[00:00:05] الدكتور كارلوس باردو: وفقًا لهذا الاتجاه ، إنه لمن دواعي سروري أن أقدم زميلًا آخر هو الجيل الجديد من أطباء أعصاب الأطفال. هذا هو الدكتور جافاربور الموجود في مركز الأطفال هنا في لوس أنجلوس ويعمل مع الدكتور جوناثان سانتورو. لذا ، بالأمس ذكرنا باختصار علم الوراثة ، وهذا موضوع رائع جدًا للمستقبل لأننا سنركز بشكل أساسي في مجال واحد سيكون مستقبل علم المناعة العصبية ، ما نفعله لفهم المكون الجيني في بعض الاضطرابات المناعية. لذا ، شكراً جزيلاً لك يا دكتور سابا على الوقت الذي قضيته في حضور الاجتماع وتوضيح موضوع علم الوراثة.

[00:01:12] د / صبا جعفربور: شكراً جزيلاً. مساء الخير جميعا. أنا سابا جعفاربور ، أحد الأطباء المقيمين في قسم طب الأعصاب في مستشفى الأطفال في لوس أنجلوس. سأتحدث عن بحثنا الذي يتعلق بربط المتغيرات النادرة في جينات تنظيم المناعة بأمراض الجهاز العصبي المركزي المناعية الذاتية للأطفال. لقد قمت بإدراج بعض إفصاحاتنا هنا تتعلق بشكل أساسي بالدكتور سانتورا. لذلك ، فإن اضطرابات الجهاز العصبي المركزي المناعية الذاتية هي مجموعة معقدة من الاضطرابات التي تتميز بالتهاب مناعي بوساطة في الدماغ والحبل الشوكي. على الرغم من الاختلافات في العروض والأعراض ، هناك درجة كبيرة من التداخل بين هذه الحالات. ونعتقد أنهم يتشاركون على الأرجح أوجه التشابه من حيث الآليات الأساسية والآليات الجزيئية التي تسبب هذه الأمراض. وبالتالي ، يجب أن يكون للأساس الجيني لهذه الاضطرابات أوجه تشابه متداخلة.

[00:02:25] ولكن لا يوجد الكثير معروف فيما يتعلق بالدعم الجيني لهذه الاضطرابات. تتأثر قابليتنا للإصابة بأمراض مختلفة بالاختلافات الفريدة في حمضنا النووي وفي جيناتنا ، وهذه الاختلافات يمكن أن تجعلنا أكثر عرضة للإصابة بالحالات المختلفة أو انخفاضها. لذلك ، من المهم فهم الاختلافات الجينية والاختلافات التي يمكن أن تسهم في زيادة خطر الإصابة باضطرابات الجهاز العصبي المركزي المناعية الذاتية. يحاول الباحثون تحديد الأساس الجيني لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي المناعي ، ومن بين هذه الحالات ، تم التحقيق في التصلب المتعدد على نطاق واسع. بشكل رئيسي المتغيرات الجينية الشائعة أو تعدد الأشكال حيث تركز الدراسات من خلال دراسات الارتباط الجينومي الواسع.

[00:03:31] ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة كانت هناك درجة متزايدة من الاهتمام فيما يتعلق بتحديد المتغيرات النادرة التي يمكن أن تسهم أيضًا في خطر الإصابة بهذه الأمراض. لذلك ، كما ترون في هذا الشكل ، يمكن أن يكون للمتغيرات الشائعة التي تم تحديدها من خلال دراسات الارتباط الواسع للجينوم تأثير معتدل أو ضئيل فيما يتعلق بزيادة المخاطر ، ولكن يمكن أن يكون للمتغيرات النادرة تأثيرات معتدلة أو قوية من حيث مساهمتها في الخطر. يتم تحديد المتغيرات النادرة من خلال تقنيات التسلسل من الجيل التالي مثل فحص تسلسل الجينوم الكامل. وبالمقارنة مع دراسات الارتباط الواسع للجينوم ، يمكن استخدام حجم عينة أصغر لتحديد استخدام تسلسل الجيل التالي.

