د. بنيامين جرينبيرج: [00:00:04] يقول تقويمك لهذا اليوم أن الدكتور ليفي سيتحدث عن العلاجات التجريبية لـ MOGAD و NMOSD ، وهو ليس كذلك. إنه يتحدث فقط عن مقاد لأنه لم يقرأ التعليمات بالكامل. ويمكنك أن تقدم له كل التعليقات التي تريدها. كان يعتقد أنني سأحافظ على هذا الهدوء ، لم أفعل. وثانياً ، اعتقد أنني سألتزم الصمت بأن اسمه المفضل هو ميكي وليس مايك. لذلك ، لا تتردد في جميع أنحاء المؤتمر. مايكي يأخذها بعيدا.

دكتور مايكل ليفي: [00:00:35] شكرًا لك Benji. شكرًا لك. لذلك ، أزعجت بن بشأن مناداته بـ Benji ومنذ ذلك الحين أخذ الأمر مني مناديًا لي ميكي. هذا جيد ، أنا حقًا لا أمانع إذا اتصل بي أخي ميكي. ولكن من الصحيح أنني سأركز عرض اليوم الصباحي على التجارب البحثية في مرض الأجسام المضادة لـ MOG. لا يزال هناك نوعان جاريان في aquaporin-4 NMO ، ويسعدني أن أكون غير متصل بالإنترنت مع أي شخص مهتم. لذلك ، قامت Anastasia بعمل رائع في شرح الفرق بين العلاج الوقائي والعلاج الحاد. أريد أن أذكر أن هناك بحثًا يتم إجراؤه في كليهما. وسأقدم بعض البيانات الجديدة التي لم يتم عرضها من قبل. لذا ، فأنت من بين أول من رأى هذا. وهذا علاج حاد لمرض الأجسام المضادة لـ MOG.

[00:01:18] لذا فقط لتذكيرك ما هو العلاج الحاد. إذن ، لديك نوبة التهاب العصب البصري ، وفجأة تفقد الرؤية ، وتدخل المستشفى. و التصوير بالرنين المغناطيسي أو بأي وسيلة أخرى يمكننا أن نقول أن هناك التهاب في العصب البصري. الهدف من العلاج في هذه المرحلة هو التخلص من التهاب العصب البصري. نريد أن نقمعه ، نريد أن نتخلص منه ، نريد أن نصل إلى النقطة التي تبدأ فيها بالشفاء. وهناك طرق عديدة للقيام بذلك. تاريخيا ، منذ الثمانينيات ، كان الناس يستخدمون الكورتيكوستيرويدات لمرض التصلب المتعدد. هذا هو ميثيل بريدنيزولون. في بعض الأحيان نعطيها في شكل حبوب. قد تأخذ 80 حبة في المنزل ، هذا النوع من الأشياء. كل هذا التاريخ يأتي من التصلب المتعدد. وكما يمكنك أن تتخيل عندما تدور MOG وكان الناس يعانون من التهاب العصب البصري المرتبط بـ MOG بدلاً من التصلب المتعدد ، فقد جربنا للتو الشيء نفسه والمنشطات تعمل جيدًا حقًا في MOG.

[00:02:26] لكنني أعتقد أنه إذا كنت مريضًا وكنت تتناول المنشطات ، يمكنني أن أفهم سبب عدم رضاك ​​عني لأن المنشطات لها العديد من الآثار الجانبية ، والعديد من السميات ، خاصة على المدى الطويل شرط. أنا حقا كنت أحاول تجنب ذلك. ولكن ليس هذا فقط ، في مرض الأجسام المضادة لـ MOG على وجه التحديد ، عندما تستخدم المنشطات ثم تحاول التخلص من المنشطات ، فإن ذلك غالبًا ما يؤدي إلى الانتكاس. في الواقع ، من خلال تجربتي ، يعد هذا أحد أكثر المحفزات فاعلية لانتكاسات MOG. ضع شخصًا ما على المنشطات ثم أوقفه فجأة ، ومن المؤكد تقريبًا في الأيام أو الأسابيع القليلة القادمة أنك ستنتكس. لذلك ، لكل هذه الأسباب ، ابتعد المجال بأكمله عن المنشطات التي تحاول إيجاد طرق أفضل لعلاج مرض الأجسام المضادة لـ MOG. ورأيت بعض البيانات الوقائية التي قدمتها Anastasia لمرض الأجسام المضادة لـ MOG. هذا لمنع الانتكاسات. لكن IVIG مفيد أيضًا لعلاج الانتكاسات الحادة. على الأقل هذه هي البيانات التي سأعرضها لكم اليوم.

[00:03:31] كانت هذه دراسة متعددة المراكز. لدينا سبعة مراكز حول العالم. أعتقد أن اثنين أو ثلاثة في الولايات المتحدة ، وألمانيا ، وإسرائيل ، ولا أتذكر البقية. وبلغ عدد المرضى 39 فقط. لكن هذا جيد جدًا إذا - هكذا تبدأ الدراسات القائمة على الملاحظة. أنت فقط تجمع تجاربك معًا ، وتضع قصة هناك ، ثم تبني الزخم. لذلك ، كان هؤلاء 39 مريضًا في الغالب - كانوا جميعًا من MOG وكانوا في الغالب مصابين بالتهاب العصب البصري عند دخولهم ، ولكن أيضًا بعض الأطفال المصابين بـ ADEM.

