مقدمة: [00:00:00] أبجديات NMOSD عبارة عن سلسلة بودكاست تعليمية مكونة من 10 أجزاء لتبادل المعرفة حول اضطراب التهاب النخاع والنخاع البصري أو NMOSD ، وهو اضطراب مناعي ذاتي انتكاسي نادر يسبب التهابات في الأعصاب البصرية والحبل الشوكي. تستضيف SRNA ، جمعية Siegel Rare Neuroimmune ، بالتعاون مع مؤسسة Sumaira لـ NMO ومؤسسة Connor B. Judge ومؤسسة Guthy-Jackson الخيرية. أصبحت هذه السلسلة التعليمية ممكنة من خلال منحة تعليم المرضى المقدمة من VielaBio.

GG ديفيبر: [00:00:59] مرحبًا بالجميع ومرحبًا بكم في سلسلة بودكاست أبجديات NMOSD. البودكاست اليوم هو بعنوان "فهم نتائج التجارب السريرية لعلاجات NMOSD". ABCs of NMOSD عبارة عن سلسلة بودكاست تعليمية من عشرة أجزاء لتبادل المعرفة حول اضطراب طيف التهاب النخاع والعصب البصري. اسمي GG deFiebre من جمعية Siegel Rare Neuroimmune وسأدير هذا البودكاست.

[00:01:25] أصبحت أبجديات NMOSD ممكنة من خلال منحة تعليم المريض من Viela Bio. Viela Bio مكرس لتطوير وتسويق الأدوية الجديدة التي تغير الحياة للمرضى الذين يعانون من مجموعة واسعة من أمراض المناعة الذاتية والالتهابات الشديدة. يهدف نهج الشركة ، الذي يستهدف التسبب الجزيئي الأساسي للمرض ، إلى التمكين من تطوير علاجات أكثر دقة ، وتحديد المرضى الذين من المرجح أن يستجيبوا للعلاج ، ومتابعة مؤشرات متعددة لكل منتج مرشح. للحصول على معلومات إضافية حول Viela ، يرجى زيارة vielabio.com.

[00:02:01] بالنسبة إلى بودكاست اليوم ، يسعدنا أن ينضم إلينا الدكتور ليفي والدكتور سوتيرتشوس.

[00:02:06] الدكتور مايكل ليفي أستاذ مشارك في طب الأعصاب بمستشفى ماساتشوستس العام ومدير الأبحاث في قسم علم المناعة العصبية والأمراض المعدية العصبية. أكمل برنامج الدكتوراه في الطب في كلية بايلور للطب مع التركيز على علم الأعصاب. في عام 2009 ، تم تعيين الدكتور ليفي في الكلية كأستاذ مساعد في جامعة جونز هوبكنز ، حيث بدأ عيادة التهاب النخاع والعصب البصري ومختبر الأبحاث. في عام 2019 ، انتقل إلى مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد لتطوير برنامج البحث في علم المناعة العصبية. من الناحية السريرية ، يتخصص الدكتور ليفي في رعاية المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة العصبية النادرة ، بما في ذلك التهاب النخاع والعصب البصري والتهاب النخاع المستعرض ومرض الأجسام المضادة MOG والتهاب الدماغ والنخاع الحاد والتهاب العصب البصري. بالإضافة إلى عيادات أمراض المناعة العصبية ، يهتم الدكتور ليفي بشكل خاص بالمرضى الذين يعانون من تسمم سطحي للجهاز العصبي المركزي. الدكتور ليفي هو الباحث الرئيسي في العديد من الدراسات السريرية وتجارب الأدوية لجميع هذه الحالات. تركز الأبحاث في المختبر على تطوير نماذج حيوانية من التهاب النخاع والعصب البصري والتهاب النخاع المستعرض بهدف التحمل كعلاج مستدام طويل الأمد.

[00:03:20] الدكتور سوتيرشوس طبيب أعصاب ومدير مركز جونز هوبكنز لالتهاب النخاع والعصب البصري. حصل على شهادته الطبية من الجامعة الوطنية وكابوديستريان في أثينا وأكمل تدريبه المقيم في طب الأعصاب في مستشفى جونز هوبكنز. تابع بعد ذلك تدريب الزمالة في علم المناعة العصبية في مستشفى جونز هوبكنز كزميل في الجمعية الوطنية لمرض التصلب العصبي المتعدد. يركز بحثه على تطبيق تقنيات التصوير ، بما في ذلك التصوير المقطعي البصري للشبكية والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لدراسة التصلب المتعدد والتهاب النخاع والعصب البصري وحالات المناعة العصبية الأخرى. يركز عمله بشكل خاص على مشاركة المسار البصري في هذه الحالات ويهدف إلى توصيف آليات التنكس العصبي وتحديد المؤشرات الحيوية الجديدة للتنبؤ بمسار المرض والاستجابة العلاجية ومراقبتهما.

[00:04:13] مرحبًا بك ، وشكراً جزيلاً لكما على انضمامك إلينا اليوم.

دكتور مايكل ليفي: [00:04:16] شكرًا لك. شكرا لاستضافتنا.

GG ديفيبر: [00:04:19] شكرًا لك.

[00:04:20] للبدء ، سوف نتحدث قليلاً عما يدخل في التجربة السريرية ، ما هي جوانب التجربة السريرية ، وماذا تعني للأفراد المصابين بمرض NMOSD. سأقوم بتسليمها إلى الدكتور ليفي أولاً. من الذي يجري التجارب السريرية للأدوية؟ هل هي شركات أدوية أم مؤسسات طبية أم مؤسسات تعليمية؟

دكتور مايكل ليفي: [00:04:39] كل ما سبق. يمكن لأي شخص إجراء تجربة سريرية. عادة ، يعتمد الأمر على ما إذا كان العقار لا يزال يتمتع بعمر براءة اختراع ، وإذا كان لا يزال بإمكان الشركات جني الأموال من العقار ، فإن الشركات ستجري الدراسات لأن لديها بعض العائد على الاستثمار. هناك الكثير من الأدوية القديمة التي يمكن إعادة استخدامها. بشكل عام ، هؤلاء ليس لديهم أي حماية ببراءات الاختراع ، عمر براءات الاختراع. تتم هذه الدراسات إما عن طريق التمويل الحكومي أو المؤسسات الأكاديمية أو المنظمات الخيرية الكبرى.

GG ديفيبر: [00:05:15] عظيم. شكرًا لك. وبعد ذلك ، ما هي المتطلبات التي يجب أن يفي بها الدواء قبل أن ينتقل إلى مرحلة التجارب السريرية مع البشر؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:05:28] هذا يعتمد إلى حد ما ، نوعًا ما على ما قاله لنا مايك بالفعل ، إذا كان عقارًا جديدًا تمامًا أو دواء موجود بالفعل ولديه بعض الخبرة في الأمان. إذا كان عقارًا جديدًا تمامًا ، فسيتم تطوير الدواء مبدئيًا في المختبر وسيتم اختباره على الحيوانات. من أجل بدء تجربة إكلينيكية ، من أجل الانتقال إلى نوع من تجارب المرحلة الأولى على البشر ، يجب أن يحصل العقار على موافقة تحقيقية جديدة للدواء من إدارة الغذاء والدواء. الطريقة التي يعمل بها ذلك هي من يرعى هذا الدواء الجديد - لذلك عادةً إذا كان دواء جديدًا تمامًا والذي سيكون عادةً شركة أدوية - يجب على راعي الدواء التقدم إلى إدارة الغذاء والدواء للحصول على الموافقة ، مع إظهار بيانات السلامة بناءً على الحيوان الاختبار والتطوير قبل السريري ، من أجل تبرير أن هذا الدواء لديه القدرة على أن يكون فعالًا في الحالة قيد الدراسة ، وأن هناك بيانات أمان كافية لبدء الاختبار البشري.

GG ديفيبر: [00:06:27] عظيم. شكرًا لك. وللمضي قدماً في ذلك ، دكتور ليفي ، ما هي المراحل المختلفة التي تمر بها التجارب السريرية وماذا يترتب على كل منها؟ أود أن أقول بدءًا من هذه المرحلة قبل السريرية أيضًا.

