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La patologia del dolore neuropatico

Originariamente pubblicato nella newsletter della Siegel Rare Neuroimmune Association
Volume 4 Issue 2
ottobre 2001

Anne Louise Oaklander, MD, PhD
Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
Mary Gabb, MS
Redattore clinico senior, Champaign, Illinois

Corrispondenza: Anne Louise Oaklander, MD, PhD, Assistant Professor of Anesthesiology and Neurology, Assistant in Neuropathology, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Clinic 3, Boston, MA 02114.

Astratto

Questo articolo riassume la presentazione clinica e le informazioni disponibili sulla neuropatofisiologia del dolore neuropatico. È inclusa anche una revisione dell'anatomia del sistema nervoso somatosensoriale coinvolto nel dolore neuropatico. L'attenzione si concentra sul sistema nervoso periferico (SNP) perché i suoi meccanismi di dolore sono meglio definiti rispetto al sistema nervoso centrale (SNC). Inoltre, la stragrande maggioranza dei danni neurali si verifica nel SNP, molto probabilmente a causa della sua maggiore esposizione a lesioni traumatiche rispetto al SNC. I medici che riconoscono alcuni dei segni cardinali delle neuropatie più comuni possono diagnosticare e trattare i loro pazienti in anticipo, riducendo il peso del dolore neuropatico. Si spera che i progressi nella nostra comprensione dei meccanismi neurali del dolore cronico aiutino a definire strategie terapeutiche in futuro.

Copyright 2001 Galen Publishing, LLC. Pubblicato per la prima volta nel numero di settembre 2001 di Advanced Studies in Medicine, New Developments in the Management of Migraine and Neuropathic Pain (Volume 1, Numero 6: 237 – 240), www.ASIMCME.com.

Esistono 2 tipi di dolore cronico: il dolore nocicettivo infiammatorio, che è dolore associato a danno tissutale, e il dolore neuropatico, che deriva da un danno ai nervi che trasportano segnali di dolore dal tessuto, non da un danno al tessuto stesso. Il dolore neuropatico è un classico segno neurologico localizzante. Segnala danni ai neuroni nocicettivi che trasmettono segnali di dolore, proprio come la debolezza segnala danni alle vie motorie. Tuttavia, per ragioni ancora sconosciute, il dolore neuropatico si svilupperà solo in un sottogruppo di pazienti che hanno una lesione neurologica. È importante notare che qualsiasi tipo di lesione (p. es., infettiva, neoplastica o vascolare) può produrre dolore se colpisce le vie del dolore.

Le lesioni che risiedono ovunque all'interno del sistema nervoso centrale (SNC) o del sistema nervoso periferico (SNP) possono produrre dolore neuropatico e sono altamente soggette a diversi modificatori: genetici, ambientali e comportamentali.1,2 Differenze genetiche sono state osservate nei ceppi di ratti consanguinei, dimostrando che dopo l'intervento chirurgico sui nervi periferici, alcuni ceppi di ratti mostrano un comportamento correlato al dolore sorprendente, mentre altri sono apparentemente imperturbati dalla stessa procedura.3 I modificatori genetici possono aiutare a spiegare l'espressione incompleta del dolore neuropatico nei pazienti con lesioni.

Il tipo più comune di sindromi dolorose neuropatiche sono le polineuropatie sensoriali, le mono-neuropatie e le sindromi dolorose centrali.

Caratteristiche cliniche del dolore neuropatico

Il segno più evidente del dolore neuropatico (al contrario del dolore nocicettivo) è la relativa assenza di patologia tissutale. La maggior parte dei pazienti non presenta lesioni tissutali evidenti (sebbene possano aver avuto lesioni precedenti) ma lamentano dolore e le loro lamentele spesso sembrano essere sproporzionate rispetto al dolore che ci si aspetterebbe accompagni la lesione originale.