[00:04:10] كانت دورة العلاج متشابهة إلى حد ما. كل شخص حصل على هذه الجرعة العالية. إنها جرامين من IVIG لكل كيلوغرام من وزن الجسم. ويبدو أن هذا هو العلاج المفضل لمعظم هؤلاء الأشخاص. لا يزال الكثير من الأشخاص أكثر من نصفهم يحملون المنشطات بشكل أو بآخر ، لأنه من الصعب حقًا إنكار المنشطات لأي شخص. إنها تعمل بشكل جيد ، ولا يمكنك الرؤية في عين واحدة ، وها أنا ذا ، سأخبرك أنني لن أعطيك علاجًا يمكنه استعادة رؤيتك. هذا أمر صعب فعلاً. غالبًا ما يحصل الناس على المنشطات ويستخدمون IVIG في نفس الوقت ، أو يريدون معرفة ما إذا كانت المنشطات تعمل أم لا ، ثم استخدم IVIG. لأن هذه كلها أشياء تجريبية للغاية. لا يزال MOG مرضًا جديدًا ، وقد تم أخذ كل هذه الحالات من العامين الماضيين.

[00:05:07] لذلك لا يزال هذا نوعًا من الأشياء الجديدة. لكن ها هي النتائج. واسمحوا لي فقط أن أطلعكم على هذا. يوجد رسمان بيانيان هنا ، أحدهما على اليسار ، يطلق عليه درجة EDSS. إنه مقياس للإعاقة. كلما زادت الإعاقة كان أسوأ. ولإعطائك فكرة عما يعنيه الرقم أربعة ، يمكنك أن ترى أن الرقم أربعة هو متوسط ​​الإعاقة عند دخول المرضى. هذه ليست رؤية في عين واحدة ، إنها في الأساس درجة أربعة. لكنه أيضًا مقياس للتنقل. لذا ، إذا كنت مصابًا بالتهاب النخاع المستعرض ، فقد تكون الدرجة الرابعة بمثابة تقييد للقوة في ساق واحدة أو ساقين ، على سبيل المثال أو شيء من هذا القبيل. وهذا الرسم البياني على اليمين هو حدة البصر. فرجينيا هو حدة البصر. ويتم تحويل هذه الأرقام ، تذهب إلى عيادة الطبيب وتبلغ قيمة E الكبيرة 20/400. هذا يعني أنه يجب عليك الوقوف على ارتفاع 20 قدمًا لرؤية الحرف E ، بينما يمكن للشخص الذي يتمتع برؤية طبيعية أن يقف على بُعد 800 قدم. لكن كل هذه الأرقام يمكن تحويلها إلى مقياس خطي وهذا هو المحور ص هنا. والهدف من هذين الرسمين البيانيين هو توضيح أنه بعد العلاج بـ IVIG تنخفض درجات العلاج وهذا أمر جيد. كلهم يتحسنون. يتحسنون في درجة EDSS ، يتحسنون في حدة البصر. هذه ذات دلالة إحصائية. ليس فقط في الوقت الذي يخرج فيه المريض ، بل إنه يتحسن بالفعل مع IVIG ، ولكن أيضًا عندما يأتون لزيارة عيادة المتابعة بعد حوالي ثلاثة أشهر في المتوسط.

[00:06:39] كانت هذه بيانات مشجعة حقًا ونحن نرسلها للنشر. آمل أن يجعل هذا المجال يفكر في استراتيجيات علاج أفضل في المرحلة الحادة لـ MOG. قدمت Anastasia بالفعل البيانات للوقاية ، لكن هذا شيء ما زلنا نفرزه لأن أحد الأشياء التي لاحظناها مع العلاج الوقائي هو وجود اختلاف في الجرعة. إن الجرعة الأقل أو جرام واحد من IVIG لكل كيلوغرام من وزن الجسم لديها إخفاقات أكثر والجرعة الأعلى بها حالات فشل أقل. لكن يمكنني أن أخبرك أن عدد الآثار الجانبية للجرعة الأعلى أعلى بكثير من الجرعة الأقل كما قد تتوقع. إذن ، هذا هو توازن المخاطر. عليك أن تفكر في ماهية مخاطر الفشل وما سيكون ملف الآثار الجانبية عند اتخاذ هذه القرارات.

[00:07:35] أعتقد أنه كان هناك سؤال حول المدة التي يجب أن تعالجها ، وقالت أناستاسيا حوالي عامين. أعتقد أن هذا نوع من ما نفعله عادة ، لكن لا توجد بيانات وراء ذلك. إنه مجرد شيء بدأنا القيام به لأنه يبدو جيدًا. وذلك عندما تختفي أحيانًا مستويات الأجسام المضادة لـ MOG وهذا أمر مشجع دائمًا لأن ذلك يشير إلى أن الجهاز المناعي لم يعد غاضبًا من MOG بعد الآن ويتوقف عن صنع جسم مضاد له. هذه علامة جيدة على أن المرض ربما يكون نوعًا ما يختفي. زميلي في Mayo Clinic الذي قابلته بالأمس ، Eoin Flanagan. رقمه حوالي أربع سنوات. يحب العلاج لمدة أربع سنوات ويشعر بمزيد من الثقة في أن المرض لا ينتكس. وربما يعود الكثير من هذا إلى المؤشرات الحيوية. ربما يكون مستوى الأجسام المضادة لـ MOG ، وربما شيء آخر يخبرنا ، حسنًا ، المرض يهدأ أخيرًا ويمكنك البدء إما في خفض جرعة العلاج أو إيقافه تمامًا.

[00:08:36] إذن هناك تجارب MOG جديدة تم إطلاقها وسأتحدث عن اثنتين منهما بمزيد من التفصيل لأنهما قد تم إطلاقهما بالفعل وهما متاحان للعامة ، ثم تجربة من المخطط إطلاقها. الاثنان اللذان تم إطلاقهما بالفعل: الأول هو rozanolixizumab ، وسأطلق عليه rozumab و satralizumab. لقد سمعت بالفعل عن Satralizumab من Anastasia. هذا هو نفس IL6 الذي تمت الموافقة عليه بالفعل في NMO في aquaporin-4 الذي يتم اختباره الآن في MOG. ثم tolebrutinib ، وهو دواء يتم تطويره لمرض التصلب العصبي المتعدد ، وهو شيء ننظر إليه من MOG أيضًا.

