollo spinale e il neurone rilascia un neurotrasmettitore chimico, spesso glutammato. Il glutammato attiva i neuroni di secondo ordine che portano i segnali del dolore al talamo e ad altre aree del cervello e del tronco encefalico dove l'apprezzamento del dolore è modulato e controllato.

Cosa sappiamo dei meccanismi del dolore neuropatico? Le fibre nervose portano informazioni sul dolore, ad esempio, dagli arti o dalla pelle e ci sono diversi tipi di canali del sodio necessari per l'attivazione di queste fibre nervose. Un tipo di canale Na+ si trova solo sulle fibre dei neuroni sensoriali nociocettivi (che trasportano informazioni sul dolore). Se hai un danno a quel tipo di nervo, può causare un aumento del numero di canali del sodio. Tale aumento della densità del canale del sodio influisce sulla funzione del nervo con conseguente ipereccitabilità e secrezione nervosa spontanea o ricorrente o sensibilizzazione. Il nervo può iniziare a sparare da solo, senza uno stimolo e può sembrare una pugnalata o uno shock. Potresti anche avere scariche nervose ricorrenti. Ad esempio, potrebbe essere innescato una volta da un urto e poi continuare a suonare. L'intero sistema si sensibilizza al punto in cui si spegnerà più facilmente; c'è una soglia inferiore al fuoco causato da questo tipo di lesioni.

Abbiamo alcuni farmaci che modulano questa attività del canale del sodio e aiutano il dolore neuropatico. Alcuni di questi sono farmaci antiepilettici, come la carbamazepina (Tegretol®), l'oxcarbazepina e la lidocaina. Alcuni sono antidepressivi triciclici, come fenitoina (Dilantin®), topiramato (Topamax®) e lamotrigina (Lamictal®).

Ci sono due subunità di canali di ioni calcio voltaggio-dipendenti (Ca ++) che sono sovraregolati sul ganglio della radice dorsale (sulle fibre nervose) e sui neuroni del corno dorsale del midollo spinale (neuroni del midollo spinale) dopo la lesione. Se la funzione o il numero di questi canali è anormale, può essere associato ad allodinia; uno stimolo che normalmente non sarebbe doloroso diventa doloroso. Sia il gabapentin (Neurontin®) che il pregabalin (Lyrica®) si legano a queste subunità e inibiscono i canali del Ca++ ad alta tensione. Ci sono anche altri farmaci che si legano ai canali del Ca++.

Il danno ai nervi può produrre neurotrasmettitori eccitatori e sostanze chimiche (peptidi) che possono causare sensibilizzazione centrale nel midollo spinale e nelle vie cerebrali per il dolore. Queste lesioni nervose possono anche causare danni (tossicità) alle vie discendenti di controllo del dolore che inibiscono il dolore (neuroni inibitori che utilizzano neurotrasmettitori, come noradrenalina – NE, dopamina – DA, serotonina – 5-HT e oppioidi endogeni). Se i sistemi che controllano i nostri percorsi di apprezzamento del dolore sono danneggiati, allora ci saranno maggiori problemi con il dolore. Ci sono farmaci che possono aumentare l'attività dei neurotrasmettitori inibitori per aiutare a diminuire la percezione del dolore.

Ci sono tre classi principali di farmaci che usiamo per trattare il dolore neuropatico: antidepressivi, anticonvulsivanti o farmaci antiepilettici e analgesici, che includono gli oppioidi. Gli antidepressivi sono una terapia più anziana consolidata; li abbiamo usati per decenni. Questi sono gli antidepressivi che esistevano prima della fluoxetina (Prozac®). Non erano ottimali per il trattamento della depressione, a causa del loro alto profilo di effetti collaterali. Sono buoni per il trattamento del dolore, tuttavia, perché possiamo usare dosi più basse che sono associate a minori effetti collaterali. Esistono numerosi studi che hanno dimostrato sollievo dal dolore senza un effetto antidepressivo in molti tipi di dolore neuropatico, tra cui neuropatia diabetica, neuropatia post-erpetica, mal di testa, dolore facciale e lombalgia.