دكتور مايكل ليفي: [00:06:40] عادة ما تكون المرحلة قبل السريرية في المختبر حيث يتم دراسة الدواء ، ربما في نماذج الفئران أو نماذج الفئران أو النماذج الأخرى التي ، كما قال الدكتور سوتيرشوس ، يمكن أن تمنحك بعض الثقة في أن هذا الدواء ستفعل ما تعتقد أنها ستفعله. وبعد ذلك تقوم بإحضار هذه البيانات قبل السريرية إلى إدارة الغذاء والدواء لبدء دراسة المرحلة الأولى ، حيث تقترح ، إما في الضوابط الصحية أو في مجتمعك المرضي ، لتعريض الناس لهذا الدواء ومعرفة ما إذا كانت هناك أي مخاوف تتعلق بالسلامة تطرأ. عادة ما تكون دراسة صغيرة وليس الكثير من التعرض. الفكرة هي أنك تريد فقط الحصول على إشارة أمان ، وإذا ثبت أنها آمنة في هذا السياق ، فانتقل إلى المرحلة الثانية ، والتي تكون عادةً في مجتمع المرض وتتضمن استراتيجية للجرعة. لذا فأنت تريد معرفة مقدار الدواء ، لذلك قد يكون لديك عدة أذرع مختلفة بجرعات مختلفة. وتريد أيضًا محاولة التعرف على مقياس النتائج الذي تريد استخدامه في دراسة كبيرة. لذلك قد تكون مقاييس النتائج خطر الانتكاس ، أو قد تكون مستوى الإعاقة ، أو مهما كانت نتيجتك ، فأنت تريد محاولة اختبار ذلك في المرحلة الثانية من دراستك. حتى أنه بحلول الوقت الذي تبدأ فيه المرحلة الثالثة من دراستك ، يكون لديك كل شيء على ما يرام. أنت تعرف الجرعة التي تريد استخدامها ، وتعرف النتيجة التي تريدها ، وتعلم أن السلامة ستكون على ما يرام. المرحلة الثالثة من الدراسة هي حقًا حيث تُظهر الفعالية ، وتقوم بإحضار هذه البيانات إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وستقول إدارة الغذاء والدواء ، "نعم ، إنها فعالة في السياق الذي تقترحه ، إنها آمنة بدرجة كافية" ثم يوافقون عليها أم لا.

[00:08:16] ثم هناك المرحلة الرابعة ، والتي عادة ما ترعاها شركة الأدوية للاستمرار في جمع المزيد من المعلومات حول العقار في بيئة العالم الحقيقي. لأنه في العالم الحقيقي ، قد لا يتم التحكم فيه كما هو الحال في التجارب السريرية. وتريد معرفة ما إذا كانت هناك أية إشارات أمان جديدة أو مخاوف تتعلق بالفعالية تظهر لاحقًا.

GG ديفيبر: [00:08:35] وهل هناك أي اختلافات في عدد السكان في كل مرحلة من المراحل؟ دكتور ليفي؟

دكتور مايكل ليفي: [00:08:41] عادةً ما تكون المرحلة الأولى عبارة عن أشخاص أصحاء ، ولكن في بعض الأحيان قد تكون فئة المرضى. على سبيل المثال ، لقد اقترحت بعض دراسات المرحلة الأولى للأدوية التي لم يتم استخدامها في الولايات المتحدة ، واقترحت استخدامها في مجموعات المرضى لدينا. تستطيع فعل ذلك. عادةً ما تريد شركات الأدوية ضوابط صحية فقط لمعرفة ما إذا كانت هناك بعض إشارات الأمان التي قد تظهر. وبعد ذلك في المرحلة الثانية والمرحلة الثالثة والمرحلة الرابعة ، عادة ما يكون الأمر كله دائمًا تقريبًا ، في عدد المرضى المحدد الذي يريدونه. في الواقع بالنسبة لمرض التهاب النخاع والعصب البصري (NMO) ، تم تحليله بشكل أكبر لأن هناك مرضى NMO إيجابيين تجاه الأجسام المضادة لمرض التهاب النخاع والعصب البصري (NMO) ومن ثم لديك أولئك السلبيين. تضمنت التجارب التي سنناقشها اليوم إما واحدًا أو كليهما ، سلبيًا أو إيجابيًا مصليًا ، ولكن في النهاية استنتجت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أنه بالنسبة لجميع الأدوية الثلاثة ، فإن الأدوية فعالة فقط للإيجابية المصلية ، أكوابورين 4.

[00:09:34] إن عدد المرضى شيء واحد ، ولكن حتى التفاصيل الدقيقة والحبيبية حول أي مجموعة من المرضى داخل NMO ، يمكن لإدارة الغذاء والدواء (FDA) إصدار حكم على ذلك أيضًا.

GG ديفيبر: [00:09:45] حسنًا ، شكرًا لك. وبعد ذلك ، بعد أن يمر الدواء بهذه المراحل من التجارب ، ما هي المتطلبات التي يجب أن يلبيها الدواء حتى يحصل في النهاية على موافقة إدارة الغذاء والدواء ليكون دواءً متاحًا للجمهور؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:10:01] كما ناقش الدكتور ليفي بعض الشيء خلال المراحل ، يجب على الراعي أن يوضح لإدارة الغذاء والدواء أن الدواء يلبي معايير الفعالية للإشارة المقترحة. في حالة التهاب النخاع والعصب البصري ، على سبيل المثال ، كانت النتيجة الأولية في تجارب المرحلة الثالثة هي تقليل مخاطر الانتكاس ، وبالتالي الحد من خطر الانتكاس لدى مرضى التهاب النخاع والعصب البصري وإثبات أيضًا أن ملف تعريف الأمان مقبول.

[00:10:31] ومرة ​​أخرى ، ليس الأمر كما لو أن الراعي يذهب بعد المرحلة الثالثة من التجربة إلى إدارة الغذاء والدواء. عادة ما تشارك إدارة الغذاء والدواء في هذه العملية في وقت مبكر ، لأنه كما ذكرت ، تحتاج إدارة الغذاء والدواء إلى منح الموافقة على دواء ما للانتقال مبدئيًا إلى اختبار المرحلة الأولى من خلال منح الدواء الجديد قيد البحث على حالة هذا الدواء. لذا فإن إدارة الغذاء والدواء تشارك نوعًا ما في جميع المراحل ويمكن أن تساعد في توجيه عملية التجربة السريرية للتأكد من أن الأمور تتم بشكل مناسب وتفي بمعايير الموافقة الخاصة بها. ولكن بشكل عام مرة أخرى ، هذا يثبت أن الدواء يعمل ويثبت أن لديه ملف تعريف أمان مقبول.

GG ديفيبر: [00:11:12] حسنًا ، رائع. شكرًا لك. ثم ما هو الجدول الزمني النموذجي للتجربة السريرية ، بدءًا من هذه المرحلة قبل السريرية؟ وبعد ذلك ، ما هي المدة التي تستغرقها كل مرحلة حتى تكتمل؟ دكتور ليفي؟

دكتور مايكل ليفي: [00:11:23] إنها طويلة جدًا. تلك هي المشكلة. لذلك يمكن أن تستغرق المرحلة ما قبل السريرية عامًا أو عامًا أو عامين أو ثلاثة أو أربعة ، اعتمادًا على مقدار المعلومات المعروفة عن الدواء. ومن ثم فإن المرحلة الأولى من الدراسة ربما تكون الأسرع ، لأنها مجرد عدد قليل من المرضى وكل ما تبحث عنه هو الأمان. قد تستغرق المرحلة الثانية أحيانًا سنتين ، ثلاث ، أربع سنوات ، لأنها في الأساس تجربة كاملة ، لديك فقط العديد من المعايير المختلفة التي تختبرها. ثم في المرحلة الثالثة من الدراسة ، استغرقت كل تلك الموجودة في NMO أربع أو خمس سنوات حتى قبل أن تحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء. يجب على المرضى الانتظار لفترة طويلة جدًا قبل الموافقة على دواء FDA.