[00:09:17] هذه الشرائح مأخوذة من شركة الأدوية ، لذا لديهم تنسيق مختلف وهو نوع هناك. سأمنحهم الفضل في عمل هذه الشرائح. إنها أجمل بكثير من تلك التي صنعتها. الدراسة الأولى هي روزوماب. هذا دواء يُعتقد أنه يعمل بشكل مشابه جدًا لـ IVIG. والكثير من الأمراض التي يكون فيها IVIG مفيدًا ، يتم تطوير أدوية مثل rozanolixizumab لتلك الأمراض وقد تمت الموافقة على العديد منها بالفعل. لذا فإن IVIG مفيد في الوهن العضلي الوبيل وقد تمت الموافقة على دواء مثل هذا بالفعل ، ويتم اختبار هذا الدواء أيضًا في الوهن العضلي الشديد. نفس الشيء مع CIPD سمعت بالأمس عن حالة من التهاب الأعصاب المزمن المزيل للميالين. يتم علاج هذا المرض باستخدام IVIG ، وقد تمت الموافقة على هذا الدواء لعلاج CIDP. ربما ليست هذه العلامة التجارية ولكن الأدوية التي تعمل بهذه الطريقة. وهم يعملون على آلية تعيد تدوير الأجسام المضادة الخاصة بك. لذلك ، عندما تأخذ هذا الدواء ، تنخفض مستويات الأجسام المضادة لديك كثيرًا. إنه نوع من تبادل البلازما. عندما تتم إزالة الأجسام المضادة الخاصة بك ، يكون لدى العديد منكم تبادل للبلازما ، ولكن تتم إزالة هذا الجسم داخليًا. تمتص الأوعية الدموية الخاصة بك الجسم المضاد وتعيد تدويرها. هذه هي الطريقة التي يعمل بها الدواء. وهي جرعة مرة واحدة في الأسبوع وتذهب تحت جلدك. ولكن على عكس تشكيل الإطارات الذي قد يتشكل مع IVIG ، فإن هذا الحجم صغير جدًا. إنها أقل من ملعقة صغيرة. وهو أكبر من أن تسمح به إدارة الغذاء والدواء بحقنة. يمر من خلال هذه المضخة الصغيرة إلى جلدك من خلال رقعة. هذه هي الآلية.

[00:11:02] الآن يهدف تصميم الدراسة إلى إثبات نجاحه ، ومن أجل القيام بذلك تحتاج إلى ذراع وهمي. كان هذا مثيرًا للجدل في البداية. شعر بعض الناس أنه لا ينبغي على مرضى MOG التسجيل في الدراسة باستخدام ذراع وهمي ، لأن ماذا لو حدث انتكاسة وفقدت الرؤية. لذلك ، ناقشنا ذلك لفترة طويلة وكان الإجماع على أن معظم هجمات MOG إذا عالجتها بسرعة لا تفقد الرؤية بشكل دائم ، وأنك إذا عالجتها بسرعة فستستعيد الرؤية جيدًا في كثير من الأحيان. ولهذا السبب ، كان الإجماع على أن هذه هي التجربة الأولى التي يجب أن نعرفها علميًا. نحتاج إلى معرفة ما إذا كان الدواء يعمل ، وبالتالي يجب أن يكون لديك مجموعة علاج وهمي.

[00:11:49] ها هو تصميم التجربة. إذا قمت بالتسجيل ، فلديك فرصة 50/50 في أن تكون في ذراع العلاج. ولكن إذا كان لديك انتكاسة في أي من ذراعيك ، أو إذا كنت تتلقى علاجًا وهميًا أو علاجًا ، فلن نعرف أبدًا أنه مصاب بالعمى. ولكن إذا كان لديك انتكاسة ، فأنت تلقائيًا في ذراع جديد يسمى مرحلة التسمية المفتوحة حيث تحصل بالتأكيد على الدواء ولم يعد مصابًا بالعمى بعد الآن. والفكرة موجودة ، نريدك حقًا أن تتعرض لانتكاسة واحدة فقط لأننا لا نريدك أن تنتكس مرارًا وتكرارًا إذا كان هذا العلاج لا يعمل من أجلك. بعد حدوث عدد معين من الانتكاسات تمامًا ، ستنتهي التجربة ، وسيأخذ الإحصائيون البيانات ويخبروننا إحصائيًا ما إذا كان هذا الدواء يمكن أن يمنع الانتكاسات أم لا.

[00:12:29] معايير التضمين واضحة جدًا. يجب أن يكون لديك مرض MOG ، مرض الأجسام المضادة لـ MOG. تم إطلاق الدواء قبل أن يكون هناك إجماع واسع النطاق ، لكنه يناسب فهم معظم الناس لما هو MOG ، وهو مرض ناكس ، يسبب التهاب العصب البصري أو التهاب النخاع المستعرض المرتبط بالأجسام المضادة لـ MOG. في هذه التجربة ، لا نريد أشخاصًا لديهم هجوم MOG واحد فقط لأن الكثير من الأشخاص مثل هؤلاء لن ينتكسوا أبدًا. إذا وضعناك على دواء ، كيف نعرف ما إذا كان الدواء أم مجرد المسار الطبيعي لمرضك؟ لذا ، نريدك أن تتعرض لهجوم ثانٍ في مرحلة ما من حياتك ، لأننا سنعرف بعد ذلك أن لديك شكلًا من الانتكاس. وبعد ذلك لا نريدك أن تمضي 10 سنوات بين الهجمات. لذلك ، نريدك أن تتعرض لهجوم واحد في العام الماضي كدليل على أن لديك عملية مرض نشطة. وبهذه الطريقة إذا لم تنتكس على الدواء في العام المقبل أو نحو ذلك ، فهذا يمنحنا بعض الثقة في أن الدواء ربما يعمل بالفعل. هذه هي معايير الاشتمال.