[00:04:32] هناك ندرة في البيانات بشكل عام وخاصة في طب الأطفال فيما يتعلق بترابط المتغيرات النادرة من جينات تنظيم المناعة لدى الأطفال وأيضًا في المناعة الذاتية عند البالغين واضطرابات الجهاز العصبي المركزي الالتهابية. لذلك ، في دراستنا نحاول الإجابة على هذا السؤال واستكشاف هذا المجال في هذا الموضوع. أحد الآثار المترتبة على تحديد المتغيرات الجينية هو أنه يمكن أن يوجهنا بالفعل نحو الآليات الجزيئية الأساسية ، ويمكن أن يلقي الضوء في الواقع على علاجات شخصية أو مستهدفة مختلفة يمكن استخدامها في هذه الظروف. لذلك ، قمنا بتدقيق المرضى الذين قدموا إلى عيادة المناعة العصبية للأطفال واضطرابات إزالة الميالين في مستشفى الأطفال في لوس أنجلوس في فترة 2.5 عام بين يوليو 2019 وديسمبر 2021. وحددنا 54 مريضًا يعانون من اضطرابات المناعة الذاتية للجهاز العصبي المركزي عند الأطفال والذين كانت الدراسات الجينية متاحة.

[00:05:52] كان متوسط ​​العمر 13.4 و 55٪ من الإناث و 50٪ من أصل لاتيني أو لاتيني ، وهم السكان الرئيسيون هنا في لوس أنجلوس ، وعدد كبير من مرضانا من أصول لاتينية. يتم توضيح توزيع التشخيص السريري في الرسم البياني الدائري. قمنا بتضمين المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد بالإضافة إلى الاضطراب المرتبط بـ MOG ، والتهاب الدماغ المناعي الذاتي ، والتهاب الأوعية الدموية للجهاز العصبي المركزي ، و ADEM ، والتهاب النخاع المستعرض ، وبعض الحالات النادرة الأخرى الالتهابية في الجهاز العصبي المركزي مثل متلازمة سوساك. لدينا مرضى يعانون من الساركويد العصبي والسكتات الدماغية الالتهابية وبعض الاضطرابات الالتهابية الأخرى للجهاز العصبي المركزي المدرجة هنا. لذا الحديث عن الدراسات الجينية والطرق التي تم استخدامها. لذا ، كما تعلمون ، كل أشكال الحياة مشفرة في الحمض النووي وتسلسل الحمض النووي أو فك تشفير الجينوم كان أحد أهم الإنجازات التي حققها الإنسان في السنوات الأخيرة.

[00:07:16] ومؤخرًا مع ظهور الجيل التالي من التسلسل ، مقارنة بطرق التسلسل التقليدية السابقة ، أصبحنا الآن قادرين على تسلسل الحمض النووي بشكل أسرع وبتكلفة أقل. لذلك ، فقد جعله متاحًا بشكل أكبر وأحدث ثورة في مجال علم الوراثة في مجال التشخيص السريري. هناك أنواع مختلفة من تقنيات التسلسل من الجيل التالي بما في ذلك تسلسل الجينوم الكامل ، والذي كما يوحي الاسم ، فإنه يبحث في الواقع في الجينوم بأكمله بما في ذلك مناطق الترميز وغير المشفرة. هناك أيضًا تسلسل كامل للاختبار ينظر إلى مناطق الترميز فقط ، ثم هناك لوحات جينية مستهدفة أو تسلسل امتحان مركّز يبحث في قائمة الجينات ذات الأهمية أو ذات الصلة السريرية.

[00:08:18] في دراستنا لدينا بالفعل بيانات باستخدام لوحة الجينات المستهدفة التي تضمنت 155 جينًا متورطًا في تنظيم المناعة. لذلك ، 77.8٪ من المرضى المشمولين في دراستنا لديهم بالفعل متغيرات نادرة من جينات تنظيم المناعة. حددنا 88 نوعًا فريدًا من 55 جينًا بما في ذلك الجينات التي أدرجتها هنا. وتم تحديد العدد الأكثر شيوعًا من المتغيرات على الجين 13 د. هنا يمكنك أن ترى الجينات التي تأوي المتغيرات النادرة المحددة في دراستنا والتي تم تجميعها بناءً على التشخيص السريري. كان عدد كبير من مرضانا مصابين بمغاد ومرض التصلب العصبي المتعدد. لذلك ، حددنا المزيد من المتغيرات الجينية في هذه المجموعات. ولكن مع قيامنا بتضمين المزيد من المرضى الذين يعانون من تشخيصات أخرى ، يمكننا أن نرى أنه يمكننا تحديد المتغيرات النادرة لهذه الجينات في التشخيصات الأخرى أيضًا.