GG ديفيبر: [00:12:04] صحيح. وبعد ذلك ، هل يمكنك أن تشرح قليلاً عن الفرق بين الأنواع المختلفة من الدراسات؟ على سبيل المثال ، قد يسمع شخص ما مصطلح التحكم الوهمي أو أعمى أو أعمى مزدوجة. دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:12:19] لذا نبدأ أولاً بذراع المقارنة. لذلك عندما نختبر عقارًا ما ، علينا أن نثبت أنه أفضل من نوع من المقارنة بشكل عام. ولأننا بخلاف ذلك لن نعرف بالضرورة ... لذلك ، إذا أجرينا فقط مقارنة قبل / بعد ومعرفة ما إذا كان شخص ما قد تحسن ، على سبيل المثال ، أو انخفض معدل الانتكاس بعد بدء الدواء ، فنحن لا نعرف بالضرورة إذا كان هذا سيحدث على أي حال أو إذا كان الدواء قد فعل ذلك بالفعل. لذا فإن الطريقة التي تعمل بها التجارب بشكل عام ، خاصة بمجرد وصولنا إلى المرحلة الثالثة حيث نحاول إثبات فعالية الدواء ، والطريقة التي تعمل بها التجارب هي أن المرضى الذين هم المشاركون المحتملون في التجربة يتم اختيارهم عشوائيًا ، مما يعني أنه يتم تخصيصها بشكل عشوائي لتلقي إما الدواء الذي نريد إثبات فعاليته أو نوع من العلاج المقارنة.

[00:13:14] الآن ، في سياق مرض لا يتوفر له دواء معتمد مثل NMO عندما بدأت كل هذه التجارب ، تلقى ذراع المقارنة علاجًا وهميًا. أي أنهم تلقوا ، على سبيل المثال ، إذا كان الدواء عبارة عن تسريب ، فسيحصلون أيضًا على حقنة بنفس الجدول الزمني للمرضى الذين عولجوا بعقار فعال ، ولكن سيكون محلولًا ملحيًا فقط ، وهو في الأساس ماء فقط. لذلك لا توجد أدوية. والسبب في ذلك تفادياً لأية عوامل أخرى تؤثر على الجماعات. التأكد من أن الاختلاف الوحيد بين المجموعتين قيد الدراسة - الأشخاص الذين تلقوا الدواء الفعال أو الدواء الوهمي في هذه الحالة - متشابهون إلى حد كبير في الخصائص الأخرى ولديهم مخاطر مماثلة للنتائج التي تتم دراستها.

[00:14:02] الآن ، إذا كان هناك دواء متوفر بالفعل ، بشكل عام ، غالبًا ما تتم مقارنة الأدوية الجديدة بمعيار الرعاية المستخدم بالفعل أو بحالة معينة ، لأنه قد يكون من غير الأخلاقي تعريض المريض للخطر من تناول الدواء الوهمي عندما يكون هناك دواء تمت الموافقة عليه بالفعل لهذا المؤشر أو العلاج. إذن هذا هو الجانب الوحيد ، المقارنة.

[00:14:26] من حيث التعمية ، عادةً ، ستكون تجارب المرحلة الثالثة مزدوجة التعمية ، مما يعني أنه لن يعرف الطبيب المعالج ولا المشارك في التجربة ما إذا كانوا يتلقون الدواء الفعال أم الدواء الوهمي في الحالة من تجارب NMO التي نناقشها. والسبب في ذلك هو تجنب تسلل التحيز إلى الدراسة. لأنه ، على سبيل المثال ، من جانب الطبيب ، من ناحية ، نريد حقًا أن نشعر أن الأشياء التي نقوم بها تفيد المريض. إذا كنت طبيب أعصاب معالج ومريض أعرف أنه يتلقى دواءً فعالاً أو دواءً وهمياً ، فقد يؤثر ذلك على تصوري لما إذا كان المريض يستجيب للعلاج أم لا. عدم معرفة ذلك ، عدم امتلاك هذه المعلومات ، يزيل ذلك من المعادلة. وينطبق الشيء نفسه على جانب المريض ، مما يسمح للمشاركين في التجربة بمعرفة ما تم تخصيصه له ، وإما أن يعرفوا أنهم مخصصون للعلاج الوهمي أو دواء نشط يمكن أن يؤثر على إدراكهم لأعراضهم و كيف يدركون آثار العلاج. لذلك إما سلبا أو إيجابا. لذلك يمكن للمشارك ، مع العلم أنه يتم علاجه بالعقار الفعال ، أن يعاني من آثار جانبية ، على سبيل المثال ، قد لا تكون مرتبطة بالعقار لمجرد أن لديهم تلك المعرفة وقد ينسبون أشياء لا علاقة لها بالدواء إلى ذلك.

[00:15:52] بدلاً من ذلك ، يمكن أن يتحسن المريض ذاتيًا بمجرد معرفة أنه يخضع للعلاج بدواء فعال بدلاً من العلاج الوهمي. لذا فإن هذا النوع من تجنب هذه التحيزات في الدراسة.

GG ديفيبر: [00:16:04] عظيم. أعتقد أن هذه كانت نظرة عامة جيدة حقًا حول المصطلحات المختلفة التي يمكن استخدامها وكيفية مساعدة الناس على فهم نتائج الدراسة. نتحدث أيضًا عن المنظور مقابل الدراسات بأثر رجعي ، ودكتور ليفي ، إذا كان بإمكانك التحدث إلينا قليلاً حول ما تعنيه هذه المصطلحات ، ثم ما هي فوائد كل منها أو سلبيات كل منها أيضًا؟

دكتور مايكل ليفي: [00:16:29] الدراسات بأثر رجعي هي تلك التي تنظر فيها إلى الوراء. تنظر إلى الوراء في جميع الرسوم البيانية من مرضاك وعندما تجيب على السؤال بناءً على البيانات الموجودة بالفعل. تكمن مشكلة الدراسات بأثر رجعي في أنك أحيانًا ترى البيانات بالطريقة التي تريد أن تراها ، ولا تعمل في الواقع بهذه الطريقة في الحياة الواقعية إذا كنت ستجري دراسة مستقبلية. لذلك في دراسة مستقبلية ، تبدأ في جمع البيانات بعد طرح السؤال ثم تعتمد الإجابة التي تحصل عليها على تلك البيانات التي ستبدأ في جمعها.

[00:17:05] وهما مختلفان. لأنه إذا نظرت إلى البيانات ، فقد تقول ، "حسنًا ، لن أدرج هذا المخطط بسبب XYZ" ، أو "لن أدرج قطعة البيانات هذه لأنني أعرف شيئًا آخر". وهو حقًا متحيز للطريقة التي تجمع بها البيانات. بينما إذا بدأت مستقبليًا وقلت ، `` حسنًا ، سأطرح هذا السؤال وبعد ذلك سأبدأ في جمع البيانات '' ، سيكون الأمر أصعب ، ومن الصعب أن تكون متحيزًا لأنك لا تستطيع حتى رؤية البيانات حتى الآن . وبعد ذلك في نهاية تلك الدراسة يمكنك الإجابة عن هذا السؤال. لذلك تعتبر الدراسات المستقبلية أكثر موثوقية وصرامة من الدراسات بأثر رجعي. المشكلة ، بالطبع ، إذا كنت تريد إجراء دراسة بأثر رجعي ، فهذا سهل. يمكنك بقليل وبضع ساعات وبعض المساعدة ، يمكنك الاطلاع على مجموعة من الرسوم البيانية والإجابة على السؤال بسرعة. بينما الدراسة المستقبلية ، سيتعين عليك البدء في جمع بيانات جديدة. سيستغرق ذلك بعض الوقت. الاثنين لهم ايجابيات وسلبيات. يعتمد الأمر فقط على ماهية السؤال ، والبيانات التي يتعين عليك جمعها في كل حالة. ومرة أخرى ، إذا كان الأمر يشبه دراسة العلاج ، فإن الدراسات المستقبلية دائمًا ما تكون أفضل بكثير ، وأكثر موثوقية بكثير من النظر إلى الوراء في الوقت المناسب والقول ، "حسنًا ، نعم ، أعتقد أن هذا الدواء يعمل لأن هؤلاء المرضى الثلاثة قد نجحوا فيه. " من الأفضل بكثير أن تبدأ دراسة جديدة وتقول ، حسنًا ، دعنا نرى مدى نجاحهم في ظل هذه الظروف.