[00:13:50] هناك الكثير من الأنشطة المتضمنة في الدراسة. أعتقد أنه نوع من المرح. يأتي المرضى ويعاملون مثل كبار الشخصيات ، على ما آمل. نمنحهم مواقف مجانية للسيارات ، وتحصل على كعكة ، وتحصل على القهوة ، ثم تقوم بإجراء استطلاعات لمدة ساعة ونصف تقريبًا. كل شيء من ، هل تريد أن تقتل نفسك؟ الذي أتمنى ألا أفعله ، ما مقدار الألم الذي تشعر به؟ وما هي القيود التي لديك؟ أشياء من هذا القبيل. الكثير من الاستطلاعات المختلفة لأننا مهتمون بجودة الحياة. ونقوم بعمل مخطط كهربية القلب واختبارات الدم وكل شيء آخر وبعد ذلك تحصل على الدواء. وهو نوع من العوامل المضادة للمناخ لأنه ليس هناك الكثير - نحن لا نتوقع الكثير ، نريد فقط منع الهجوم التالي. نحن لا نحاول إصلاح أي شيء بشكل دائم أو رؤية تغيير أو جعل ساقيك تبدأ في العمل أو تبدأ عيناك في العمل. هذا ليس المقصود. نريد فقط منع الهجوم القادم. لذا ، تحصل على الدواء ثم تعود إلى المنزل ، وآمل ألا أسمع منك لأنني إذا سمعت منك ، فأنا قلق. حتى الآن ، بدأت المحاكمة. لدينا حوالي ستة أشخاص التحقوا في جميع أنحاء العالم ونحتاج إلى حوالي 100 شيء. ربما لن يكون في SRNA العام المقبل الذي سيقدم النتائج. من المحتمل أن يكون في وقت ما حوالي عام 2025. هذا هو التوقع.

[00:15:14] حسنًا. ثم الدراسة الثانية مع ساتراليزوماب. تسمى هذه التجربة النيزكية ، وهي أيضًا المرحلة الثالثة الخاضعة للتحكم الوهمي ، مما يعني أننا حقًا ، حقًا ، نريد حقًا معرفة ما إذا كان هذا يعمل. لا نريد فقط معرفة ما إذا كان آمنًا. نعتقد أنه آمن لأن مرضى MOG يستخدمون satralizumab كما ذكر Anastasia ويبدو أنه آمن جدًا في مرضى NMO. لذا ، فإن السلامة تأتي في مرتبة أدنى من قائمة اهتماماتنا. نحن الآن نجري هذه المرحلة الثالثة من التجربة لنرى ما وراء ظلال الشك ، هل يعمل هذا الدواء لمنع الانتكاسات؟ لديها الكثير من المبررات. كان هناك العديد من طرازات الماوس MOG حيث يكون IL-6 مرتفعًا جدًا ويعمل حظر IL-6 جيدًا. هناك أيضًا دراسات على الأشخاص حيث يكون IL6 مرتفعًا حقًا. في ندوة MOG التي استضفناها قبل أسبوعين ، حالة من UCSF في MOG بها مستويات عالية جدًا من IL-6 في السائل الشوكي. والفكرة هي ، إذا قمت بإعاقة هذا الالتهاب ، وقمت بإغلاق المسار الذي يدفعه IL-6 ، فهل يمكنك علاج الالتهاب و MOG؟ الآن هذا هو النهج الوقائي. يتم حقن الدواء مرة واحدة في الشهر ويستمر طوال ذلك الشهر. ولذا ، نأمل أنه من خلال القيام بذلك يمكننا منع هجمات MOG.

[00:16:43] تصميم التجربة مشابه جدًا جدًا. تم إطلاق هذا أيضًا قبل الموافقة على أي أدوية. لذلك ، كان هناك مرة أخرى نفس الجدل حول الدواء الوهمي ولكن نفس النتيجة. وهو ، إذا كنت في الدراسة وعرفنا على الفور ما إذا كنت تتعرض لهجوم أم لا ، فإننا نتعامل معه بسرعة كبيرة ونأمل ألا يكون هناك ضرر نتيجة لذلك. ثم في نهايته نحصل على إجابة علمية واضحة جدًا ، هل الدواء يعمل أم لا؟ وشيء واحد يجب أن أذكره ، هناك اختلاف واحد بين هاتين الدراستين. في هذه التجربة مع satralizumab ، الطريقة التي فعلوها مع aquaporin-4 NMO في أوروبا هي أنهم سمحوا للأشخاص بالبقاء على mycophenolate و azathioprine إذا كانوا يتناولونها بالفعل ، وأنهم كانوا مستقرين على تلك الجرعة. كان هناك قلق في ذلك الوقت مرة أخرى بشأن الدواء الوهمي. يمكنك تناول الدواء الوهمي في هذه التجربة ، ولكن يمكنك أيضًا تناول أحد هذين العقارين. الآن إذا فشلت في استخدام أحد هذين العقارين ، عليك أن تتساءل عما إذا كان يجب عليك الاستمرار في تناوله. لكن بالنسبة لبعض الأشخاص الذين لديهم هذا على متن السفينة يمنحهم القليل من الراحة ، ربما إذا انتهى بهم الأمر في ذراع الدواء الوهمي ، فإنهم على شيء ما. ونأمل أن يمنع ذلك الهجمات بالنسبة لهم.

[00:18:02] الآن عندما قيمت إدارة الغذاء والدواء نتائج NMO في aquaporin-4 حيث كان الناس في الخلفية العلاجية ، كانت هناك صورة قاطعة كافية بشكل عام للموافقة على aquaporin-4 NMO. لذا ، فهم يأملون في نفس الشيء هنا. لذلك ، يُسمح لك بالعلاج في الخلفية. إلى حد كبير نفس السكان المرضى. نريد مرض الانتكاس. هناك قدر أكبر من المرونة في هجومك الأخير. ليس من الضروري أن تكون في العام الماضي ، يمكن أن تكون في العامين الماضيين. لكننا ما زلنا لا نريد الأشخاص الذين ظلوا في حالة مغفرة إلى الأبد لأننا حينها لا نعرف كيف نفسر مغفرة المرض لعام آخر.