Le caratteristiche cardinali del dolore neuropatico includono dolore costante, che può essere superficiale o profondo, acuto o dolente, dolore lancinante (cioè improvvisi e acuti, forti scoppi di dolore) e allodinia (cioè dolore provato dopo stimoli normalmente non dolorosi, come tocco leggero). I pazienti con allodinia possono avere difficoltà a indossare indumenti. I neurologi spesso cercano deficit motori nei disturbi neurologici, ma molti pazienti con dolore neuropatico non hanno danni motori. Se sono presenti deficit motori, possono essere utili per localizzare l'area del danno nervoso, perché le tecnologie disponibili per localizzare i deficit motori (p. es., l'elettromiografia) sono meglio sviluppate rispetto ai metodi attuali per localizzare i deficit sensoriali.

Lesioni SNP

Polineuropatie

Molte polineuropatie sono miste (ossia, i nervi sensoriali e motori sono interessati), sebbene alcuni pazienti possano avere una neuropatia sensoriale pura e alcuni possano avere una neuropatia autonomica mista. Se il paziente lamenta dolore, indica che la neuropatia sta interessando le sue piccole fibre nocicettive. Alcune neuropatie sensoriali colpiscono prevalentemente le grandi fibre sensoriali, producendo uno schema di atassia sensoriale e perdita della propriocezione, mentre le neuropatie che colpiscono le piccole fibre producono dolore.

Diagnosi delle neuropatie periferiche

Gli strumenti tradizionali come l'elettromiografia e gli studi di conduzione nervosa sono utili soprattutto se la neuropatia colpisce le fibre motorie o le grandi fibre sensoriali. Gli studi sulla conduzione nervosa riflettono la conduzione nei grandi assoni mielinizzati; non riflettono l'attività nelle piccole fibre mielinizzate e nelle fibre C e Ad non mielinizzate. Pertanto, i normali risultati dello studio della conduzione nervosa non precludono una diagnosi di neuropatia.

Il test sensoriale quantitativo è un'aggiunta utile ma non è universalmente disponibile. Implica l'applicazione di stimoli meccanici, termici o chimici controllati. I pazienti riferiscono la loro percezione dello stimolo e indicano il punto in cui diventa doloroso, che permette una valutazione della soglia sensoriale del paziente per vari tipi di stimoli.

La biopsia del nervo surale è una tecnica utilizzata meno frequentemente a causa delle cicatrici che ne derivano, nonché del rischio di infezione, deficit sensoriali e, ironia della sorte, sindromi dolorose neuropatiche in alcuni pazienti.4 Le biopsie cutanee stanno cominciando a sostituire le biopsie del nervo surale per la diagnosi di malattia sensoriale periferica in molti pazienti. Le biopsie cutanee richiedono il prelievo di un piccolo campione di epidermide, utilizzando un anestetico locale, da qualsiasi parte del corpo. Le biopsie cutanee possono essere ripetute, il che è utile per monitorare la risposta alla terapia o la progressione della malattia. Il campione bioptico è immunomarcato con un anticorpo contro PGP9.5, un marcatore panassonale in modo che le piccole terminazioni nervose sensoriali nella pelle possano essere viste e contate utilizzando un microscopio ottico. Le biopsie cutanee consentono la misurazione quantitativa delle terminazioni nervose sensoriali nell'epidermide perché esistono come singole terminazioni nervose che possono essere contate. La misurazione dei nervi sensoriali che terminano nel derma (cioè le grandi fibre Ab mielinizzate che codificano il tocco) non può essere così precisa perché gli assoni dermici tendono a raggrupparsi in fasci.5

Sono disponibili dati normativi per mostrare la normale densità delle terminazioni nervose cutanee e fornire un punto di confronto per il paziente testato.6 Tuttavia, come le biopsie del nervo surale, le biopsie cutanee diagnostiche cliniche sono offerte solo presso centri specializzati come la Johns Hopkins University e il Massachusetts General Hospital.