GG ديفيبر: [00:18:28] عظيم. شكرًا لك. تم إجراء جميع هذه الأدوية الثلاثة الجديدة التي تم طرحها للتو بدراسات مستقبلية ، ولكن قبل هذه الدراسات ، هل كانت هناك أي دراسات بأثر رجعي أجريت على علاجات NMOSD؟ وإذا كان الأمر كذلك ، فماذا كانت نتائج هذه الدراسات؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:18:43] قبل الموافقة على هذه الأدوية ، كان هناك الكثير من العلاجات التي تم استخدامها خارج التسمية لعلاج التهاب النخاع والعصب البصري ، بما في ذلك أشياء مثل ريتوكسيماب ، وميكوفينولات ، وآزاثيوبرين ، وغيرها من الأدوية المثبطة للمناعة. على الرغم من حقيقة أن هذه الأدوية لم تخضع لاختبار فعاليتها في المرحلة الثالثة الكبيرة من التجارب العشوائية ذات الشواهد ، فقد كان لدينا بعض الأدلة على فعاليتها بناءً على مجموعة من الدراسات الاسترجاعية والمستقبلية. ومع ذلك ، ليس كما قلت ، مرحلة كبيرة من التجارب السريرية ذات الشواهد الثلاثة. وقد أظهرت هذه الدراسات بشكل عام أن كل هذه الأدوية التي استخدمناها خارج الملصق لعقود حتى الآن ، في الواقع ، لعلاج التهاب النخاع والعصب البصري تبدو فعالة في علاج التهاب النخاع والعصب البصري. هذا هو المكان الذي نستمد منه الكثير من تلك الأدلة. ومع ذلك ، مرة أخرى ، على الرغم من حقيقة أن هذه العلاجات كانت متاحة ، نظرًا لعدم وجودها في تجربة إكلينيكية عشوائية مضبوطة ، أوصت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، بإخضاع هذه الأدوية الجديدة لتجارب مضبوطة بالغفل لهذا السبب. لأنه مرة أخرى ، من الصعب حقًا ، كما قال الدكتور ليفي بالفعل ، استخلاص استنتاجات من هذه الدراسات الاسترجاعية والمستقبلية. الأدبيات الطبية مليئة بالأمثلة حيث يعتقد الأطباء أن شيئًا ما يعمل بناءً على الخبرة مع عدد محدود من المرضى. وبعد ذلك بمجرد أن يمر هذا التدخل بتجربة عشوائية مضبوطة ، اكتشفنا أنه لم ينجح في الواقع ، لكن الكثير من التحيزات التي كنا نناقشها سابقًا ، تسللت إلى إدراك الناس لتأثيرات العلاج. هذا هو الشيء الذي ظهر كثيرًا في الأخبار مؤخرًا في وضع COVID-19 ، حيث توجد العديد من الأدوية التي يتم الترويج لها ، والتدخلات المتعددة التي يتم الترويج لها في الأخبار ووسائل الإعلام ووسائل التواصل الاجتماعي ، والتي لم يتم إخضاعها. للتجارب السريرية. وهذا يوضح مدى صعوبة العملية في بعض الأحيان. والمعيار الذهبي حقًا هو التجارب العشوائية ذات الشواهد المرتقبة من أجل تقييم فعالية الدواء.

GG ديفيبر: [00:21:00] عظيم. شكرًا لك. كما تحدثنا ، أود أن أخوض في المزيد من التفاصيل حول هذه الأدوية والتجارب الثلاثة الجديدة التي تمت الموافقة عليها مؤخرًا. دكتور ليفي ، إذا كنت لا تمانع في التحدث عنها وكيف يمكن مقارنتها ببعضها البعض أو بالأدوية التي تم استخدامها سابقًا وما نعرفه عن كل منها في هذه المرحلة.

دكتور مايكل ليفي: [00:21:21] سأبدأ بضربات فرشاة واسعة. كانت هناك ثلاث تجارب ، واحدة مع عقار مكمل يسمى سولاريس ، هذا هو اسم العلامة التجارية ، والعام يسمى إيكوليزوماب. عادة ما يمنع نظام الإطراء ، وهو أمر ضروري لمحاربة بعض الإصابات. لكنه نظام مهم في إحداث ضرر في مرض التهاب النخاع والعصب البصري. ويتم إعطاء هذا الدواء كل أسبوعين ، التسريب الوريدي ، وتشير النتائج إلى أنه إذا كنت تستخدم هذا الدواء وتلتزم به كل أسبوعين ، فإن خطر الانتكاس ينخفض ​​بنسبة 94٪ مقارنة بمرضى العلاج الوهمي الذين هم أيضًا الحصول على نوع من العلاج مثل CellCept أو أحد الأدوية غير الموصوفة التي ذكرها الدكتور Sotirchos ، ولكن ليس ريتوكسيماب. بالمقارنة مع تلك العلاجات ، فإن استخدام عقار إيكوليزوماب يقلل من خطر الانتكاس بنسبة 94٪. كانت هناك بعض الآثار الجانبية التي سنتحدث عنها بما في ذلك الصداع والتهابات الجهاز التنفسي العلوي ، ولكن بالنسبة للجزء الأكبر ، كان الأمر مقبولاً. وقد تمت الموافقة على هذا الدواء لأمراض أخرى في الماضي والآن أصبح متاحًا لمرض التهاب النخاع والعصب البصري. تم اختبار الايجابيات المصلية aquaporin-4 فقط. وبقدر ما أعلم ، قد يكون هناك مريضان من نوع أكوابورين -4 مصلي تم علاجهما ، ليس في التجربة ، ولكن في يدي. وربما يمتلك الدكتور سوتيرتشوس بعض الخبرة في التعامل مع السلبيين. لكن بالنسبة للجزء الأكبر ، ليس لدينا خبرة في السالبية.

[00:22:54] العقار الثاني هو inebilizumab واسم العلامة التجارية هناك يسمى Uplizna. ويستهدف هذا الدواء الخلايا البائية مثل ريتوكسيماب ، ولكن على نطاق أوسع. والفرق الرئيسي الآخر بين هذا الدواء Uplizna و rituximab هو أن الدواء الجديد يزيل الخلايا البائية ليس من خلال نظام تكامل ، والذي من شأنه أن يسبب مرض المصل لجميع الأشخاص الذين يتناولون ريتوكسيماب ، كما تعلمون ، خاصة بعد التسريب الأول ، تحصل على هذا المصل الشعور بالمرض الذي يأتي من قتل الخلايا البائية في مجرى الدم. هذا الدواء الجديد ، Uplizna ، لا يحتوي على رد فعل التسريب هذا. إنه يزيل فقط الخلايا البائية باستخدام خلايا مناعية أخرى بدلاً من تدميرها في مجرى الدم. هذا هو الاختلاف ، وفي التجربة ، كان الحد من خطر الانتكاس 77٪ بين الإيجابيات المصلية من Aquaporin-4. الآن قاموا بتضمين seronegatives في هذه التجربة ، لكن ليس بما يكفي. وشعرت إدارة الغذاء والدواء بعدم وجود معلومات كافية. أعتقد أنه ربما كان هناك 17 مريضًا ، شيء من هذا القبيل. لا أستطيع أن أتذكر ، ولكن لا يبدو أن هناك فرقًا كبيرًا بين الإيجابيات المصلية والسلبية المصلية في الاستجابة للعقار ، لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية شعرت بعدم وجود معلومات كافية هناك. كان المظهر الجانبي للأعراض الجانبية حميدًا أيضًا. وكما قلت ، لم تكن هناك ردود فعل عن طريق التسريب. كان هناك بعض آلام المفاصل وبعض الصداع وأشياء من هذا القبيل كانت طفيفة جدًا.

[00:24:27] العقار الثالث هو satralizumab واسم العلامة التجارية Enspryng. هذا الدواء ليس تسريبًا مثل العقارين الآخرين. إنها حقنة تعطى مرة كل شهر. إنها تسير مباشرة تحت الجلد وأعتقد أن الخطة ، والفكرة في المستقبل هي وضع هذا في أيدي المريض حتى يتمكن من القيام بذلك في المنزل. يؤدي هذا إلى منع مستقبلات الإنترلوكين الستة ، وهي طريقة تتواصل بها الخلايا المناعية مع بعضها البعض وتستخدم في العديد من المؤشرات الأخرى ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي. لكن هذا الدواء هو دواء مرة واحدة في الشهر ، في حين أن جميع المؤشرات الأخرى تستخدم علاجًا أسبوعيًا أو كل أسبوعين. ثم أجريت هذه الدراسة بين مرضى aquaporin-4 المصابين بالمصل ، كانت هناك تجربتان. كان أحدهما انخفاض بنسبة 79٪ في خطر الانتكاس ، وكان الأول انخفاض بنسبة 74٪ في خطر الانتكاس ، اعتمادًا على ما إذا كان المرضى يخضعون لعلاجات أساسية مثل سيلسيبت. كان المظهر الجانبي للأعراض الجانبية حميدًا جدًا ، ولم يكن حتى تفاعلات الحقن في إحدى التجارب. لذا مرة أخرى ، فقط بعض آلام المفاصل ، والصداع ، والأشياء النموذجية التي تراها مع العلاجات البيولوجية.