[00:18:43] نقاط النهاية هي نفسها. نريد منع الهجمات. مرة أخرى ، لا يُسمح لك إلا أن تتعرض لهجوم واحد ثم تخرج من مرحلة الأعمى. حسنًا ، تصميمان تجريبيان متشابهان جدًا وسيقرأ كلاهما على الأرجح في نفس الوقت تقريبًا الذي أظنه. التجربة الثالثة مع عقار يسمى tolebrutinib. الآن هذا لم يتم إطلاقه بعد ، ليس لدينا موافقة إدارة الغذاء والدواء ، وهذه ليست تجربة برعاية مما يعني أن شركة الأدوية لا تدير هذا. هذا شيء اقتربنا منه بشأنه وقلنا الأساس المنطقي الجيد لهذا الأمر الذي سأمر به سريعًا. وقدموا لنا القليل من المال لإجراء هذه الدراسة. لكنها ليست دراستهم ، هذه حقًا دراستنا. ويسمى الدواء tolebrutinib. يتم تطويره لمرض التصلب المتعدد. ويعتمد الأساس المنطقي على هذه المسارات المعقدة هنا. هذه مسارات مناعية. أريكم ثلاثة منهم. كلهم لديهم BTK. يمكنك أن ترى باللون الأصفر. BTK تشارك في إرسال الإشارات. لذلك ، عندما يتم تنشيط نظام المناعة لديك ، فإن BTK مهمة في ثلاثة على الأقل من مسارات التنشيط هذه. أحدها عندما ترتبط الأجسام المضادة الخاصة بك بالخلية ، هذا هو الجزء الموجود في الجزء C. وهناك واحد آخر في الجزء A حيث يتم تنشيط الخلية B من خلال مستقبل الخلية B. BTK متورطة هناك. وفي الجزء (ب) تلك المسارات التي لا يوجد فيها جسم مضاد ولكن يوجد شيء في البيئة يحفز جهاز المناعة. BTK متورطة هناك. و BTK هي دائما ملتهبة. وهكذا ، كانت الفكرة - وهذه ليست جديدة على MOG ولكن حتى في مرض التصلب العصبي المتعدد وأمراض أخرى من أمراض المناعة الذاتية. كانت الفكرة ، حسنًا ، إذا قمت بإغلاق مسار BTK ، مسار بروتون التيروزين كيناز ووقف الالتهاب من خلال هذه المسارات ، هل يمكنك تحسين النتائج؟

[00:20:45] في مرض التصلب المتعدد ، مر هذا بتجربة المرحلة الثانية وكانت النتائج أساسًا عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي. إذن ، هذان هما التمثيلان البيانيان اللذان سأعرضهما لكم. كانت آفات التصوير بالرنين المغناطيسي بجرعة 60 ملغ - ما هي؟ انخفاض بنسبة 85٪ في عدد الآفات الجديدة في مرض التصلب العصبي المتعدد ، وتعزيز الآفات ثم الآفات العادية بنسبة 89٪. نعم ، 89٪. انخفاض كبير في عدد آفات التصوير بالرنين المغناطيسي مع هذا الدواء ومرض التصلب العصبي المتعدد. ولهذا السبب ، أطلقوا تجارب المرحلة الثالثة في مرض التصلب العصبي المتعدد. أربعة منهم أشكال مختلفة من مرض التصلب العصبي المتعدد. وقد اقتربنا منهم وقلنا ، بناءً على آلية BTK هذه ، نعتقد أنها يمكن أن تشارك في MOG أيضًا. هناك الكثير من دراسات الفئران باستخدام MOG حيث يكون هذا الدواء مفيدًا. واستنادًا إلى آلية تورط BTK في مستقبلات الخلايا البائية وفي الخلايا التي تتناول الأجسام المضادة وأيضًا في الدماغ ، نعتقد أن هذا قد يكون مفيدًا.

[00:21:55] هناك الكثير من عقاقير BTK وهناك الكثير منها يتم تطويرها لمرض التصلب العصبي المتعدد. هناك أربعة منهم مدرجون هنا وكلهم يتنافسون مع بعضهم البعض. عندما تذهب إلى اجتماعات MS ، يمكنك سماعهم جميعًا. لديهم آثار جانبية متشابهة جدًا ، لديهم تأثيرات طبقية ، أشياء يجب أن نبحث عنها على سبيل المثال عدم انتظام ضربات القلب. لذلك ، جزء من هذه الدراسة يجب على المرضى أن يأخذوا آلة صغيرة لتخطيط كهربية القلب إلى المنزل ويضعون أصابعهم عليها. لقد رأيت أجهزة Apple حيث وضعت إصبعك على هذا الجهاز وتخبرك إذا كنت تعاني من عدم انتظام ضربات القلب أم لا. نحن نستخدم هذا الجهاز لهذه التجربة. لذلك ، هناك الكثير من القضايا المختلفة التي يجب أن نأخذها في الاعتبار ، ولكن فئة الأدوية بشكل عام هي مفيدة جدًا في مرض التصلب العصبي المتعدد ونعتقد أيضًا في MOG. وهناك فائدة إضافية صغيرة لهذا الدواء من MOG وهي أن مسار BTK يشارك أيضًا في الخلايا المناعية في الدماغ. لذلك ، نأمل حقًا في تهدئة الجهاز المناعي ، ليس فقط في الأطراف وفي العقد الليمفاوية ولكن أيضًا في الدماغ في خلايا معينة تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة.