I neurotrasmettitori che sono influenzati dagli antidepressivi sono noradrenalina, dopamina e serotonina. Gli antidepressivi triciclici sono farmaci più vecchi, come l'amitriptilina (Elavil®) e la nortriptilina (Pamelor®). Questi sono principalmente una combinazione di blocco della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Hanno alcuni altri effetti, tra cui il blocco periferico dei canali del sodio e un debole antagonismo NMDA.

Questi farmaci lavorano per inibire il dolore neuropatico bloccando la ricaptazione di uno o più di questi neurotrasmettitori. Un nervo invia informazioni tramite un meccanismo chimico al successivo nervo adiacente. L'informazione è un segnale di dolore che viene interpretato dal cervello come "Stai soffrendo". La trasmissione delle informazioni sul dolore da un nervo all'altro può essere ridotta rallentando la ricaptazione di questi neurotrasmettitori nel nervo di rilascio dopo ogni attivazione nervosa. Questo è un meccanismo che può inibire la trasmissione e la percezione del dolore.

Quando trattiamo il dolore neuropatico con nortriptilina (Pamelor®) e amitriptilina (Elavil®) le linee guida devono iniziare con un livello basso e aumentare lentamente. Ci devono essere anche sistemazioni per età. Se la persona ha meno di 65 anni, forse iniziare con 25 mg qhs; se hai più di 65 anni, inizia con 10 mg qhs. La dose dipende anche dal peso della persona. Se abbiamo bisogno di aumentare la dose, aumentiamo gradualmente; 10 – 25 mg ogni 1-2 settimane. Dobbiamo anche cercare vari effetti collaterali, tra cui glaucoma, ostruzione urinaria e asma. Il metodo tradizionale provato e vero era quello di continuare ad aumentare il farmaco fino a quando non si otteneva sollievo dal dolore o la persona sperimentava un effetto collaterale significativo. Esercitiamo più attenzione oggi nel guardare per gli effetti collaterali di questi farmaci. Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici includono: secchezza delle fauci, costipazione, aumento di peso, ritenzione urinaria, tachicardia e sonnolenza. La secchezza delle fauci può essere aiutata con pastiglie senza zucchero o saliva artificiale. Interromperemo questi farmaci, se c'è ritenzione urinaria o tachicardia. Per la sonnolenza, ridurremo la dose.

Alcuni dei nuovi antidepressivi sono stati valutati come trattamenti per il dolore. Questi sono gli agenti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (agenti che influenzano selettivamente i sistemi neuronali con i recettori della serotonina), tra cui fluoxetina (Prozac®), paroxetina (Paxil®) e sertralina (Zoloft®). I risultati degli studi sugli SSRI nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa suggeriscono che questi agenti sono meno efficaci degli agenti che influenzano sia la serotonina che la norepinefrina. Questi farmaci sono ottimi per il trattamento della depressione, ma non sono molto efficaci per il dolore neuropatico.

Un altro gruppo di nuovi antidepressivi sono gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina. La venlafaxina (Effexor®) inibisce sia la noradrenalina che la serotonina a 150 mg/die ma non a 75 mg/die. È stato efficace nel trattamento del dolore, ma non viene utilizzato come farmaco di prima linea. La duloxetina (Cymbalta®) è approvata dalla FDA per il trattamento della neuropatia diabetica dolorosa. Ha relativamente pochi effetti collaterali ed è anche usato per curare la depressione, quindi ha il vantaggio di essere un farmaco due per uno.