[00:25:39] بشكل عام ، كانت جميع هذه الأدوية الثلاثة آمنة إلى حد ما ، وكانت جميعها فعالة جدًا. ووافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الستراليزوماب أيضًا للأكوابورين 4 للإصابة بالمصل فقط. كان لديهم ما يكفي من السالبيين ، لكنهم لم يظهروا فائدة.  أعتقد أنهم يخططون لدراسة منفصلة في السالبيين و MOG ، لكن في الوقت الحالي ، لا نستخدمهم في السالبيين. لا نستخدم Eculizumab أيضًا في الأدوية المصلية. Inebilizumab ، مثل ريتوكسيماب ، استخدمنا ريتوكسيماب في seronegatives ، ولكن مرة أخرى ، لم تشعر إدارة الغذاء والدواء بوجود بيانات كافية هناك.

[00:26:13] إذن هذه هي ضربات الفرشاة الواسعة. وأعتقد أنه يمكننا التعمق في كل تجربة إذا ظهرت هذه الأسئلة.

GG ديفيبر: [00:26:20] بالتأكيد. ذلك رائع. شكرا لك على تلك النظرة العامة. دكتور Sotirchos ، هل يمكننا مقارنة هذه العلاجات الثلاثة بالأدوية السابقة التي تم استخدامها في NMOSD ، أم أننا غير قادرين على القيام بذلك في هذه المرحلة؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:26:33] أعتقد أن هذا أحد الأسئلة التي يرغب معظم الناس في سماعها ، أي من هذه الأدوية يعمل بشكل أفضل هو سؤال واضح. كيف يقارنون بالعلاجات السابقة خارج التسمية التي نستخدمها؟ ومع ذلك ، من الصعب للغاية قول ذلك بالبيانات الحالية التي لدينا. والسبب في ذلك ... لذلك د. كان ليفي يشير إلى النسبة المئوية للانخفاض في المخاطر في كل من هذه التجارب ، ولكن من المهم أن تضع في اعتبارك أن كل تجربة بشكل عام لا يمكن بالضرورة مقارنتها مع بعضها البعض. نظرًا لأن الطريقة التي تعمل بها ، كما ذكرت سابقًا ، هي أن المشاركين المحتملين في كل من هذه التجارب تم تخصيصهم بشكل عشوائي للعلاج الوهمي أو الدواء بشكل منفصل. لذا فإن المجموعات السكانية التي تم تسجيلها في كل من هذه الدراسات مختلفة نوعًا ما. وما أعنيه بذلك هو أنه من المحتمل أن تكون هناك خصائص مختلفة للمريض ، ومخاطر مختلفة للتعرض لهجوم. ما لم تكن تجري حقًا تجربة مباشرة حيث تأخذ المشاركين ، فإنك تقلب عملة معدنية ، بشكل أساسي ، وتخصصها بشكل عشوائي لعقار واحد أو آخر ثم تقارن النتائج ، فمن الصعب حقًا مقارنة نتائج الفعالية عبر التجارب. أود أن أقول أنه بناءً على النتائج التي توصلنا إليها ، يبدو أن جميعها تعمل بشكل جيد للغاية. وهذه ليست مشكلة فريدة من نوعها لتفسير التجارب في NMO. هذا يأتي كثيرا. وحتى في الحالات الشائعة ، مثل التصلب المتعدد ، حيث يوجد العديد من الأدوية DMTs المعتمدة ، ولكن لدينا علاجات معدلة للمرض ، لكن لدينا نقص في التجارب المباشرة من أجل إعلام الاختيار بشكل أفضل. وما يحدث بعد ذلك في الممارسة السريرية هو أننا يجب أن نأخذ في الاعتبار عوامل الخطر الفردية لشدة المرض. كيف فعل الناس سابقًا من حيث مدى عدوانية مرضهم. عوامل الخطر لديهم من الآثار الجانبية من كل دواء. لذلك ، على سبيل المثال ، ترتبط بعض هذه الأدوية بزيادة خطر الإصابة بالمكورات السحائية. لذلك يرتبط Soliris بزيادة حالة الإصابة بعدوى المكورات السحائية ، أو يُمنع استخدام Uplizna في الأشخاص المصابين بعدوى التهاب الكبد B المزمنة. لذلك هناك العديد من العوامل الخاصة بالمريض والتي يجب أن نأخذها في الاعتبار ونصمم العلاج في الممارسة السريرية. الأشياء الأخرى التي يجب مراعاتها هي تفضيل المريض. كما ذكرنا ، كل هذه الأدوية لها طرق مختلفة للإعطاء ، وتواتر مختلف للإعطاء. يتم تسريب Eculizumab كل أسبوعين. ساترالزوماب هو حقنة ذاتية كل أربعة أسابيع في المنزل. يتم إعطاء Inebilizumab كل ستة أشهر على شكل تسريب في مركز الحقن. وقد يكون لدى الأشخاص تفضيلات مختلفة يحتمل أن تكون لما يجدون أنه مقبول أكثر من حيث الخدمات اللوجستية وفيما يتعلق بالإدارة الذاتية للأدوية ، والمحتمل ، وأشياء من هذا القبيل. مرة أخرى ، أعتقد أنه من الصعب المقارنة بين هذه الدراسات ومقارنتها بالعلاجات غير الموصوفة التي تم استخدامها سابقًا. وأعتقد أنه في الممارسة السريرية ، ما سيحدث في نهاية المطاف هو أنه بما أن هذه الأدوية أصبحت متاحة الآن ، علينا فقط تصميمها لتناسب كل مريض على حدة. وهذا نوع من حيث ، إلى حد ما ، يأتي دور فن الطب لأننا نفتقر إلى الكثير من الأدلة. ثم هناك شيء إضافي ، وهو الشيء المهم الذي يجب أخذه في الاعتبار وهو أن هناك دراسات المرحلة الرابعة التي تحدث بعد الموافقة على الأدوية.

[00:30:13] مع تعلمنا المزيد ، حيث يتم تقديم هذه الأدوية لمزيد من المرضى في العالم الحقيقي ، سنتعلم أيضًا المزيد حول ملامح الآثار الجانبية. لأن السلامة في غضون بضع سنوات في تجربة سريرية ، والتي تعرض فيها بضع مئات من الأشخاص ، ليس بالضرورة ما سيحدث في العالم الحقيقي. ونحن نعلم أنه مع ظهور الأدوية في العالم الحقيقي واستخدامها على نطاق أوسع ، قد ندرك إشارات الأمان المختلفة التي لم يتم ملاحظتها في التجارب السريرية. لذلك سيكون هذا نوعًا ما هدفًا متحركًا في المستقبل.

GG ديفيبر: [00:30:45] عظيم. نعم. وأعتقد أنها نقطة رائعة حول حقيقة أن هذه الأدوية لها طرق مختلفة في تناولها والتفكير في اختيار المريض في ذلك. أعتقد أن هذه نقطة مهمة ذكرتها. لذا شكرا لك. لقد حصلنا على العديد من الأسئلة حول ، أولئك الذين يعانون من NMOSD قد يكونون سلبيين ، لذلك لم يتم اختبارهم إيجابيًا للأجسام المضادة للأكوابورين -4 أو ربما تكون نتيجة اختبار الأجسام المضادة لـ MOG إيجابية. دكتور ليفي ، هل يمكنك التحدث قليلاً عن التجارب وما إذا كانت تضم أشخاصًا ليس لديهم أكوابورين 4 أو مع MOG ، وماذا قد يعني هذا من حيث الحصول على الموافقة على العلاجات أو استخدام العلاجات لهؤلاء المرضى؟

