د.تامي سميث: [00:00:05] أود أن أشكر SRNA على دعوتي للتحدث إليكم جميعًا حول هذا الموضوع المهم اليوم وأشكر جميع الحاضرين على اهتمامكم بمعرفة المزيد عن التهاب الدماغ المناعي الذاتي. أعلم أنك سمعت بالفعل بعض المحادثات الممتازة اليوم حول ADEM ، والتهاب النخاع الرخو الحاد ، والتهاب النخاع المستعرض ، و MOGAD ، و NMOSD من رواد في مجال علم الأعصاب المناعي الذاتي. سنغير التروس الآن ونتحدث عن اضطراب مناعي عصبي نادر لم يركز عليه SRNA تقليديًا ، لكنني آمل أن أقنعكم بأهميته. تطور مجال علم الأعصاب المناعي الذاتي على مدى 15 إلى 20 عامًا الماضية ، وهو وقت مثير حقًا للمشاركة بشكل أكبر في هذا العمل حيث يتم اكتشاف علامات جديدة للمرض كل عام مما يسمح لنا بتوفير الوضوح للمرضى الذين يسعون إلى التشخيص والتطور. علاجات أفضل في المستقبل. قبل عام 2007 ، وهو العام الذي وُصف فيه التهاب الدماغ بمستقبل NMDA في البداية ، كان هناك عدد قليل جدًا من المقالات على موقع المعاهد الوطنية للصحة PubMed فيما يتعلق بالتهاب الدماغ المناعي الذاتي. منذ ذلك الحين ، نما المجال بشكل كبير. خلال الوقت المتاح لنا اليوم ، سأناقش تعريف التهاب الدماغ المناعي الذاتي ، وأراجع مدى ندرته ، ثم سأناقش العمل الجاري لفهم هذا التشخيص بشكل أفضل وكيفية علاجه في المستقبل. التهاب الدماغ هو مصطلح وصفي يُعرَّف ببساطة على أنه التهاب الدماغ.

[00:01:38] يمكن أن يكون هذا الالتهاب نتيجة لأسباب عديدة. يُعتقد أن التهاب الدماغ الكلاسيكي ينتج في المقام الأول عن العدوى ، وغالبًا ما تكون الفيروسات مثل فيروس الهربس أو فيروس غرب النيل أو VZV ، وهو الفيروس الذي يسبب جدري الماء والهربس النطاقي. ومع ذلك ، على مدار العشرين عامًا الماضية ، أصبح معروفًا بشكل متزايد أن بعض أشكال التهاب الدماغ يمكن أن تكون ناجمة عن هجوم خاطئ من الجهاز المناعي للمريض ضد دماغه. هذا يؤدي إلى الحالة التي نسميها التهاب الدماغ المناعي الذاتي. إذن ما مدى ندرة هذا الاضطراب المناعي العصبي النادر؟ تشير التقديرات إلى أن معدل الإصابة السنوي الإجمالي بالتهاب الدماغ بسبب جميع الأسباب هو حوالي 20 إلى 5 حالات لكل 8 شخص. إذن كم عدد هذه الحالات بسبب أمراض المناعة الذاتية؟ تم إنشاء مشروع كاليفورنيا لالتهاب الدماغ في عام 100,000 لدراسة وبائيات التهاب الدماغ وتحديد أسبابه. عندما تم وصف التهاب الدماغ بمستقبل NMDA في عام 1998 ، بدأت هذه المجموعة في النظر في حدوث التهاب الدماغ بمستقبلات NMDA مقارنةً بالتهاب الدماغ الفيروسي لدى سكانها. في عام 2007 ، نشروا عملهم الذي أظهر أنه في الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 2012 عامًا ، كان أحد أشكال التهاب الدماغ المناعي الذاتي هو السبب الوحيد الأكثر شيوعًا لالتهاب الدماغ الذي يحدث في كثير من الأحيان أكثر من التهاب الدماغ بسبب الفيروس المعوي وفيروس الهربس وفيروس الحماق. أو فيروس غرب النيل. جلب هذا بعض الاهتمام الحقيقي إلى أهمية النظر في التهاب الدماغ المناعي الذاتي عند المرضى الذين يعانون من أعراض التهاب الدماغ.