Esiste un gruppo di antidepressivi che sono inibitori della ricaptazione della noradrenalina-dopamina; due sistemi di neurotrasmettitori. Il bupropione (Wellbutrin®) inibisce sia la ricaptazione della noradrenalina che della dopamina. È stato riportato che è efficace nel trattamento della sindrome del dolore sia periferico che centrale. Ci sono un certo numero di farmaci in questo gruppo, quindi ci sono opzioni. C'è una bassa frequenza di effetti collaterali, ma il bupropione può causare perdita di peso, agitazione occasionale o insonnia. Prendiamo decisioni sui farmaci su base individuale e cerchiamo di abbinare i farmaci a una particolare serie di problemi. Ad esempio, una persona potrebbe avere un problema di sonnolenza o insonnia e selezioneremmo di conseguenza il farmaco appropriato.

Per tutti gli antidepressivi dovremmo considerare gli avvertimenti della scatola nera della FDA per l'aumento del rischio di suicidio nei pazienti depressi trattati con antidepressivi. Particolare attenzione e considerazione a questo proposito devono essere focalizzate sui pazienti adolescenti e pediatrici. Questo significa davvero che dovremmo continuare a fare quello che abbiamo sempre fatto; quando si utilizzano questi farmaci per il dolore, valutiamo la depressione in comorbilità e il suicidio.

La prossima classe di farmaci per il dolore neuropatico sono i farmaci antiepilettici. Gabapentin (Neurontin®) è approvato dalla FDA per la nevralgia post-erpetica o zoster (per i pazienti negli Stati Uniti) e per il dolore neuropatico in generale nel Regno Unito. Blocca i canali del sodio (Ca++) e inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Può ridurre il processo di sensibilizzazione centrale con conseguente abbassamento della soglia del dolore. Ha un buon profilo di effetti collaterali per la maggior parte delle persone. C'è una grande variazione nella quantità di gabapentin che una persona può gestire; alcune persone non sono in grado di gestire 900 mg/die, mentre altre sono in grado di tollerare oltre 3600 mg/die.

Pregabalin (Lyrica®) è un nuovo farmaco che è un bloccante dei canali del calcio presinaptico (Ca++) che riduce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. È approvato dalla FDA per la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica. È disponibile in compresse da 50 e 75 mg e possiamo dare fino a 600 mg/giorno. Può causare sedazione e atassia mentre ti alzi. Sarà interessante vedere come funziona questo farmaco per alcune delle sindromi dolorose che vediamo nella mielite trasversa.

La carbamazepina (Tegretol®) è un vecchio farmaco approvato dalla FDA ed è stato particolarmente efficace per il trattamento della nevralgia del trigemino, il dolore facciale visto nella SM e anche dolori simili a shock. La carbamazepina può causare sedazione e problemi di equilibrio. Esistono altri farmaci antiepilettici che non sono farmaci di prima linea; potrebbero non essere così buoni e non sono così ben studiati. L'oxcarbazepina (Trileptal®) è correlata alla carbamazepina e vi è stato uno studio positivo sulla neuropatia diabetica dolorosa. Altri farmaci antiepilettici includono la lamotrigina (Lamictal®), un farmaco di seconda linea che si è dimostrato efficace contro il dolore neuropatico di diverse eziologie, inclusa la lesione del midollo spinale. Il valproato (Depakote®) è utile per la profilassi dell'emicrania e uno studio ha mostrato un beneficio per la neuropatia diabetica dolorosa. Molteplici tossicità e interazioni farmacologiche ne fanno un farmaco di seconda linea (Kochar, et al. 2004). Non sono stati condotti studi controllati randomizzati per l'uso dell'inibitore selettivo della ricaptazione del GABA Tiagabina (Gabitril®) per il trattamento delle condizioni di dolore neuropatico.

Ci sono vari agenti topici che usiamo per il dolore neuropatico. C'è il cerotto di lidocaina 5% (Lidoderm®) e la capsaicina, una crema a base di peperoncino. La capsaicina colpisce le fibre del dolore. Brucia quando viene applicato inizialmente. Potrebbe quindi causare una certa degenerazione delle neurofibre e ciò potrebbe creare benefici a lungo termine. Sono disponibili anche alcuni FANS topici e antidepressivi topici.