[00:09:43] نظرنا أيضًا في التأثير الوظيفي لهذه المتغيرات وكيف يمكن للتنوع في الجينات أن يغير بالفعل وظيفة الجينات. من أجل التنبؤ بما إذا كان الاختلاف في الجين يمكن أن يؤثر على الوظيفة ، هناك نظام تسجيل ، درجة CADD ، التي تتنبأ بالتأثير الوظيفي ، وتعتبر النتيجة التي تزيد عن 10 ضارة. لذلك ، لها تأثير ضار على وظيفة الجين. وكانت غالبية المتغيرات التي حددناها في الواقع تتمتع بدرجة عالية من CADD. كان الوسيط 21.3. لذلك ، حصل ما لا يقل عن نصف المتغيرات على درجة CADD تبلغ 21.3 وأعلى من ذلك. لذلك ، يخبرنا ذلك أن هذه الاختلافات في الجينات ربما تتداخل مع وظيفة الجينات المتورطة في تنظيم المناعة.

[00:10:52] الجينات التي تم فحصها والتي تم سردها في اللوحة مرتبطة بحالات مختلفة من عدم التنظيم المناعي ، لكني أريد تسليط الضوء على بعض هذه الحالات التي لها مظاهر عصبية تم الإبلاغ عنها سابقًا ومرتبطة بها. لذلك ، يرتبط زوجان من هذه الجينات ، جينات STXPP2 و UNC13D مع كثرة الكريات اللمفاوية بالبلعمة العائلية أو HLH العائلي. لذلك ، فإن HLH العائلي هو حالة التهابية ينتج فيها الجهاز المناعي فعليًا خلايا مناعية أكثر نشاطًا وأيضًا كمية زائدة من البروتينات المناعية مثل السيتوكينات. إذن ، هناك التهاب في أجزاء مختلفة من الجسم ، وهناك حمى وكذلك التهاب في الكبد والطحال. وأيضًا ، أكثر من نصف المرضى الذين يعانون من HLH العائلي لديهم نتائج التهابية عصبية. لذلك ، هناك أيضًا مشاركة للجهاز العصبي المركزي في عدد كبير من هؤلاء المرضى.

[00:12:08] بعض الجينات الأخرى التي وجدنا ارتباطها من حيث المتغيرات النادرة في هذه الجينات التي تم الإبلاغ عنها سابقًا كسبب لمتلازمة إيكاردي جوتيير. لذلك ، فإن متلازمة إيكاردي جوتيير هي حالة وراثية نادرة تؤثر أيضًا على الدماغ والحبل الشوكي والجهاز المناعي. وفي هذه الحالة ، يقوم جهاز المناعة في الواقع بتشغيل نفسه بطريقة مدمرة ويسبب تلف المادة البيضاء في الجهاز العصبي المركزي. أو يسبب حثل المادة البيضاء وكذلك تأخيرات في النمو وتأخيرات معرفية نتيجة التهاب الدماغ. لذلك ، تم الإبلاغ عن أحد الجينات الأخرى التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في الأسرة ولكن تمامًا مثل جميع المتلازمة الالتهابية التي تم الإبلاغ عنها مسبقًا في MOGAD وكنوع من العوامل التنبؤية في MOGAD وأيضًا في NMOSD وحالات التهاب الأعصاب الحبيبية أيضًا.

[00:13:32] و NOD2 الذي كان معروفًا سابقًا بأنه أقوى عامل خطر وراثي لمرض كرون وقد تم الإبلاغ عنه أيضًا بالاقتران مع الحالات الالتهابية العصبية مثل التهاب الدماغ راسموسن والورم الحبيبي في الجهاز العصبي المركزي. لذلك ، هذه هي البيانات التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في الأدبيات ، لكن دراستنا تظهر أنها بيانات جديدة سابقًا حصلنا عليها من مرضانا ، فهي تدعم حقيقة أن هؤلاء ربما يكونون متورطين أيضًا في حالات الالتهاب العصبي. قمنا أيضًا بتحليل المسار ، حيث قمنا في الأساس بتجميع الجينات المشاركة في المسارات البيولوجية المماثلة أو الآليات الجزيئية. وأحد المسارات التي كانت شائعة بين الجينات التي وجدنا المتغيرات في هذه الدراسة لم يكن مثل مسار الإشارات.