[00:03:29] في عام 2018 ، نظرت مجموعة من Mayo Clinic في انتشار وحدوث التهاب الدماغ في مقاطعة مينيسوتا حيث يقع المستشفى. نظروا في نقطتين زمنيتين ، واحدة كانت من 1995 إلى 2005 قبل أن يتم تمييز العديد من الأجسام المضادة المسؤولة عن التهاب الدماغ المناعي الذاتي والأخرى كانت من 2006 إلى 2015 ، وهي الفترة التي تم فيها اكتشاف الأجسام المضادة الجديدة بمعدل سريع. بينما يظل معدل الإصابة بالتهاب الدماغ المعدي مستقرًا بين هاتين الفترتين الزمنيتين ، تضاعف معدل الإصابة بالتهاب الدماغ المناعي الذاتي ثلاث مرات. كانت زيادة الوعي بهذا التشخيص مهمة لأن الاختبار المبكر للأجسام المضادة يمكن أن يؤدي إلى العلاج المناسب والنتائج المحسنة. يمكن أن تتشابه أعراض التهاب الدماغ المناعي الذاتي مع التهاب الدماغ المعدي ، ومع ذلك ، في التهاب الدماغ المناعي الذاتي ، غالبًا ما يكون تطور الأعراض أقل حدة ، حيث يحدث على مدى أسابيع إلى شهر أو شهرين بدلاً من أن يتطور بسرعة خلال ساعات إلى أيام كما يحدث عندما تسبب العدوى أعراض. في بعض الأحيان ، تدفع هذه البداية الأكثر غدرًا العائلات والأطباء إلى الاعتقاد بأن المريض يعاني من مرض نفسي جديد بدلاً من تأثره بعملية المناعة الذاتية.

[00:04:52] في كثير من الحالات ، رأيت مرضى تم إحضارهم إلى غرفة الطوارئ من قبل الأسرة بسبب مخاوف بشأن السلوكيات الجديدة وغير العادية فقط ليتم إرسالهم إلى المنزل عندما لا يتم التعرف على سبب حاد لهذه الأعراض إلا بعد تفاقمها في كثير من الأحيان نقطة حدوث النوبة حيث عاد المرضى إلى المستشفى وتم تشخيصهم في النهاية. يمكن أن يؤدي هذا النوع من الذهاب والإياب إلى شعور المرضى وعائلاتهم بالإحباط من نظام الرعاية الصحية. من المهم تحسين قدرتنا على تشخيص هذه الاضطرابات. تشخيص التهاب الدماغ المناعي الذاتي هو تشخيص سريري يعتمد على تفسير مجموعة متنوعة من النتائج بما في ذلك تاريخ المرض والتاريخ الطبي للمريض ونتائج الفحص البدني ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي ودراسات السائل الدماغي النخاعي EEG والتحقيق في الأسباب البديلة المحتملة أثناء من المفيد العثور على جسم مضاد محدد مضاد للعصبية لدى مريض له تاريخ سريري يدعم تشخيص التهاب الدماغ المناعي الذاتي. هذا غير مطلوب. هناك عدة أسباب لهذا الأمر.

[00:06:02] أحد الأسباب هو أننا نجد أجسامًا مضادة جديدة تسبب متلازمات فريدة من نوعها لالتهاب الدماغ المناعي الذاتي كل عام. من المحتمل أن يستوفي المريض معايير التهاب الدماغ المناعي الذاتي ، لكنهم يؤويون حتى الآن أضدادًا مضادة للأعصاب غير مصنفة. إذا كانت الصورة السريرية تتناسب مع التشخيص وتم استبعاد البدائل المعقولة ، فيجب معاملتهم كما لو كانوا مصابين بالتهاب الدماغ المناعي وإعادة تقييم استجابة العلاج. إذن ، ما الذي يسبب تطور هذه الأجسام المضادة ذاتية التفاعل؟ ترتبط بعض أشكال التهاب الدماغ المناعي بأنواع معينة من السرطان. في هذه الحالات ، تبين أن الخلايا السرطانية تعبر عن بروتينات مشابهة أو متطابقة للبروتينات الموجودة في الجهاز العصبي. عندما تموت الخلايا السرطانية ، تأخذ الخلايا المتغصنة هذه البروتينات وتحضرها إلى العقد الليمفاوية حيث يتم عرضها في أجزاء الخلايا التائية من الاستجابة المناعية التكيفية. تقوم هذه الخلايا بعد ذلك بتطوير استجابات مثل الأجسام المضادة والمستقبلات التي تتعرف بشكل خاص على الخلايا التي تعبر عن هذه البروتينات وتستهدفها. يُعتقد أن هذه الاستجابة يمكن أن تؤدي إلى قيام جهاز المناعة الخاص بك بمحاربة السرطان. هناك علاجات محددة للسرطان مصممة لتعزيز هذه العملية بالذات. ومع ذلك ، عندما يتم توجيه هذه الاستجابات بشكل خاطئ ضد البروتينات في الجهاز العصبي ، فإنها يمكن أن تسبب التهاب الدماغ. لا يعاني كل مرضى التهاب الدماغ المناعي الذاتي من أورام.

