دكتور مايكل ليفي: [00:00:04] حسنًا ، مرحبًا بالجميع. وفي هذه الجلسة ، سنحاول شرح كيفية تفاعل جهاز المناعة الذي وصفته مع الجهاز العصبي الذي وصفه الدكتور جرينبيرج بأنه يسبب المرض. وأعتقد ، سأبدأ بشرح أن الدماغ والحبل الشوكي والعصب البصري في منطقة مميزة منفصلة عن جهاز المناعة. لذلك لا يمكن لجميع أجزاء الجهاز المناعي الوصول إلى الجهاز العصبي. لذلك ، نعتقد أن شيئًا خاصًا يحدث في هذه الأمراض حيث يتم تنبيه الجهاز المناعي للذهاب على وجه التحديد إلى الجهاز العصبي والبحث عن شيء ما أو التسبب في مشكلة. سأقوم بنشر نموذجين مختلفين.

[00:00:52] أحد النماذج هو أن جهاز المناعة يتكون في الجهاز العصبي. وفي هذا النموذج ، يعتبر التصلب المتعدد هو المثال المثالي حيث يعيش الجهاز المناعي نوعًا ما في الجهاز العصبي ، ومن ثم يتسبب بشكل دوري في إزالة الميالين ، ويسبب مشاكل ، لكنه يعيش في الجهاز العصبي. وبعد ذلك يمكنك أخذ عينة من السائل النخاعي من الجهاز العصبي ، ويمكنك أن ترى أن مرض التصلب العصبي المتعدد موجود دائمًا على شكل عصابات قليلة النسيلة. ثم النموذج الآخر هو أن الجهاز المناعي ، المشكلة تعيش في محيط ، تعيش خارج الجهاز العصبي ، ربما في العقدة الليمفاوية أو ربما في بعض الأعضاء الأخرى ، ربما نخاع العظام. ومن هناك يبدأ هجومًا على الجهاز العصبي. نوع من التفكير يعيش aquaporin-4 NMO بهذه الطريقة لأنه يمكننا اكتشاف الجسم المضاد لـ aquaporin-4 عند مستويات أعلى بكثير في الدم مما نستطيع في السائل الشوكي. لذلك ، نعتقد أنه نوعًا ما يعيش خارج الجهاز العصبي ثم يهاجم بشكل دوري. إذن ، دكتور جرينبيرج ، ما رأيك في هذين النظامين؟ هل لديك نموذج بديل؟

د. بنيامين جرينبيرج: [00:01:56] نعم. أحد الأشياء التي ما زلنا لم نتمكن من حلها مع كل هذه الشروط هو الجدول الزمني لأحداث ارتباك الجهاز المناعي. ولذا ، فإنني أقدر السياق الذي تقدمه وأتفق مع هذه المفاهيم المتنافسة للجغرافيا ، إذا صح التعبير ، داخل الجسم حيث يتم إيواء نظام المناعة غير الطبيعي. كما أننا لا نعرف على وجه اليقين أين يتم تحفيز الجهاز المناعي ليحدث ارتباكه. لذلك ، باستخدام نموذجك الجغرافي ، في أحد السيناريوهات ، يتم تحفيز نظام المناعة ليتم الخلط بينه وبين المحيط ، ربما في الأمعاء ، في الأمعاء استجابة لبكتيريا ، ربما في مجرى الدم أو الرئتين استجابةً لعدوى الجهاز التنفسي ، أو أنت استمر من هناك. أو هل يُدعى الجهاز المناعي إلى الجهاز العصبي لسبب آخر وفي السياق يصبح مرتبكًا. مثال رائع على ذلك هو الدليل على أن الأفراد المصابين بالتهاب الدماغ الفيروسي ، والجهاز المناعي يتجه لمحاربة التهاب الدماغ الفيروسي يمكن أن يصابوا لاحقًا بالتهاب الدماغ المناعي الذاتي.