[00:23:05] هذا تصميم تجريبي للمرحلة الثانية. لن يكون هناك ذراع وهمي. والسبب في ذلك هو أننا لسنا متأكدين حتى من أن هذا الدواء يعمل في MOG. لا يمكنني العثور على شخص MOG واحد في العالم جرب هذا من قبل. هذا حقا مجرد منطق. لا نعتقد أنه سيكون غير آمن ، لكننا لا نعرف ما إذا كان هذا سيعمل أم لا. لذلك ، نحن نجربها في 25 شخصًا. مرة أخرى ، نحن نستهدف مرض MOG المتكرر ، ونحاول منع الانتكاسات ، ونريد أن نرى ما إذا كان آمنًا بجرعة 60 ملغ ، ونريد معرفة ما إذا كان بإمكاننا منع الانتكاسات أو إذا كانت الانتكاسات تتطور كالمعتاد ، فسنعرف ربما لا يكون أفضل بكثير من ربما أدوية أخرى لمرض التصلب العصبي المتعدد. سنلقي نظرة أيضًا على عدادات الجسم المضاد لـ MOG ، لنرى ما إذا كانت هذه التغييرات.

[00:23:55] الشيء الرائع في هذه التجربة سيكون بعيدًا تمامًا. عرضنا هذه التجربة على الشركة عندما كان COVID على قدم وساق ، وتم إغلاق كل شيء. فكرنا ، كيف سنفعل تجربة سريرية؟ واعتقدنا أنه يمكننا حقًا إجراء جميع التقييمات عبر Zoom. نحن نقوم بذلك على أي حال لمرضانا من خلال التطبيب عن بعد. لذا ، دعنا نرى ما إذا كان بإمكاننا وضع كل شيء معًا مع تقييمات عدم انتظام ضربات القلب وتقييمات الانتكاس وكل شيء. وتمكنا من القيام بذلك ، لذلك سيتم إجراء هذا بالكامل بواسطة Zoom. لذلك ، على الرغم من أن مركز التجربة سيكون في بوسطن ، يمكن أن يكون المريض في أي مكان في الولايات المتحدة ، ويحتاج فقط إلى جهاز iPhone أو iPad أو كمبيوتر محمول. لذلك ، نأمل أن نبدأ العام المقبل وآمل أن نقدم في نفس الوقت تقريبًا مثل التجربتين الأخريين ، لكننا سنرى.

[00:24:50] وأخيرًا ، أريد فقط أن أترك لكم فكرة ظاهرة تسمى التسامح. التحمل هو نهج لعلاج أمراض المناعة الذاتية - إذا فكرت في كيفية تحول نظام المناعة لديك إلى شيء ما. في حالة MOG ، تم تشغيل جهاز المناعة لديك لمهاجمة MOG ، وفي NMO تم تشغيله لمهاجمة aquaporin-4. في أمراض المناعة الذاتية الأخرى ، هناك أهداف أخرى. ولكن بنفس الطريقة التي ينقلب بها الجهاز المناعي ، لدينا الآن تقنية لقلب ذلك ، وتلك التكنولوجيا تسمى التحمل. هناك العديد والعديد من الطرق المختلفة للقيام بذلك. و MOG هو أحد أكثر الأدلة إثارة لنماذج المفاهيم لهذا النهج من التحمل لأنه يحدث بشكل طبيعي ، حيث يتغلب الناس على مرض MOG في بعض الأحيان. وهكذا ، إذا كان الجهاز المناعي قادرًا على إعادة ضبط نفسه ويمكنه إيقاف الاستجابة لـ MOG ، فكل ما علينا فعله هو دفعه في هذا الاتجاه. نحن بحاجة لمعرفة كيفية القيام بذلك.

[00:25:54] عقدنا ندوة رائعة قبل أسبوع في بوسطن حيث قمنا بدعوة مجموعة من الشركات. ويمكنني أن أخبرك أن هناك ما لا يقل عن 10 شركات مهتمة بـ MOG على وجه التحديد. قد تتساءل ، لماذا MOG؟ من سمع عن MOG؟ إنه مرض نادر ولكن لديه نموذج فئران رائع موجود منذ عقود ، وله نتيجة نظيفة للغاية. لدينا أجسام مضادة لـ MOG ، لدينا نعم أم لا ، هل انتكست؟ لدينا نتائج نظيفة حقًا. وإذا كان يعمل لصالح MOG ، فلن تجني هذه الشركات كل أموالها على MOG. سينتقلون إلى أمراض المناعة الذاتية الأخرى الأكثر شيوعًا. لكن MOG هو لحسن الحظ برهان رائع على نموذج المفهوم. لهذا السبب تهتم كل هذه الشركات ونحن سعداء بذلك. نحن نعمل مع أي شخص. ليس لدينا أي أموال على أي شركة أو سباق معين هنا. نريد فقط الحصول على شيء يعمل. لذا ، شكرا على وقتك. يسعدني الرد على الأسئلة.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:27:01] وبينما يفكر الناس في الأسئلة ، لدينا العديد من الأسئلة عبر الإنترنت التي سأتناولها ، وبعضها سيكون مخصصًا لـ Anastasia. لذا طلبت منها الانضمام إلى الطاولة. لذا ، من ناحية البحث ، سأل أحدهم ، "هل لديك فكرة عن موعد إتاحة العلاج الأول المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمغاد؟" إذا كان عليك التفكير في جدول زمني ، فماذا تتوقع ذلك التاريخ الأول المحتمل؟

دكتور مايكل ليفي: [00:27:27] أعتقد أن عام 2025 هو هدف معقول. بناءً على التوظيف حتى الآن ، أجرينا تجارب MOG ، وأعتقد أن هذه نتيجة واقعية. 2025.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:27:38] ثم السؤال الآخر الذي تناولته جزئيًا بالفعل بشأن الدراسات التي لا علاقة لها بتوليبروتينيب التي ذكرتها ، سأل أحدهم ، "هل عليك السفر لهذه الدراسات؟" وقد أشرت إلى التعليق بأن تعليقك بعيد تمامًا ، وهو أمر لا يصدق. بالنسبة للآخرين ، هل الدراسات التقليدية حيث يتعين عليك الذهاب إلى موقع يتم التسجيل فيه؟

