Mutazione genetica trovata nella mielite trasversa familiare
Dal dottor Michael Levy
Professore Associato di Neurologia presso il Johns Hopkins Hospital e Direttore Medico di Neurologia Generale presso il Johns Hopkins Hospital di Baltimora, MD
Abbiamo trovato una rara mutazione genetica in alcune famiglie di pazienti con mielite trasversa acuta (TM) che potrebbe fornire nuove informazioni sul processo patologico. Due sorelle con la MT sono arrivate alla nostra attenzione tramite SRNA che hanno accettato di donare il loro DNA per un'analisi genetica approfondita chiamata sequenziamento dell'esoma. In entrambe le sorelle è stata trovata solo una differenza significativa, che i loro due fratelli sani non avevano: una mutazione in un gene chiamato VPS37A. A quanto pare, una mutazione genetica come la loro è straordinariamente rara in natura. Nessun altro organismo conosciuto nel regno animale ha questa mutazione, quindi abbiamo pensato che potesse essere biologicamente importante. Ma non sapevamo quanto fosse comune. Con l'aiuto di SRNA, dell'Accelerated Cure Project e dei collaboratori della Johns Hopkins, abbiamo esaminato altri 86 pazienti affetti da MT e abbiamo trovato un altro paziente con la stessa rara mutazione! È statisticamente al di là della coincidenza trovare tre esseri umani con questa stessa rara mutazione genetica a meno che non abbia qualcosa a che fare con la malattia rara che condividono tutti, la MT. Non capiamo ancora come questo gene, o la mutazione genetica, sia associato alla MT. Ma con il continuo supporto di SRNA, delle agenzie di finanziamento e, naturalmente, dei nostri pazienti con MT, stiamo iniziando a mettere insieme questo puzzle.
L'abstract che segue è stato presentato all'American Academy of Neurology 2017 a Boston, MA.
Maureen Mealy¹, Marina Militare, Tai-Seung Nam², MD, PhD, Santiago Pardo¹, Carlos A. Pardo¹, MD, PhD, David Valle³, MD, Kathleen Burns³,⁴, MD, PhD, Michael Levy¹, MD, PhD
1. Dipartimento di Neurologia, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
2. Dipartimento di Neurologia, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Corea del Sud
3. Istituto di medicina genetica, Johns Hopkins University, Baltimora, MD, USA
4. Dipartimento di Patologia, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
sfondo. La mielite trasversa idiopatica è un attacco infiammatorio acuto del midollo spinale che porta a debolezza, perdita sensoriale e disfunzione intestinale/vescicale. La prevalenza è di 0.1-0.2/100,000 e non sono noti fattori di rischio.
Obiettivo. Identificare un rischio genetico per lo sviluppo della mielite trasversa idiopatica.
Metodi. Abbiamo identificato due sorelle che hanno entrambe la mielite trasversa idiopatica e confrontato il sequenziamento dell'esoma su campioni di DNA da loro con due fratelli sani. Abbiamo anche sequenziato 200 campioni aggiuntivi da pazienti con mielite trasversa idiopatica, sclerosi multipla, neuromielite ottica, altre condizioni neurologiche e controlli sani.
Risultati. Le due sorelle con mielite trasversa idiopatica avevano entrambe un esordio acuto di perdita sensoriale alle gambe, seguita da debolezza e disfunzione intestinale/vescicale. La prima sorella ha sviluppato la mielite all'età di 15 anni con il nadir clinico della paralisi completa. Negli anni successivi, ha recuperato la capacità di camminare senza assistenza. La recente risonanza magnetica ha dimostrato una lesione T2 persistente nel midollo toracico inferiore. La seconda sorella ha sviluppato mielite all'età di 50 anni con nadir di completa perdita sensoriale da T6 in giù e paraparesi alle gambe, associata a una lesione MRI a T6. Ha anche recuperato parzialmente con il trattamento. Entrambe le sorelle condividono una mutazione omozigote non sinonimo in un solo gene, VPS37A (c.700C>A, p.Leu234Ile) nell'analisi dell'intero genoma. Un fratello sano era eterozigote per questa mutazione. Abbiamo esaminato altri 261 campioni da pazienti con ITM e malattie neuroimmunologici mediante il sequenziamento di Sanger di questa porzione di VPS37A e identificato un altro paziente con TM idiopatico con questa stessa rara mutazione omozigote. Nessun paziente con sclerosi multipla, neuromielite ottica, altre condizioni neurologiche o controlli sani conteneva una mutazione omozigote in VPS37A.
Conclusioni. Una mutazione in VPS37A può predisporre allo sviluppo della mielite trasversa idiopatica. Sono necessari ulteriori studi per determinare la frequenza di questa mutazione in questa popolazione di pazienti e come questa mutazione genetica potrebbe contribuire al rischio di malattia.