[00:03:08] لذلك نعتقد أن جهاز المناعة كان طبيعيًا تمامًا وكان في طريقه للهجوم على فيروس ، ولكن في سياق مهاجمة هذا الفيروس أصبح مرتبكًا وبالتالي كان هناك مرض مناعي ذاتي. لذلك ، تلعب الجغرافيا دورًا سواء من حيث المدى الطويل لهذه الظروف ، ولكن أيضًا من حيث الدورة الزمنية وأين يتم الخلط بينها. وهذه بعض الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها بشكل أساسي في مجالنا ولكنها مهمة للغاية لكيفية تحديد سبل معالجة هذه الحالات أو منعها. سأضيف لغزًا آخر لهذا. فكرة الجغرافيا هذه ، وأنا أوافق على أننا جمعنا الجهاز العصبي المركزي معًا ، لكنك وأنا رأينا مرضى على مر السنين يعانون من اضطراب مناعي ذاتي محدد ولكنهم هدف مختلف تمامًا للهجوم.

[00:04:02] من الأمثلة الرائعة على ذلك الاضطراب المرتبط بمكافحة MOG. لدينا أطفال صغار يعانون من التهاب منتشر في الدماغ والحبل الشوكي والأعصاب البصرية ، ونحصل على الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 8 و 12 عامًا حيث يكون العرض الأكثر شيوعًا هو التهاب العصب البصري أو التهاب العصب البصري الثنائي ، وقد يبدو الدماغ والحبل الشوكي على ما يرام . ثم تحصل على سنوات المراهقة وما بعدها ، حيث يكون العرض الأكثر شيوعًا هو عرض الحبل الشوكي لالتهاب النخاع. الآن ، يمكن لأي فئة عمرية الحصول على أي عرض تقديمي ، ولكن من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن كل هؤلاء الأفراد الذين يعانون من نفس المرض ، بقدر ما نستطيع أن نقول ، أمراض المناعة الذاتية ، لديهم أجزاء مختلفة من جهازهم العصبي مستهدفون. لذلك ، لا يزال لدينا الكثير لنتعلمه حول سبب استهداف منطقة معينة من الجهاز العصبي لدى فرد معين في يوم معين. وما يصرخ هو أننا فقدنا قطعة من اللغز. وسواء كانت هذه القطعة من اللغز تدور حول الحاجز الدموي في الدماغ بالنسبة للسماح للجهاز المناعي بالدخول أو إذا كان هناك شيء آخر يحدث ، فهو لا يزال مجهولاً.

دكتور مايكل ليفي: [00:05:08] أود أن أوضح أن أحد الأشياء المعروفة الجديدة هو هدف الاستجابة المناعية على الأقل في مرضين. NMO ، التهاب النخاع والعصب البصري ، حيث نعرف أن الهدف الآن هو قنوات الماء aquaporin-4 ، ومرض الأجسام المضادة MOG ، حيث الهدف هو بروتين MOG. أود أن أطرح عليك أنه على الأقل لدينا الآن إحساس ، بما أننا نعرف الهدف ، يمكننا الآن محاولة التراجع والقول ، "حسنًا ، لماذا يستهدف الجهاز المناعي تلك البروتينات؟ لماذا تم تشغيله في المقام الأول؟ ثم لماذا ، على سبيل المثال ، في aquaporin-4 ، حيث يتم التعبير عن aquaporin-4 في كل مكان ، مثل الرئة والمعدة ، لماذا تكون الاستجابة المناعية فقط في الجهاز العصبي المركزي؟ " لذلك ، أعتقد أن لدينا أدلة جديدة الآن يمكننا استخدامها لمحاولة صقل هذا التسبب المرضي ، ونأمل أن نستهدف يومًا ما في مكان ما في المنبع حتى نتمكن من إيقاف العملية قبل حدوثها.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:06:09] نعم. أعتقد أن جزءًا من ... أعتقد أنك ميت لأن لدينا الآن نماذج يمكننا اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة من المرضى. لكن أحد الأشياء التي أحذرها لنفسي وفريقي البحثي والمرضى والأسر هو أن هناك حدودًا لقدرة بعض الأشياء التي يمكننا دراستها. وأحد الأمثلة التي أشرت إليها والتي تم وصفها فيما يتعلق بالتهاب الدماغ المضاد لـ NMDA ومضاد التهاب الدماغ العصبي البصري المضاد للأكوابورين 4 هو أنه يوجد على الأقل عدد قليل من الحالات المبلغ عنها ، حالتان تم الإبلاغ عنها ، حيث يبدو أن هناك ورم حميد ، الورم المسخي الذي كان محفزًا شائعًا جدًا مرتبطًا بالتهاب الدماغ NMDA. وهذه الزيادات الخلوية الحميدة يمكن أن تكون مجهرية. إنها ليست ورمًا خبيثًا ، وفي الواقع ، هناك الكثير من أدبيات الحالات التي تقول إن بعض الأفراد ، تبدو الأنسجة طبيعية بشكل كبير ، وقد تكون ورمًا مسخيًا في المبيض عند النساء. ولكن بعد ذلك عند إخراجها ، وعند التقسيم المجهري ، تجد منطقة من الخلايا حيث يعبر الورم المسخي عن مستقبل NMDA أو مستقبل aquaporin-4 ويثير استجابة مناعية. لا يمكننا البحث عن الأنسجة لكل نمو مجهري.