دكتور مايكل ليفي: [00:27:55] نعم. الاثنان الآخران يتطلبان السفر. يسعد الشركات أن تدفع مقابل ذلك لأنه يمكنك أن تتخيل أن دفع تكاليف سفر شخص ما يكون أكثر فعالية من حيث التكلفة بدلاً من الاستمرار في تشغيل التجربة إلى أجل غير مسمى. لذلك ، سوف يدفعون مقابل السفر بميزانية معقولة وهي ليست رحلة ثابتة. لذلك ، في إحدى التجارب ، إنه دواء كل أسبوع ، ولكن بعد فترة زمنية معينة يمكنك الاستعانة بشركة رعاية منزلية للقيام بهذه التجارب. بالنسبة لتجربة satralizumab ، أعتقد أنه يجب عليك القدوم إلى الموقع في أول 12 أسبوعًا وبعد ذلك يمكنك إجراء الحقن في المنزل. لذلك ، هناك طرق للتغلب على مشكلة السفر ، ولكن عليك على الأقل الظهور عدة مرات.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [00:28:39] هناك العديد من المواقع المعنية.

دكتور مايكل ليفي: [00:28:40] أوه ، وهذه نقطة جيدة. ذكرت أناستازيا أن هناك العديد من المواقع المشاركة في هاتين المرحلتين الثالثة من التجارب. بالنسبة لـ rozumab ، أعتقد أنهم على الأقل ثمانية في الولايات المتحدة ، ولا أتذكر بالنسبة لـ satralizumab لكنهم سيكونون عدة. لقد تم إطلاق واشنطن العاصمة بالفعل ، وسنكون [موقعًا] وسان فرانسيسكو وما إلى ذلك.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:29:02] حسنًا. لذا ما زلت من الإنترنت - أناستازيا أعتقد أن هذا واحد لك. أشار أحدهم إلى أنهم يبلغون من العمر 22 عامًا ، وقد تم تشخيصهم بمجاد في أغسطس. يتراوح حجم العيار من 1 إلى 1000. ليس لديهم أي تشخيصات أخرى وقد تعرضوا لنوبة واحدة فقط حتى الآن في فبراير والتي ظهرت على أنها التهاب العصب البصري. وكان السؤال ، "هل تعتقد أنني يجب أن أبدأ في IVIG؟"

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [00:29:26] نعم ، أعتقد أن هذا سؤال رائع ودائمًا ما يكون محادثة صعبة. أعتقد أن الإجماع الذي سأقوله داخل الميدان الآن ومن المحتمل أن ما نوصي به أيضًا هو عدم البدء في وقائي طويل الأجل بعد ذلك الهجوم الواحد. لكن أعتقد أن هناك الكثير من الأشياء الأخرى التي تدخل في هذا القرار. لذلك ، إذا كان التعافي صعبًا حقًا ، خاصةً على الرغم من العلاج الحاد وأحد عينيك لا تعمل حقًا ، فأعتقد أن هذه محادثة قد تكون شيئًا يدفع في اتجاه مختلف. لكني أعتقد بشكل عام أننا لا نوصي عادة بالعلاج بعد النوبة الأولى.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:30:14] وهذا السؤال التالي لا يزال لك لأنك تمتلك الميكروفون. هو أمر مثير للاهتمام. يقولون ، "مرحبًا ، أتساءل ، ما هي مخاطر الحصول على PML على ريتوكسيماب؟ أتفهم أنها منخفضة ، لكنني ما زلت قلقة ". هذا الشخص يكتب إلينا من كندا وهو غير متأكد مما إذا كان بإمكانه إجراء فحص الدم للبحث عن الأجسام المضادة لفيروس JC. وكان لديهم جزء ثان من السؤال الذي يدور حول إدارة ريتوكسيماب والحمل. أنهم يتلقون نصائح مختلفة حول كيفية متابعة الحمل تحت ريتوكسيماب. لذا ، لنقم بسؤال PML أولاً ، وهل يعرف الجميع هنا ما هو PML؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [00:30:50] حسنًا.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:30:50] قد ترغب في تقديم موجز -

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [00:30:52] سؤالان عظيمان وصعبان. لذلك فإن اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر (PML) هو اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي. إنها عدوى دماغية قاتلة ولكنها خطيرة للغاية ، وهي بسبب فيروس أو فيروس JC الذي يعاني منه معظمنا بالفعل أو لدى الكثير منا كامن في أجسامنا. لذلك ، لقد أصيبنا في مرحلة ما ، فهو لا يسبب في الواقع أي أعراض أو أي مشاكل ، ومن شبه المؤكد أننا لا نعرف شيئًا عنها ، ولكن في سياق بعض الأدوية المثبطة للمناعة ، يمكن إعادة تنشيط هذا الفيروس ويسبب هذا الدماغ المدمر الخطير حقًا عدوى. إن السياق قليلاً إذا كنا نفكر في ريتوكسيماب و PML هو أن هناك عددًا قليلاً من الأدوية الخاصة بمرض التصلب العصبي المتعدد التي يمكن أن تزيد حقًا من خطر الإصابة باعتلال الدماغ البؤري المزمن بشكل كبير. ناتاليزوماب أو تيسابري كان يزيد ببساطة. ولذا ، قبل البدء في تناول العديد من هذه الأدوية ، سنختبر الجسم المضاد لفيروس JC. وبشكل عام ، إذا لم يكن لديك الجسم المضاد لفيروس JC ، فمن المؤكد أنك لن تتعرض لخطر الإصابة بمرض اعتلال الدماغ البؤري المزمن. من الواضح أنه يمكنك الحصول على فيروس JC ويمكن أن ينتقل هذا نوعًا ما ، ولكن إذا لم يكن لديك فيروس JC ، فلن تقوم بتطوير PML.