دكتور مايكل ليفي: [00:31:23] أول شيء يجب فهمه هو أن اختبار الأجسام المضادة MOG متاح فقط في الولايات المتحدة في عام 2017 ، أكتوبر 2017. بحلول الوقت الذي بدأت فيه هذه التجارب في عام 2014 ، في عام 2015 ، لم يكن اختبار الأجسام المضادة حتى متاح. لم نأخذ في الاعتبار MOG في معايير التضمين. الآن ، من المعقول أن نسأل "حسنًا ، هل يمكننا أن ننظر إلى الوراء في جميع البيانات ثم نرى من الذي اختبر إيجابيًا لـ MOG الآن استنادًا إلى المصل الذي تم جمعه في ذلك الوقت ، ومن ثم نكون قادرين على معرفة كل ذلك؟" حسنًا ، الجواب ليس لإدارة الغذاء والدواء ، ولكن لأنفسنا ، نعم. لقد طلبنا من الشركتين اللتين سجلتا مرضى سلبيين من نوع aquaporin-4 أن يعودوا ويقولون ، "حسنًا ، حسنًا ، كيف كان أداء مرضى MOG؟" وقد رأيت بعض البيانات من inebilizumab ، ولا أتذكر ما إذا كانت متاحة للعامة بعد ، لذلك لن أتحدث عنها ، لكن لم يكن هناك الكثير من المرضى في تجربة inebilizumab. بالنسبة لتجربة satralizumab ، لم يتم الإفراج عن هذه البيانات لنا بعد. لذلك أنا لا أعرف حتى بالنسبة لتجربة satralizumab عدد مرضى MOG هناك. لكن أفضل طريقة للقيام بذلك هي التطلع إلى الأمام ، والقيام بتلك الدراسات المستقبلية. كما ذكرت ، من الأفضل دائمًا التطلع إلى الأمام ، وجمع البيانات من جديد بناءً على MOG ، حالة السيرو. ثم هناك أيضًا السلبي المزدوج. ماذا عن المرضى الذين لم تظهر نتيجة اختبارهم إيجابية لأي من الأجسام المضادة؟ كيف سيفعلون؟ وبالنسبة لـ satralizumab ، أعتقد أنهم سجلوا عددًا كافيًا من المرضى بحيث يمكنهم حقًا محاولة اكتشاف ذلك. بالنسبة إلى inebilizumab ، أعتقد أن إدارة الغذاء والدواء قررت عدم وجود بيانات كافية لاستبعاد ذلك. وبالنسبة لـ eculizumab ، من خلال آلية العمل ، قالوا للتو ، "لا نعرف ما إذا كان أي شيء آخر سيعمل. لم يحاولوا حتى. وبالنسبة للأجسام المضادة لـ MOG ، ربما يكون هناك مشاركة كاملة. ربما لا يوجد. أعتقد أن البيانات لا تزال مختلطة نوعًا ما ولا نعرف. لم يجربوها حتى. لكني أعتقد أن كل هذه أسئلة عادلة. وما نحتاجه حقًا هو أن نكون قادرين على إنشاء هذه الدراسات في كل مجموعة من المرضى بطريقة مستقبلية للإجابة على السؤال بشكل صحيح حقًا. لكن في الوقت الحالي ، كما قلت ، تمت الموافقة على جميع الأدوية الثلاثة فقط للمرضى المصابين بمرض أكبورين -4.

GG ديفيبر: [00:33:44] حسنًا ، شكرًا لك. وهل يعني ذلك أنه إذا كان شخص ما سلبيًا ، فهل يعتمد ذلك على شركة التأمين أم أنه شيء يمكنهم حتى محاولة الحصول على الموافقة؟ أو كيف يعمل هذا نوعًا ما في الممارسة؟

دكتور مايكل ليفي: [00:33:56] من الناحية العملية ، قد يكون هناك بعض المنطق في تجربة أحد هذه الأدوية. لكن ليس بالضرورة أن توافق شركات التأمين على ذلك. لذا من خلال تجربتي في تجربة هذه الأدوية الجديدة ، تبذل شركات التأمين كل ما في وسعها لتجنب دفع ثمنها. لكن نظرًا لأنه تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ، في بعض الأحيان لا يمكنهم الخروج منه. وأحد الأشياء التي يحاولون الإصرار عليها هو هذا ، حالة aquaporin-4 sero ، وكلما عادوا مع نوع من الحجب في سبب عدم رغبتهم في الدفع ، عليك أن تشرح لهم حقًا ما هو يحدث. لذلك ، على سبيل المثال ، سأستخدم inebilizumab كمثال ، حيث لم يكن لديهم حالات كافية من السلبيين لإقناع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بأنه مفيد. ولكن في تجربتي مع ريتوكسيماب ، نعالج الكثير من المرضى الذين يعانون من أكوابورين 4 و MOG سلبيين. سلبي مزدوج ، تعاملهم مع ريتوكسيماب وفي كثير من الأحيان يساعد. قد يكون هذا منطقيًا ، وقد يكون من المنطقي استخدام inebilizumab أو ريتوكسيماب في هذا السياق.

[00:34:54] لذلك بالنسبة لكل حالة ، كما قال الدكتور سوتيرشوس ، قد يكون هناك سبب فردي يجعلك ترغب في استخدام أحد هذه الأدوية الجديدة أم لا ، وبعد ذلك عليك فقط تقديم استئناف إلى شركات التأمين لتغطيتها.

GG ديفيبر: [00:35:06] حسنًا. عظيم. أي شيء تضيفه إلى ذلك؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:35:09] لا ، أنا أتفق مع الدكتور ليفي في أننا بحاجة إلى مزيد من المعلومات ، ونأمل أن يتم إجراء تجارب عشوائية محكومة في MOG ، لذلك سيكون لدينا إجابات بخصوص هذه الأسئلة في غضون بضع سنوات. لكن في هذه الأثناء ، علينا أن نتحرك في غياب الأدلة ، وأنا أتفق تمامًا مع نهج الدكتور ليفي ، والذي يشبه ما أفعله أيضًا.

GG ديفيبر: [00:35:32] حسنًا. عظيم. شكرًا لك. لقد تلقينا سؤالًا مفاده أن شخصًا ما كان في Rituxan ومستقرًا لأكثر من ست سنوات. هم مرضى NMOSD إيجابية ، ولكن لديهم أيضًا مرض الذئبة. يعرفون أن ريتوكسان يستخدم لأمراض المناعة الذاتية الأخرى. هل من المعروف أيضًا أن أيًا من هذه الأدوية الجديدة التي تم طرحها لعلاج مرض التهاب النخاع والعصب البصري تساعد في علاج أمراض المناعة الذاتية الأخرى؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:35:53] هذا سؤال رائع. هذه الأدوية ، بعضها تمت دراسته في حالات أخرى. لذلك أعتقد أن عقار إيكوليزوماب ، وهو سوليريس ، لديه على وجه التحديد ثلاث مؤشرات أخرى معتمدة من إدارة الغذاء والدواء. ولكن هذه الحالات نادرة ، بما في ذلك الوهن العضلي الشديد ، وهي حالة عصبية من أمراض المناعة الذاتية. ثم لشرطين أخريين هما متلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطية وبيلة ​​الهيموغلوبين الانتيابية الليلية. هذه هي مؤشرات FDA الأخرى لهذا الدواء. Inebilizumab ، المؤشر الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية هو التهاب النخاع والعصب البصري. ومع ذلك ، ما أفهمه هو أن هناك دراسات مستمرة ، بما في ذلك الحالات الروماتيزمية لهذا الدواء. وهذا منطقي لأنه كما ذكر الدكتور ليفي ، فإنه يستهدف الخلايا البائية مثل ريتوكسيماب ، ولكن بطريقة مختلفة قليلاً وربما على نطاق أوسع أيضًا. بناءً على آلية عملها ، نتوقع أن يكون هذا الدواء مفيدًا لحالات الروماتيزم. Satralizumab معتمد أيضًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض التهاب النخاع والعصب البصري (NMO). ومع ذلك ، فهو مشابه جدًا لدواء آخر يسمى tocilizumab ، أو Actemra ، الذي تمت دراسته في عدد من الحالات الروماتيزمية ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة وغيرها. وبناءً على آلية العمل المشتركة ، نتوقع أن يكون الساتاليزوماب مفيدًا أيضًا لهؤلاء. ومع ذلك ، مرة أخرى ، فإن البيانات محدودة نوعًا ما لهذه الأدوية الأخرى في أمراض الروماتيزم. ومع ذلك ، يمكننا أن نستنتج بناءً على آلية عملها ، الفوائد المحتملة. نحن بحاجة إلى مزيد من الأدلة.