[00:07:32] ولذا فإن أحد الأشياء المهمة للغاية هو تطوير التقنيات الأخرى ، سواء كانت اختبارًا يعتمد على الدم ، أو البحث عن الخلايا النادرة التي تتحرك عبر مجرى الدم ، أو الحمض النووي الخالي من الخلايا الذي يتحرك عبر مجرى الدم ، أو تقنيات التصوير المتقدمة. هناك الكثير من الأدوات المختلفة التي سنستخدمها لمحاولة حل هذه المشكلة. ولكن في جوهرها ، وسأقوم بعمل مقبس وقح هنا نيابة عن جميع فرق البحث في العالم ، وفريقكم ، وفريقي وكل من يشارك في SRNA ، عندما تكون هناك فرص لمستمعينا ، ومرضانا و العائلات للمشاركة في المشاريع البحثية ، إذا كنت قادرًا وكنت على استعداد ولم يكن ذلك عبئًا كبيرًا ، فابحث عن الفرص لمشاركة بياناتك أو مشاركة عينة أو إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي. إنه ليس ممتعًا ، فعمل الدم مجتاح ، والتصوير يستغرق وقتًا ، ولكن لا توجد طريقة لحل هذه المشكلة في طبق أو في نموذج فأر ، كل السبل لفرز ذلك ستنتقل من خلال الشراكة مع شركائنا. ليس فقط مرضانا ولكن عائلاتهم وأصدقائهم. نحن بحاجة إلى تلك الضوابط. نحتاج إلى أشخاص للمقارنة بهم.

[00:08:47] وأخيرًا ، سأقول في هذه النقطة حول البحث أن هذا أحد الأشياء التي أقدرها حقًا حول SRNA. نهج الخيمة الكبيرة لمناصرة المريض ، وجود مجتمع لديه مجموعة متنوعة من التشخيصات الأساسية ، ولكن في جوهره يتعلق بالمحادثة التي ألقيتها ، والجهاز العصبي المركزي المستهدف ، والكلام الذي قدمته ، والجهاز المناعي يشارك في علم الأمراض ، يسمح لنا بمقارنة هذه الشروط ومقارنتها. لقد تعلمنا الكثير عن الاضطراب المرتبط بمضاد MOG من خلال فهم التهاب النخاع العصبي البصري المضاد للأكوابورين -4. وبالفعل ، فإن إدراك أن بعض العلاجات تعمل بشكل أفضل من أجل علاج آخر ، وهذا يعطينا أدلة على ما يحدث بيولوجيًا. لن نفهم أبدًا أنه إذا لم يكن لدينا مجموعة متنوعة من المرضى يشاركون في الدراسات البحثية التي تستمر يومًا بعد يوم ،