[00:31:38] ريتوكسيماب ، كان هناك عدد قليل جدًا من الحالات المرتبطة بريتوكسيماب مع PML ، ولكن التحذير هو أن غالبية هذه الحالات كانت في وضع كبت مناعي آخر. لذلك ، تم استخدام ريتوكسيماب في البداية في مرضى السرطان الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم ، أو يستخدم أيضًا في مرضى زرع الأعضاء الذين يعانون من كبت المناعة بشدة. لذلك ، حدثت الكثير من حالات PML في سياق ريتوكسيماب من هذا القبيل. ثم في التوسيليزوماب وهو دواء مشابه جدًا لريتوكسيماب من نواح كثيرة. وقد عانى ريتوكسيماب من عدة حالات من اعتلال الدماغ الكبدي المزمن ، ولكن في كثير من الحالات لم يكن من الواضح ما إذا كانت تلك مرتبطة بتثبيط المناعة القديم. وكانت هناك عوامل خطر أخرى محتملة أو غيرها - ربما كان المرضى يتناولون دواءً يزيد من خطر الإصابة باعتلال الدماغ البؤري المزمن.

[00:32:36] لذلك أعتقد أنه من الصعب إعطاء تقدير دقيق للمرضى الذين لا يعانون من كبت المناعة ، مثل مرضى NMOSD أو MOGAD. عادةً ما يكون أقل بكثير من واحد من كل 10,000. بالنسبة إلى ريتوكسيماب ، فهي ليست واحدة من المضاعفات مرة أخرى ، وإلا فإن مرضى NMOSD غير المثبطين للمناعة الذين أخافهم كثيرًا. هناك عدوى أخرى يمكن أن تحدث ، قمع حساب الدم وأشياء من هذا القبيل. لكني أعتقد أنه من الصعب إعطاء تقدير دقيق لمجرد ريتوكسيماب وحده.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:33:47] وبعد ذلك لفترة وجيزة لأننا سنعطي الناس استراحة ، مشكلة الحمل.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [00:33:51] نعم. لذلك ، بالنسبة للحمل أيضًا مشكلة معقدة لأنه في الأصل كانت الإرشادات هي ذلك ، أو كان التوجيه هو أنه لا يجب عليك استخدام ريتوكسيماب إذا كنت حاملاً. كان هذا هو التوجيه في التصلب المتعدد لبعض الوقت. ومع ذلك ، في التهاب النخاع والعصب البصري ، يمكن أن تكون الانتكاسات شديدة للغاية ، ويمكن أن يؤدي عدم تلقي المريض لأي نوع من العلاج أثناء الحمل إلى هجمات مدمرة حقًا. لذلك ، الشيء الذي نحاول القيام به أكثر شيوعًا ، وهذا ليس شيئًا يتفق عليه الجميع ، ما سنحاول القيام به هو العلاج قبل أن يحاول المريض الحمل والبدء في التفكير في الحمل. بحيث يتمتعن بحماية أه وتثبيط جهاز المناعة أثناء الحمل ، ثم يتراجعن بعد الولادة بحيث يتم حمايتهن في فترة ما بعد الولادة والتي يمكن أن تترافق مع زيادة خطر الانتكاس. لذلك ، فإنهم يصابون بشكل أساسي بتثبيط جهاز المناعة - لديهم خلايا بائية منخفضة أثناء الحمل. في بعض الأحيان يمكن أن يستمر ريتوكسيماب لفترة أطول أو أن تأثير ريتوكسيماب يمكن أن يستمر لفترة أطول من ستة أشهر ، وأحيانًا تصل إلى 12 شهرًا ، ولكن في كثير من الأحيان ثمانية ، شيء من هذا القبيل. لذلك ، سنحاول تغطيتها بشكل أساسي ونحاول تجنب إعادة العلاج أثناء الحمل. ولكن إذا تم ذلك ، فلا يبدو أن هناك قدرًا هائلاً - لا يوجد الكثير من البيانات ولكن لا يبدو أن هناك خطرًا واضحًا على السلامة.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:35:32] عظيم. وبينما لا يمكننا الوصول إلى جميع الأسئلة الموجودة على الإنترنت ، أعتذر. آخر ما سيحصل عليه هو مايك. إنه أمر مثير للاهتمام. قالوا ، "ما الذي يعتبر عيار MOG" عالي جدًا "؟" عندما نستخدم هذا المصطلح ، مرتفع جدًا ، ماذا يعني ذلك؟

دكتور مايكل ليفي: [00:35:48] عادة ما نستخدم قيمة عالية جدًا مثل 1,000 أو 10,000 أو أعتقد أنه حتى 100,000 رأيتها مرتين. والسبب في تصنيفنا لها بهذه الطريقة هو أن هناك أشخاصًا لديهم عيار أقل ، 20 و 40 لديهم مخاطر عالية لوجود إيجابية كاذبة ، وربما الإصابة بالتصلب المتعدد مع جسم مضاد ليس له معنى. ثم 100 نوع من الوسط. حوالي 80 ، 82٪ محددة ولكن لا تزال بعض الإيجابيات الكاذبة. ولكن بمجرد وصولك إلى 1000 وما فوق ، يصبح الأمر بمثابة اختبار مثالي لمرض الأجسام المضادة لـ MOG.

د. بنيامين جرينبيرج: [00:36:30] حسنًا. لذا ، شكرا لكما. سننتقل إلى الاستراحة التي تناولناها قليلاً ، لكن لا يزال لدينا 20 دقيقة. إنه يحدث في غرفة [الكرمل] حيث يكون مخرجك على يمينك. هناك مرطبات والعارضون مستيقظون ، ونشجع الجميع على قضاء الوقت في التواصل. وسنبدأ من جديد هنا الساعة 11:00 مع دكتور بيكر. شكرا يا رفاق. شكرًا لك.