GG ديفيبر: [00:37:39] حسنًا ، شكرًا لك. دكتور ليفي ، أعلم أنك ذكرت عند الحديث عن التجارب الثلاث التي تم إجراؤها ، أن بعض الأشخاص كانوا يتناولون الأدوية الجديدة بالإضافة إلى الأدوية التي كانوا يتناولونها سابقًا. من الآن فصاعدًا ، هل سيتم إعطاء هذه الأدوية الجديدة بالإضافة إلى أدوية أخرى أم بمفردها؟

دكتور مايكل ليفي: [00:37:58] هذا سؤال جيد. في تجربة إيكوليزوماب ، كان المقارنة ، مع العلاج في الخلفية ، سُمح للمرضى بتناول الآزاثيوبرين أو بريدنيزون أو ميكوفينولات ، ولكن في تلك التجربة ، كان هناك عدد كافٍ من المرضى يمكننا إخبارنا به ولم يساعد العلاج في الخلفية. لذا ، إذا كنت تستخدم عقار إيكوليزوماب فقط ، ففي هذه الدراسة على الأقل ، لم ينتكس أحد ممن كانوا يتناولون عقار إيكوليزوماب فقط. إذا كنت تستخدم علاجًا في الخلفية بالإضافة إلى عقار إيكوليزوماب ، فقد كان هناك المزيد من هؤلاء ، ولكن كانت هناك ثلاث انتكاسات في تلك المجموعة. لذلك لا نعتقد أنه مع هذا الدواء ، يجب أن تكون على أي خلفية علاجية. في تجربة inebilizumab ، لم تكن هناك مجموعة تحكم لديها خلفية علاجية. لقد كان علاجًا وهميًا خالصًا. سمح لنا ذلك برؤية فائدة inebilizumab بالضبط. لذلك فإن الحد من مخاطر الانتكاس بنسبة 77 ٪ الذي ذكرته يعتبر علاجًا وهميًا حقيقيًا ، الإحصاء. مع satralizumab ، كانت هناك تجربتان. كان أحدهم مع علاج في الخلفية والآخر كان بدون علاج. وفي إحدى الدراسات التي أجريت مع العلاج في الخلفية ، بدا أن المرضى المصابين بحساسية المصل من Aquaporin-4 يقومون بعمل أفضل من مجموعة العلاج الأحادي. ليس أفضل بكثير ، لكن أفضل قليلاً. أعتقد أن الأرقام كانت 79٪ مقابل 74٪. لذلك تحصل على القليل من الفعالية إذا كنت تستخدم CellCept أو أي شيء آخر. يتغير حساب المخاطر بالكامل لأنه يجب عليك التفكير في المخاطر من خلال العلاج الأساسي ، مثل الأحداث الضائرة مع mycophenolate أو ، أو بريدنيزون أو أي شيء آخر تتعامل معه. لذلك يتغير حساب المخاطر / الفوائد اعتمادًا على ما إذا كنت تتناول علاجًا في الخلفية أم لا. لكن في الوقت الحالي ، أفكر في satralizumab ، وهذا حقًا هو العلاج الوحيد الذي توجد فيه فائدة مثبتة لإضافة شيء آخر. على الرغم من أنها ليست سوى القليل من الفائدة.

GG ديفيبر: [00:39:56] حسنًا ، شكرًا لك. فقط كمتابعة. لماذا استبعدت مجموعة الدواء الوهمي في بعض هذه التجارب الأشخاص الذين تناولوا ريتوكسيماب؟

دكتور مايكل ليفي: [00:40:05] حسنًا ، هذا سؤال جيد. لذلك مع عقار إيكوليزوماب ، فإن سبب استبعاد مرضى ريتوكسيماب هو أنك مع ريتوكسيماب تحتاج إلى نظام مكمل فعال حتى يعمل ريتوكسيماب. ويقوم eculizumab بحظر هذا النظام بحيث لا يمكنك استخدامه في نفس الوقت. مع inebilizumab ، بالطبع لم يكن هناك علاج في الخلفية ، ولكن الكثير من الآليات هي نفسها بين ريتوكسيماب و inebilizumab. لذلك لن ترغب في مزجها. ثم مع satralizumab ، لست متأكدًا حقًا من سبب عدم تضمين ريتوكسيماب في ذلك ، في العلاجات المسموح بها. سأنظر في ذلك وأعود إليك.

GG ديفيبر: [00:40:43] شكرًا لك. لقد تلقينا سؤالًا من شخص موجود على ريتوكسيماب ، قال إنه يرفع نسبة الكوليسترول التي تم وضعها الآن على عقار الستاتين من أجله. هل هناك أي دراسات أجريت باستخدام هذه الأدوية لمعرفة مخاطر الإصابة بأمراض القلب كأثر جانبي محتمل ، وهل يجب على أطباء الأعصاب ، الذين يعرفون المخاطر المحتملة لتطوير و / أو زيادة مستويات الكوليسترول ، إرسال الأشخاص إلى رعايتهم الأولية أو طبيب القلب لمتابعة هذا؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:41:12] بناءً على الدراسات ، ناقش الدكتور ليفي بعض الآثار الجانبية التي تم العثور عليها في الدراسات. أعتقد أنه من المهم بشكل عام أن نضع في الاعتبار أنه مع الموافقة على الأدوية ودخولها إلى العالم الحقيقي ، نتعلم المزيد عن ملفات تعريف الآثار الجانبية لأن عدد المرضى الذين يتلقون الدواء يزداد. وقد تم تفويض الشركات من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لإجراء دراسات المرحلة الرابعة ، وجمع البيانات عن المرضى الذين يتلقون العلاجات من أجل فهم أفضل لملف تعريف السلامة. في الوقت الحالي ، لا توجد توصية بمراقبة محددة لملف الدهون أو مخاطر القلب والأوعية الدموية. والجدير بالذكر أن العقار المشابه لـ satralizumab ، والذي يُدعى tocilizumab ، قد ارتبط بزيادة نسبة الكوليسترول في الدم. إذن هذا هو المكان الذي سيكون من المعقول أن ننظر فيه إلى ذلك. ومع ذلك ، فإن توصيتنا عمومًا هي ببساطة إجراء نوع من الفحص المناسب للعمر للكشف عن الكوليسترول. وأيضًا لا يرتبط ريتوكسيماب بشكل عام بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو زيادة نسبة الكوليسترول في الدم. هناك بعض الدراسات الصغيرة التي يُحتمل أن تُظهر ذلك ، لكنها ارتباط خفيف إلى حد ما سيُظهر ذلك حتى في الدراسات الصغيرة غير المنضبطة. بشكل عام ، لا ندرك استنادًا إلى آلية عملها أن هذه الأدوية سترتبط بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وبالنظر إلى أن أمراض القلب والأوعية الدموية مرتبطة إلى حد ما بالالتهاب ، فهناك بعض الدراسات التي بحثت في أشياء مثل الطريقة التي تستجيب بها الأوعية الدموية ومرونتها وأشياء من هذا القبيل. وبعض البيانات التي قد تشير إلى أن بعض هذه العلاجات المضادة للالتهابات يمكن أن تكون مفيدة. لكننا نحتاج حقًا إلى مزيد من الأدلة ، من العالم الحقيقي ، من أجل فهم أفضل لكيفية تأثير هذه الأدوية على أشياء مثل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

GG ديفيبر: [00:43:00] عظيم. وكمتابعة لذلك: أعلم أننا تحدثنا قليلاً عن تجارب المرحلة الرابعة. دكتور Sotirchos ، هل يمكنك التحدث أكثر قليلاً عما يدخل في المرحلة الرابعة من التجربة؟ ثم أيضًا إذا لم يتم تسجيل شخص ما في إحدى التجارب ، ولكن حصل على الدواء من طبيبه ، فهل تتم مراقبة الآثار الجانبية المحتملة أو غيرها من الأحداث الضائرة وكيف يتم إبلاغ الجمهور بذلك ، إن وجد؟

الدكتور إلياس سوتيرتشوس ، دكتوراه في الطب: [00:43:23] تم الإبلاغ عن الأحداث العكسية للأدوية المتعلقة بالأدوية ، في الواقع. لذلك يمكن للأطباء في الواقع الإبلاغ عن ذلك مباشرة إلى إدارة الغذاء والدواء ومن خلال بوابات الشركة أيضًا. تتم مراقبة كل هذا وتفويضه من قبل إدارة الغذاء والدواء. أي مريض يتلقى هذه الأدوية ، يجب أن يقوم طبيبه بالإبلاغ عن الآثار الجانبية التي يُحتمل أن تُعزى إلى الدواء.