دكتور مايكل ليفي: [00:09:44] أوافق تمامًا.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:09:45] ولذا فإن أحد الأشياء التي أود طرحها عليك ، مايكل ، هو في حديثي عن الجهاز العصبي ، لقد قسمت الأشياء إلى طريقتين. لقد تحدثت عن الرؤية العيانية ، والتشريح الإجمالي للعصب البصري ، والدماغ ، والنخاع الشوكي. لكننا بعد ذلك قمنا بتكبير الصورة في العرض المجهري ، فكرة جسم الخلية ، محور عصبي ، المايلين هذا العزل. وقد تعلمنا أنا وأنت كلاسيكيًا ، تخرجنا للتو من كلية الطب الأسبوع الماضي ، نحن صغار جدًا ، لذلك نحن جديدون جدًا في هذا الأمر. لكننا كنا في محاضرة وعلمنا أن الكثير من هذه الأمراض كانت عبارة عن أمراض مزيلة للميالين ، وأن الهدف كان طلاء المايلين حول المحور العصبي. وفي الحقيقة ، ما زلت أسمع هذا اليسار واليمين يناقش مع المرضى في المجتمع. عندما تفكر في تفاعل الجهاز المناعي ، ما مدى أهمية في عقلك بالنسبة لنا لإعادة تعريف ذلك بشكل صحيح ، لأنه كما نعلم ، هناك أخطاء في هذا التصنيف؟

دكتور مايكل ليفي: [00:10:50] حسنًا ، أعتقد أن الطريقة التي تم بها تحديد هذه الأشياء في الأصل كانت أن الناس سيموتون أو سيحصلون على خزعة ، ويمكنك أن تنظر إليها تحت المجهر. وإذا كان ما رأوه هو فقدان الميالين في 95٪ من المرضى ، فسيقولون فقط ، "حسنًا ، هذا اضطراب مزوَّد للميالين وكل هؤلاء الأشخاص الآخرين الذين لديهم اضطرابات ذات صلة ، سنسميهم جميعًا اضطرابات مزيلة للميالين. وبعد ذلك سنسمح لكم يا رفاق بفرزها ". أعتقد أن النهج الجديد أو الأكثر حداثة لا يتمثل في النظر إلى الأجزاء التالفة من الدماغ ، ولكن النظر إلى الجهاز المناعي ، ومعرفة أجزاء الجهاز المناعي التي يتم تنشيطها وما يتم تنشيطه ضدها. لأنني أعتقد أنه عندما تنظر بعيدًا عن المنبع ، بدلاً من النظر إلى الضرر من جهاز المناعة. إذا نظرت إلى المنبع لمعرفة ما الذي أدى إلى حدوثه وما الذي يتفاعلون معه ، أعتقد أنه يمكنك أن تكون أكثر دقة في تحديد المرض ثم معالجته في النهاية.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:11:53] نعم ، هناك عمل جميل من مختبرات آلان فيركمان وجيف بينيت حول علم أمراض أكوابورين -4 ، والعديد من الآخرين يظهرون أن هذا كان جهازًا مناعيًا لا يستهدف المايلين ، ولكنه يستهدف الخلايا النجمية بشكل أساسي. ويبدو أن الضرر الذي أصاب الميالين كان حدثًا ثانويًا. لذلك ، كان هناك إزالة للميالين ، لكن هذا لم يكن علم الأمراض الأساسي. وهذا يجعلني أفكر في الأشياء من منظور علم الأعصاب بشكل مختلف تمامًا. وهذا ما يفسر سبب عدم كون التهاب النخاع والعصب البصري عبارة عن تصلب متعدد أو اضطراب مرتبط بمضاد MOG. لذا ، فإن الهدف مهم لأسباب كثيرة مختلفة. وعندما نتحسن في هذه المصفوفة ، ما هو جزء الجهاز العصبي المستهدف على المستوى الخلوي ، على المستوى الجزيئي ، وأي جزء من الجهاز المناعي مشوش. ستوصلنا هذه المصفوفة ، على ما أعتقد ، إلى تصنيفات أكثر تحديدًا للمرضى.

[00:12:52] ولقد عرفنا منذ سنوات ، وعملت أنا وأنت معًا في عالم التهاب النخاع المستعرض فقط ، وأصبحنا أفضل كثيرًا في فصل الأشخاص الذين يتناسبون مع فئة التهاب النخاع الشوكي إلى مجموعاتهم الفرعية بناءً على أي جزء من الجهاز المناعي مشوش. نحن نمارس علم المناعة العصبية بشكل مختلف تمامًا عما فعلناه قبل 10 أو 20 عامًا. وكلما ابتعدنا عن هذا ، حول هذين الأمرين ، ما الأجزاء التي تعرضت للهجوم وبأي منها ، سنكون أفضل بكثير في خدمة مرضانا وعائلاتنا.