Questi neuriti epidermici sono quasi tutti nocicettori. Molti altri tipi di recettori sensoriali si trovano nel derma, quindi non sono inclusi nei conteggi della densità del nervo epidermico. Le biopsie cutanee sono quindi particolarmente utili per i pazienti con disturbi dei neuroni del dolore. Ad esempio, un recente studio di Oaklander et. al. hanno mostrato che ci sono meno terminazioni nervose rimanenti nella pelle dei pazienti con nevralgia post-terpetica PHN rispetto ai pazienti senza PHN dopo l'herpes zoster (anche l'innervazione dermica è ridotta nella PHN dopo l'herpes zoster).7 Infatti, tutti gli studi sulla biopsia cutanea dei pazienti con dolore neuropatico mostrano che l'innervazione epidermica è ridotta nelle sindromi dolorose neuropatiche.8-10 Oaklander ha recentemente dimostrato che un livello minimo di innervazione di circa 650 neuriti/mm2 può essere necessario per evitare la presenza di dolore dopo l'herpes zoster. Al di sotto di questa soglia, il numero minimo di neuroni nocicettivi primari non viene conservato e il risultato è PHN.11

Fisiopatologia delle mononeuropatie

Le radici nervose sono vulnerabili alla compressione (p. es., radicolopatia compressiva, infezioni e tumori). Se la lesione è prossimale al ganglio della radice dorsale, può esserci un'anomalia degli assoni centrali ma non necessariamente degli assoni periferici. Pertanto, i test mirati agli assoni periferici non rileveranno la lesione in quelle situazioni. Allo stesso modo, la completa degenerazione dell'assone non è necessaria per produrre sintomi clinici: le lesioni possono essere sotto forma di retrazione perinodale della mielina o demielinizzazione franca. Si ritiene che la demielinizzazione con diffusione efaptica dei potenziali d'azione tra assoni adiacenti sia alla base di scoppi di dolore lancinante perché i potenziali d'azione trasmessi lungo alcune fibre possono diffondersi in modo inappropriato a molti altri assoni.

Il dolore neuropatico può anche derivare dal rimodellamento post-trauma delle membrane cellulari dei neuroni sensoriali. La membrana rimodellata sviluppa nuove proprietà che generano potenziali d'azione in luoghi in cui i potenziali d'azione non sono normalmente generati. La trasmissione può anche essere anormale. Quando i trasduttori meccanici sono presenti nei germogli assonali situati lungo il nervo danneggiato, un semplice colpetto può produrre dolore.

La chirurgia è un'altra causa di mononeuropatie dolorose. Una recente revisione del dolore cronico indotto da chirurgia e trauma suggerisce che il trauma e la chirurgia non dovrebbero essere considerati insieme come un'unica causa categorica di dolore cronico. I pazienti con dolore da trauma accidentale hanno maggiori probabilità di essere più giovani e di sesso maschile rispetto ai pazienti con lesioni nervose iatrogene. In uno studio su pazienti con dolore cronico, la chirurgia è stata una causa di dolore fino a un quarto della popolazione in studio.12

Sindrome dolorosa regionale complessa

La sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) è una delle sindromi dolorose neuropatiche più gravi e misteriose. I pazienti CRPS hanno in genere tra i 30 ei 40 anni, ma possono essere più giovani. Una causa comune di lesioni nervose nella CRPS è il trauma subito sul lavoro, o nello sport e nel tempo libero, il che spiega l'età relativamente giovane dei pazienti. È interessante notare che circa il 5-10% dei pazienti affetti da CRPS non riferisce alcuna storia di trauma. È importante riconoscere che potrebbe esserci stata una sorta di trauma interno che non è stato riconosciuto.

I sintomi clinici della CRPS includono sempre dolore, iperalgesia e allodinia. Se c'è anche un danno all'assone motorio, allora possono esserci distonia, debolezza o atrofia. Una presentazione comune è il paziente che indossa un solo guanto sulla mano dolorante per proteggerla dal contatto doloroso e forse per ricevere un po' di sollievo dalla continua stimolazione morbida e meccanica fornita dal guanto.

L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) classifica la CRPS come CRPS I (dolore senza lesione nervosa nota) o CRPS II (dolore con lesione nervosa nota).13,14 Per il resto sono clinicamente identici. È probabile che nella CRPS II, almeno nella maggior parte dei casi, i pazienti abbiano effettivamente una lesione che non è stata ancora rilevata.