[00:07:39] ارتبطت بعض حالات التهاب الدماغ المناعي بالعدوى الفيروسية السابقة مثل فيروس الهربس البسيط. في هذه الحالات ، يُعتقد أن الاستجابة المناعية للعدوى الفيروسية في الدماغ تؤدي إلى ظهور خلايا مناعية ذاتية التفاعل مسببة التهاب الدماغ المناعي الذاتي. في كثير من الحالات ، لا توجد عدوى فيروسية أو ورم. تم أيضًا إثبات أن بعض الاختلافات الجينية تؤهب لبعض أشكال التهاب الدماغ المناعي الذاتي ، ولكن من المحتمل أن تكون هذه عملية معقدة مع العديد من العوامل ويتم إجراء المزيد من الأبحاث لفهم كيفية تطور الأجسام المضادة العصبية بشكل أفضل. لقد ذكرت عدة مرات أن الأجسام المضادة العصبية هي اكتشاف جديد نسبيًا لأن الجهاز المناعي لديه مثل هذه القدرة القوية على توليد ملايين من الأجسام المضادة المختلفة التي تستهدف بروتينات مختلفة. يمكن أن يكون العثور على الأجسام المضادة المسببة للأمراض العصبية مثل العثور على إبرة في كومة قش. إحدى الإستراتيجيات التي تسمح لنا بتحديد الأجسام المضادة الجديدة هي استخدام المقايسات المناعية القائمة على الأنسجة أو IFAs. للقيام بذلك ، نقوم بتشريح الأنسجة من أدمغة القوارض ووضع شرائح رقيقة من هذا النسيج على شرائح المجهر. يمكننا بعد ذلك إضافة عينات من مصل المريض أو السائل الدماغي الشوكي ومعرفة ما إذا كان هناك أي شيء في عينات المرضى هذه يلتصق بالأنسجة باستخدام الأجسام المضادة التي تحمل علامة الفلورسنت. اعتمادًا على البروتين الذي ترتبط به عينات هؤلاء المرضى ، سنرى أنماطًا مختلفة من التألق عندما ننظر إلى هذه الأنسجة تحت المجهر. يخبرنا هذا النوع من الإستراتيجية أن هناك شيئًا ما في عينة المريض يجد الأنسجة العصبية.

[00:09:23] ومع ذلك ، يجب إجراء المزيد من الاختبارات المحددة لتحديد الهدف الفعلي لهذه الأجسام المضادة. البروتينات المستهدفة والتهاب الدماغ المناعي هي بروتينات سطح الخلية تشارك في الإشارات العصبية واللدونة المشبكية. تعطل الأجسام المضادة المرتبطة بهذه البروتينات وظيفتها مما يؤدي إلى المتلازمات السريرية المتنوعة التي نراها. دعونا نلقي نظرة على نوعين من أكثر أنواع التهاب الدماغ المناعي شيوعًا ونقارن بين نتائجهم. التهاب الدماغ بمستقبل NMDA هو الطفل الملصق لالتهاب الدماغ المناعي الذاتي وهو الشكل الأكثر شيوعًا الذي نحدده. يحدث هذا في كثير من الأحيان في الشابات أكثر من الفئات العمرية الأخرى وقد سمع الكثير من الناس عن ذلك لأن سوزانا كاهالان ، المراسل ، كتبت كتابًا عن تجربتها مع التهاب الدماغ بمستقبل NMDA يسمى Brain on Fire. غالبًا ما تتطور التغيرات السلوكية في التهاب الدماغ بمستقبل NMDA مبكرًا ويمكن أن تتراوح من التهيج والقلق إلى الذهان الصريح. يصاب العديد من الأشخاص بنوبات صرع وحركات وجه غير طبيعية وخلل في الجهاز العصبي اللاإرادي. في حوالي 30٪ من الحالات ، تم العثور على ورم يسمى الورم المسخي. في معظم الحالات ، لا يوجد سرطان.

[00:10:48] في بعض المرضى ، تطور التهاب مستقبلات NMDA بعد التهاب الدماغ بالهربس. على عكس التهاب الدماغ بمستقبل NMDA ، يحدث التهاب الدماغ LGI1 في كثير من الأحيان عند الرجال الأكبر سنًا. يرتبط أيضًا بالتغييرات السلوكية ، ولكن من المرجح أن تشمل اللامبالاة والتثبيط وفقدان الذاكرة. بالإضافة إلى ذلك ، تعتبر النوبات من الأعراض المبكرة الأكثر وضوحًا لالتهاب الدماغ LGI1. يُطلق على النوع الكلاسيكي من النوبات في أمراض LGI1 نوبة التوتر العضلي الوجهي ، والتي يمكن أن تحدث مئات المرات في اليوم. يمكن أن تتطور هذه إلى أشكال أخرى من الصرع. يمكن أن يحدث الخلل الوظيفي اللاإرادي في LGI1 أيضًا ، على الرغم من أنه أقل شيوعًا من مرض مستقبلات NMDA. بينما يرتبط التهاب الدماغ LGI1 ببعض أشكال السرطان ، إلا أن هذا أقل شيوعًا ويوجد في 13٪ فقط من المرضى. لقد ناقشت اثنين من الأجسام المضادة المحددة المرتبطة بأشكال معينة من التهاب الدماغ المناعي ولكني أود أن أشير إلى أن هناك أكثر من عشرة أجسام مضادة عصبية مميزة تم الإبلاغ عنها في العقد الماضي أو نحو ذلك. لقد سمع معظم أطباء الأعصاب العامين عن عدد قليل فقط من هؤلاء ، لذلك لا أعتقد أنه من المفيد أن أتحمل تفاصيل كل من هذه المتلازمات.