Ci sono anche alcuni agenti vari che sono stati usati per il dolore neuropatico. Il baclofene (Lioresal®) è un agonista del recettore GABA-A utilizzato principalmente per il trattamento della spasticità. È stato anche segnalato per essere efficace nel trattamento della nevralgia del trigemino. La clonidina è stata efficace nel trattamento del dolore neuropatico associato al cancro, ma richiede uno studio nel dolore neuropatico non oncologico.

Gli oppioidi sono stati generalmente sottoutilizzati per il trattamento del dolore neuropatico. Oltre a lavorare sui recettori degli oppioidi, gli oppioidi riducono anche l'attività del recettore del glutammato. I medici che non sono anestesisti o medici del dolore sono generalmente reticenti a usare gli oppioidi e i neurologi tendono a essere prudenti. Ci sono stati alcuni studi in passato che hanno riportato che gli oppioidi sono meno efficaci per il dolore neuropatico rispetto al dolore da lesione tissutale (somatico). È certamente appropriato per un paziente con dolore da moderato a severo che non ha risposto ad altri tipi di trattamento e che è disposto ad accettare la disciplina di un programma strutturato di prescrizione di oppioidi per utilizzare questi farmaci.

Gli oppioidi possono essere associati alla tolleranza; potrebbe essere necessario aumentare la dose nel tempo per mantenere l'efficacia. Può anche essere associato a dipendenza fisica ea spiacevoli sintomi di astinenza quando si interrompe il farmaco. Meno spesso, potrebbe esserci dipendenza; comportamento di ricerca di droga per soddisfare il desiderio di droga nonostante il danno. Per la maggior parte delle persone con una sindrome del dolore, non sviluppano dipendenza o comportamento di ricerca di droghe quando usano gli oppioidi come trattamento legittimo.

La creazione di un programma di prescrizione di oppioidi aiuta a ridurre il rischio di dipendenza. Avere appuntamenti programmati su base regolare riduce il rischio di abusi. Ci può essere un accordo con il paziente affinché ottenga tutti gli analgesici o gli oppioidi attraverso un medico e una farmacia. Può esserci un contratto scritto che stabilisce dei limiti e può accettare il test delle urine. Alcuni degli oppioidi sono tramadolo (Ultram®), morfina o morfina a rilascio prolungato, ossicodone, cerotto di fentanil e vicodin o percocet per il dolore episodico intenso.

Infine, voglio discutere la terapia di combinazione per il trattamento del dolore neuropatico. I pazienti considerano significativo un miglioramento del 30% del dolore. In molti studi di trattamento solo 1 paziente su 3 o 4 trattati sperimenterà un miglioramento moderato. È difficile identificare i meccanismi del dolore sottostanti in un paziente. A causa di queste incertezze, a volte è importante provare più agenti. Un approccio comune utilizzato nella terapia di combinazione consiste nell'iniziare con un farmaco e titolare fino al massimo beneficio o al risultato di effetti collaterali intollerabili. In uno studio (Gilron, 2005), una combinazione di gabapentin e morfina è risultata essere più efficace di ogni farmaco usato separatamente.

È importante che i pazienti rimangano fiduciosi e persistenti nei loro sforzi per ottenere un trattamento efficace per il loro dolore neuropatico. Fortunatamente, esiste un gran numero di farmaci efficaci per il trattamento del dolore neuropatico. Trovare i trattamenti appropriati è una grande sfida ed è importante avere una buona collaborazione con il proprio medico nel lavorare attraverso i trattamenti. È un processo per tentativi ed errori per trovare il farmaco o la combinazione di farmaci più utile alle giuste dosi con il minor numero di effetti collaterali per trattare il dolore neuropatico.