Il dolore extraterritoriale è spesso visto in CRPSÑ che si espande al di fuori dell'area della lesione (spesso prossimalmente) o all'intero arto. È comune anche il dolore allo specchio, o dolore nell'altro arto o nell'area immediatamente opposta alla lesione originale. È prudente indirizzare i pazienti con CRPS a un centro esperto nella diagnosi di lesioni nervose per una valutazione avanzata.

Lesioni che interessano il ganglio neurosensoriale

I gangli sensoriali sono danneggiati meno frequentemente dei nervi periferici perché sono abbastanza ben protetti dalle vertebre. Tuttavia, sono vulnerabili alla compressione ossea. Diverse sindromi paraneoplastiche e altri problemi autoimmuni (p. es., la sindrome di Sjogren) possono attaccare questi gangli.15

Di gran lunga, il problema dei gangli sensoriali più comune è l'herpes zoster o l'herpes zoster, che attualmente colpisce il 15% degli americani.16 Queste lesioni colpiscono i gangli sensoriali stessi: il ganglio trigemino che innerva il viso oi gangli della radice dorsale che innervano il corpo. L'herpes zoster acuto può comparire sul corpo o sul viso. La preoccupazione più importante per l'infezione da herpes zoster è la PHN, che si verifica in circa il 10% dei casi di fuoco di Sant'Antonio.17 La PHN può durare a lungo dopo che il fuoco di Sant'Antonio si è risolto e in alcuni pazienti è un disturbo che dura tutta la vita. Il rischio di PHN è direttamente proporzionale all'età.18

L'herpes zoster provoca la morte dei corpi delle cellule gangliari sensoriali e dei loro assoni.19,20 In alcuni pazienti, queste riduzioni delle terminazioni nervose sono bilaterali e segmentali.7,21

Lesioni del SNC

Il dolore neuropatico indotto dal SNC è meno comune del dolore neuropatico indotto dal SNP. Le condizioni cliniche che interessano i tratti spinotalamici laterali hanno molte più probabilità di produrre dolore rispetto alle condizioni che interessano la colonna dorsale e i lemnisci mediali. Non infrequenti nella pratica clinica sono le siringhe (cavità anormali nel midollo spinale), che colpiscono le fibre sensoriali durante la decussazione. Quando le siringhe si ingrossano, i pazienti possono presentare una grave sindrome da dolore segmentale in assenza di reperti motori, poiché gli assoni motori rimangono localizzati lateralmente nel midollo spinale.

Nel SNC non esiste una malattia che causi dolore neuropatico; può verificarsi con ictus o sclerosi multipla o qualsiasi stato patologico in cui una lesione colpisce le vie del dolore ascendente.22-24 La lesione del midollo spinale può combinare lesioni sia del SNP che del SNC.

La risonanza magnetica funzionale (fMRI) ha recentemente mostrato la presenza di una diffusa plasticità corticale, alcune delle quali possono spiegare il dolore extraterritoriale o la diffusione del dolore. Le sinapsi vacanti dai neuroni morenti sono spesso riempite dai neuroni nelle aree adiacenti. Questa plasticità può spiegare perché un paziente con dolore fantasma in una mano amputata può scatenare quel dolore toccando leggermente vicino all'angolo della sua bocca. Nell'omuncolo della corteccia, la regione della bocca si trova adiacente alla mano, quindi le fibre potrebbero essere germogliate dall'area della bocca nell'area della mano.

Conclusione

Il dolore neuropatico segnala un danno ai neuroni nocicettivi proprio come la debolezza indica un danno ai nervi motori. Sfortunatamente, la localizzazione delle lesioni nelle vie nocicettive non è sempre semplice. Tuttavia, la comprensione della neurofisiologia del dolore neuropatico può aiutare il medico a diagnosticare e determinare il miglior trattamento. In futuro, speriamo di avere migliori marcatori o test di laboratorio per confermare la lesione neurale sensoriale.

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