[00:12:11] ومع ذلك ، من المهم معرفة أن العديد من هذه المتلازمات لها صفات فريدة تساعد على التمييز بينها سريريًا ، تمامًا مثل الفروق التي ناقشناها للتو بين مستقبلات NMDA والتهاب الدماغ LGI1. سيحتاج البحث في هذا المجال إلى فهم الآليات التي يتسبب بها كل من هذه الأجسام المضادة في حدوث المرض ، وتحسين التشخيص ، وتطوير علاجات موجهة لتحسين الحياة. حاليًا ، لا توجد علاجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج التهاب الدماغ المناعي الذاتي. ومع ذلك ، فإن إجماع الخبراء يفرض العلاج المبكر بجرعات عالية من الستيرويدات الوريدية وكذلك إما تبادل البلازما الذي يزيل الأجسام المضادة من الدم ، أو IVIG الذي يزاحم الأجسام المضادة المسببة للأمراض بالأجسام المضادة الطبيعية من المتبرعين بالدم. إذا تم العثور على الورم ، فإن إزالة الورم مهمة لتحقيق نتيجة جيدة. إذا تم تحقيق استجابة سريرية غير كافية مع علاج الخط الأول ، فيمكن استخدام عوامل تثبيط المناعة من الخط الثاني مثل ريتوكسيماب أو سيكلوفوسفاميد. تختلف معدلات الشفاء ودرجة العجز المتبقي بناءً على نوع التهاب الدماغ المناعي الذاتي ولكنها تحدث عمومًا على مدى أشهر إلى سنوات. تختلف معدلات الانتكاس أيضًا بناءً على نوع التهاب الدماغ المناعي والمدة المناسبة للعلاج المناعي لا تزال غير واضحة ومجال البحث النشط. قد يكون إجراء التجارب السريرية على الأمراض النادرة أمرًا صعبًا كما يعلم الكثير منكم.

[00:13:51] ومع ذلك ، توفر التجارب السريرية فرصة لنا لتطوير أعلى مستوى من الأدلة لتوجيه قرارات العلاج للمرضى. بدأت التجربة التي تم إخمادها لتحديد دور الجسم المضاد أحادي النسيلة الذي يستهدف الخلايا الإيجابية لـ CD 19 في تسجيل المرضى هذا الربيع. بدأت تجربة سريرية أخرى لتحديد دور الجسم المضاد أحادي النسيلة الذي يستهدف مستقبلات Fc الوليدية في مرضى التهاب الدماغ LGI1 في التسجيل في الخريف الماضي. من المتوقع أن تبدأ التجارب السريرية الإضافية والتهاب الدماغ المناعي في المستقبل القريب. نأمل أن يتم نشر البيانات الأولية في هذه الدراسات في العام المقبل وسيكون لها دليل إضافي لتوجيه قرارات العلاج للمضي قدمًا. في حين أن التهاب الدماغ المناعي الذاتي قد يكون نادرًا نسبيًا ، إلا أنه من المتلازمة السريرية المهمة للتعرف عليها وعلاجها. بالإضافة إلى ذلك ، فإن فهم كيفية تفاعل الأجسام المضادة مع الدماغ يمكن أن تسبب أعراضًا مثل الذهان الناجم عن الأجسام المضادة لمستقبلات NMDA قد يساعدنا على فهم أسباب الأمراض النفسية الأكثر شيوعًا مثل الفصام والاكتئاب بشكل أفضل. توفر لنا الأمراض النادرة فرصة لفهم كيفية عمل أجسامنا بشكل أفضل وفرصة لتطبيق هذا الفهم على نطاق أوسع على صحة الإنسان. أود أن أشكركم جميعًا على الوقت الذي التزمتم فيه بفهم أفضل لأمراض المناعة العصبية النادرة وكونكم أعضاء نشطين في مجتمعكم. تعد المجتمعات مثل هذا المجتمع ضرورية لمشاركة المعلومات وتقديم الدعم للمرضى وأسرهم. لا تتردد في التواصل معي مباشرةً عبر البريد الإلكتروني إذا كانت لديك أي أسئلة. شكرا لك على وقتك.