[00:14:40] لذا ، فإن المستقبلات الشبيهة بـ NOD هي مجموعة من المستقبلات التي تستخدم في الجهاز المناعي الفطري استجابة لأنواع مختلفة من العدوى. وتتمثل وظيفة هذا المسار في تعزيز إنتاج السيتوكينات والكيموكينات المؤيدة للالتهابات. لذلك ، فهو يحرك الاستجابة المناعية عندما يكون هناك عدوى بكتيرية أو فيروسية. المسار الآخر الذي ظهر هو مسار مرض التهاب الأمعاء. لذلك ، تتضمن الآلية الجزيئية لهذا المسار أيضًا مسار إشارات NOD2. لذا ، على غرار ما ذكرته سابقًا. لقد ذكرت أيضًا أن الاختلافات في NOD2 هي أقوى عامل خطر وراثي لمرض كرون. لكن بياناتنا وكذلك بعض البيانات الأخرى تشير إلى أنه قد يكون هناك ارتباط مع حالات الالتهاب العصبي أيضًا. وقد يكون تحديد هذه المسارات مهمًا لأنه يمكننا الآن التفكير في أذرع معينة للجهاز المناعي قد تكون أكثر انخراطًا في حالات الالتهاب العصبي ، ويمكن أن يكون لذلك آثار في تصميم العلاجات المستهدفة إذا عرفنا الأجزاء أو المسارات الأكثر مشاركة. في هذه الظروف.

[00:16:23] لذا ، تشير بياناتنا إلى أن إشارات NOD2 قد تكون مرشحًا جذابًا لمزيد من الاستقصاء والاستهداف في طب الأطفال وفي أمراض المناعة الذاتية والتهابات الجهاز العصبي المركزي. لذلك ، باختصار ، لا يزال الأساس الجيني لاضطرابات المناعة الذاتية والتهابات الجهاز العصبي المركزي غير معروف إلى حد كبير. وفي دراستنا ، لاحظنا ارتفاع معدل تحديد المتغيرات النادرة والمنخفضة التردد في جينات تنظيم المناعة. حددنا 88 متغيرًا فريدًا من 55 جينًا ، بما في ذلك تلك المدرجة هنا. كشف تحليل المسار عن إثراء إشارات مستقبلات NOD2 داخل مجتمع المرضى لدينا. لذلك ، قد تلقي هذه النتائج الضوء على الآليات الكامنة وراء اضطرابات المناعة الذاتية للجهاز العصبي المركزي ولها آثار علاجية. أود أن أشكر مرشدي الدكتور جوناثان سانتورو ومؤلفي الآخرين في مستشفى جونز في لوس أنجلوس. وبهذا ، يسعدني الرد على أي أسئلة.

[00:17:50] فرد من المشتركين: سؤالان سريعان. هل يمكنك مشاركة اللوحة الجينية المستهدفة المستخدمة ، هل كانت هي نفسها لجميع مرضاك؟

[00: 17:56] د / صبا جعفربور: نعم ، كانت لوحة Invitae ذاتية الالتهاب ومتلازمات المناعة الذاتية.

[00:18:01] فرد من المشتركين: حسنا.

[00:18:02] د / صبا جعفربور: نعم.

[00:18:03] فرد من المشتركين: ومن ثم لا أعرف ما إذا كان بإمكانك معرفة ، هل كانت العديد من هذه الحالات وراثية وراثية متنحية ، وهل كانت اكتشافًا مثليًا أم متغاير الزيجوت لهؤلاء المرضى؟

[00:18:11] د / صبا جعفربور: نعم. لذلك ، كل المتغيرات التي وجدناها كانت متغايرة الزيجوت. هناك تقارير جسمية سائدة أو متنحية مختلفة مع حالات مرتبطة بهذه الجينات ، لكن مرضانا لم يكن لديهم النمط الظاهري لتلك الحالات. لذلك ، لهذا السبب نعتقد أن هذه عملية منفصلة على الأرجح.

[00:18:33] فرد من المشتركين: عظيم. شكرا لك

[00:18:34] د / صبا جعفربور: شكرا.

[00: 18:37] الدكتور كارلوس باردو: شكراً جزيلاً. كان مصدرا هاما للمعلومات. شكرا جزيلا لك سابا. علم الوراثة هو جزء من المستقبل في الطب. لقد كان جزءًا من الطب في العشرين عامًا الماضية ، لكنني أعتقد أنني أحب أن تضع في اعتبارك أربعة أحرف A و T و C و G. حسنًا. إذن ، هذه هي الأحرف الأربعة التي تعتبر بالغة الأهمية للحمض النووي. هل هذا صحيح ، سابا؟ تمام. سأخبرك A و C و T و G و لماذا تحتاج إلى الانتباه إلى ذلك.