GG ديفيبر: [00:43:46] حسنًا ، رائع. شكرًا لك. وبعد ذلك ، إذا كان شخص ما مهتمًا بالمشاركة في تجربة سريرية ، فكيف يمكنه القيام بذلك؟ دكتور ليفي؟

دكتور مايكل ليفي: [00:43:56] أفضل طريقة هي الذهاب إلى Clintrials.gov وتسجيل المعلومات الخاصة بك لمعرفة التجارب المؤهلة لك. يمكنك أيضًا الاتصال بي فقط ، ويمكنني أن أخبرك بما قد تكون مؤهلاً له أو الاتصال بأي من المؤسسات مثل SRNA أو Guthy Jackson ، ويمكنهم إخبارك أيضًا.

GG ديفيبر: [00:44:16] حسنًا. عظيم. شكرًا لك. وبعد ذلك تلقينا سؤالاً من شخص تم تشخيصه حديثًا. ما الذي يحدد العلاج الذي يحصل عليه المريض؟ وبالنسبة للمرضى الذين لا يخضعون لأي من هذه العلاجات الثلاثة ، ما الذي سيحدد هذا الخيار؟ دكتور سوتيرشوس؟

د. الياس سوتيرشوس: [00:44:31] هذا سؤال رائع. وهو أيضًا سؤال صعب للغاية ، يجب أن أقول. لأنني أعتقد ، كما ذكرت سابقًا ، أننا لا نعرف حقًا ، في غياب التجارب المباشرة التي تقارن بين هذه العلاجات ، بالضرورة أي منها يعمل بشكل أفضل أو المرضى الذين يعملون بشكل أفضل. لذلك أعتقد أنه في حالة مريض تم تشخيصه حديثًا ، يجب اتخاذ القرار الأولي ، مرة أخرى ، مع الأخذ في الاعتبار التفضيل الخاص بالمريض ، وعوامل الخطر للتأثيرات الضارة. وأعتقد أن أيًا من هذه الأدوية الثلاثة سيكون خيارًا صالحًا لمريض تم تشخيصه حديثًا بمرض NMOSD.

[00:45:10] لدينا خبرة سريرية واسعة مع الكثير من العلاجات خارج التسمية. على الرغم من حقيقة أن هناك ثلاثة علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لمرض التهاب النخاع والعصب البصري (NMO) ، إلا أننا نتمتع بخبرة واسعة جدًا مع أدوية مثل ريتوكسيماب و mycophenolate ، وهذا يجعل أطباء الأعصاب وعلماء المناعة العصبية مرتاحين جدًا لخبراتهم السابقة في استخدامها. إلى حد ما ، قد تظل في الواقع خيارات صالحة. وأيضًا كما ذكرنا سابقًا ، يمكن اعتبار الستراليزوماب بمثابة إضافة للعلاج. من المحتمل أن يكون المرضى على دوائين ، علاج واحد ، علاج مناعي ، بالإضافة إلى شيء مثل ساتراليزوماب.

[00:45:49] فيما يتعلق بالأشخاص الذين يخضعون بالفعل للعلاج ، فإن أسلوبي الشخصي هو إذا كان الناس في حالة جيدة ، ولا يعانون من الانتكاسات ، فأنا لا أوصي مرضاي بالانتقال إلى دواء جديد مقدم ، مرة أخرى ، أنهم لا يعانون من الانتكاسات ، ولا يعانون من آثار جانبية. لأنه من الصعب التنبؤ بالكيفية التي قد يستجيبون بها لدواء مختلف. لنفترض أن لدي مريضًا كان يستخدم ريتوكسيماب لعدة سنوات ، ولم يتعرض لهجوم ، ولا يعاني من أي آثار جانبية ، فأنا عمومًا لا أميل إلى هز القارب. إذا لم يتم كسرها ، فلا تقم بإصلاحها. هذا نوع من مقاربتي الشخصية للأشخاص الذين يخضعون بالفعل للعلاج. الأشخاص الذين لديهم نشاط مرضي غير مسبوق ، أعتقد أنه بالنسبة لدواء معين يستخدمونه بالفعل ، أعتقد أنه سيكون مؤشرًا على التفكير في التحول إلى علاج جديد لتعديل المرض. ثم تدخل عوامل متعددة في اللعب ، بما في ذلك العلاجات التي استخدمها شخص ما في الماضي وفشل العلاج. وربما يكون التحول إلى شيء يعمل بشكل مختلف أكثر فائدة لشخص فشل في تناول الدواء في الماضي. وأيضًا ، مرة أخرى ، مع الأخذ في الاعتبار التفضيل الفردي وعوامل الخطر ، كما أشرت مرارًا وتكرارًا.

GG ديفيبر: [00:47:08] شكرًا لك. دكتور ليفي ، هل لديك ما تضيفه إلى ذلك؟

دكتور مايكل ليفي: [00:47:11] لا ، أنا أتفق تمامًا مع ما قاله الدكتور سوتيرشوس. بالنسبة لكل حالة ، أعتقد أن هناك الكثير من الأشياء التي يجب مراعاتها من تفضيلات المريض وملفات تعريف الآثار الجانبية وكل شيء آخر. حقًا ، ما أحب أن أفعله هو أن أقدم للمرضى مثل قائمة من الخيارات المختلفة ، بما في ذلك الأدوية الجديدة والأدوية القديمة ، وأن أواصل معهم وقدم البيانات فقط. أولاً ، فقط تعرف منهم على مكان أولوياتهم. الكفاءة والأمان والخدمات اللوجستية ونمط الحياة والمال ، أشياء كثيرة يجب مراعاتها.

[00:47:43] لا توجد إجابة واحدة لأي شخص. ودائمًا ما أتفاجأ بما يحدده المرضى من أولويات ، وأعتقد أحيانًا ، حسنًا ، أن أهم شيء بالنسبة لك هو X أو Y أو Z ، ولديهم مجموعة الأولويات المعاكسة تمامًا ، وفي الحقيقة ، فإن أولوياتهم هي المهمة. أعتقد أنه مجرد قرار فردي في كل حالة.

GG ديفيبر: [00:48:02] عظيم. شكرًا لك. مع اقترابنا من نهاية عصرنا ، أردت فقط فتحه ومعرفة ما إذا كان هناك أي شيء آخر لم نتحدث عنه ولم نتحدث عنه وتعتقد أنه مهم لهذا الموضوع ، د. سوتيرتشوس؟

الدكتور إلياس سوتيرتشوس ، دكتوراه في الطب: [00:48:13] بادئ ذي بدء ، أردت فقط أن أقول كم هو مثير حقيقة أنه في غضون عام ، تمت الموافقة على ثلاثة أدوية وأكملت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لمثل هذه الحالة النادرة. أعتقد أنه أمر مشجع للغاية. وعلى الرغم من حقيقة أن عملية تطوير الأدوية يمكن أن تكون بطيئة مرة أخرى ، يمكن أن يصاب المرضى بالإحباط بسبب مقدار الوقت الذي تستغرقه العملية. من المهم أن تضع في اعتبارك أن هذا يضمن دراسة الأدوية بشكل كافٍ قبل الموافقة عليها للاستخدام ويضمن وجود ملف تعريف أمان معقول وأن الفعالية قد تمت دراستها بشكل كافٍ.

[00:48:52] أردت فقط أن أقول إنه ينبغي اعتبار هذا اختراقًا مذهلاً في علاج التهاب النخاع والعصب البصري ، خاصةً بالنظر إلى مدى ندرته. وهو أمر مشجع للغاية بالنسبة لأمراض المناعة العصبية النادرة الأخرى مثل MOG IgG Associated Disease ، والذي لم يتم فهمه إلا مؤخرًا فقط. وما زلنا نتعلم المزيد عن التسبب في المرض ، والتشخيص. وأعتقد أن هذا أمر مشجع بالتأكيد لما يحمله المستقبل لتطوير علاجات للحالات المناعية العصبية النادرة.

GG ديفيبر: [00:49:25] عظيم. شكرًا لك. والدكتور ليفي ، هل لديك ما تضيفه؟

دكتور مايكل ليفي: [00:49:29] لا. أنا أقدر الفرصة التي أتيحت لي لتقديمها للجميع.

GG ديفيبر: [00:49:34] عظيم. حسنا ، شكرا جزيلا لكما. نحن نقدر ذلك حقا. كان هذا مفيدًا للغاية لفهم كل هذه العلاجات الجديدة المثيرة التي ظهرت لمرض التهاب النخاع والعصب البصري. لذا شكرا جزيلا لك.

د. الياس سوتيرشوس: [00:49:44] شكرًا لك.

دكتور مايكل ليفي: [00:49:45] شكرًا لك مرة أخرى.