[00:00:00] Dr. GG deFiebre: Hallo en welkom bij de SRNA-podcastserie 'Ask the Expert', 'Research Edition'. Mijn naam is GG deFiebre en ik modereerde deze podcast met Dr. Monique Anderson. SRNA is een non-profitorganisatie die zich richt op ondersteuning, educatie en onderzoek naar zeldzame neuro-immuunziekten. U kunt meer over ons te weten komen op onze website: wearesrna.org.

[00:00:22] Onze podcastserie 'Ask the Expert' uit 2023 wordt gedeeltelijk gesponsord door Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease en UCB. Horizon richt zich op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen die tegemoetkomen aan de kritieke behoeften van mensen die getroffen zijn door zeldzame auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Ze passen wetenschappelijke expertise en moed toe om klinisch betekenisvolle therapieën aan patiënten te bieden. Horizon gelooft dat wetenschap en mededogen moeten samenwerken om levens te transformeren.

[00:00:52] Alexion, AstraZeneca Rare Disease is een wereldwijd biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op het dienen van patiënten met ernstige en zeldzame aandoeningen door middel van de innovatie, ontwikkeling en commercialisering van levensveranderende therapeutische producten. Hun doel is om medische doorbraken te bewerkstelligen waar die momenteel nog niet bestaan, en ze streven ernaar ervoor te zorgen dat het patiëntenperspectief en de betrokkenheid van de gemeenschap altijd voorop staan ​​in hun werk.

[00:01:15] UCB innoveert en levert oplossingen die echte verbeteringen opleveren voor mensen die met ernstige ziekten leven. Ze werken samen met en luisteren naar patiënten, zorgverleners en belanghebbenden in het hele gezondheidszorgsysteem om veelbelovende innovaties te identificeren die waardevolle gezondheidsoplossingen creëren. Voor deze podcast werd ik vergezeld door Dr. Monique Anderson.

[00:01:35] Dr. Monique Anderson komt oorspronkelijk uit Brooklyn, New York. Ze behaalde haar bachelordiploma in menselijke biologie aan Stanford University. Ze studeerde aan de University of Virginia School of Medicine, waar ze haar doctoraat en haar medische graad behaalde, en voltooide haar residentieopleiding in Neurologie aan de Emory University School in 2022. Voordat ze aan haar residentie begon, voltooide Dr. Anderson het onderzoek ter ondersteuning van haar doctoraat in het laboratorium van Dr. Steven Jacobson aan de NIH, waar ze de rol van regulerende T-cellen in HTLV-1-geassocieerde myelopathie/tropische spastische paraparese bestudeerde. Ze was geïnteresseerd in zowel neurologie als infectieziekten, wat leidde tot haar zoektocht naar een fellowship in neuro-immunologie bij Dr. Michael Levy bij Mass General. Tijdens haar residentie werkte ze met en behandelde ze patiënten met MS, NMOSD, MOGAD en andere zeldzame neuro-immuunziekten en neuro-infectieuze ziekten.

[00:02:25] Bedankt, Dr. Anderson, dat u vandaag bij mij bent gekomen om over uw onderzoek te praten. Vindt u het om te beginnen even praten over wat transversale myelitis is?

[00:02:38] Dr.Monique Anderson: Oké, allereerst, bedankt voor de uitnodiging. Dus myelitis transversa is eigenlijk de letterlijke betekenis van ontstekingsletsel van het ruggenmerg. Dit kan dus in wezen te wijten zijn aan een aantal redenen, waaronder het immuunsysteem dat onbedoeld het ruggenmerg aanvalt. Het kan te wijten zijn aan het feit dat een virus of een ander infectieus agens het ruggenmerg achtervolgt en letsel veroorzaakt. Een andere mogelijke vorm van letsel zou kunnen zijn dat u neoplastische vormen of kankers krijgt die ook dit soort letsel aan het ruggenmerg kunnen veroorzaken.

[00:03:26] En dan gaan we verder met andere zeldzame oorzaken, zoals vasculaire oorzaken, bijvoorbeeld dat je eigenlijk iets hebt dat de bloedvaten in het ruggenmerg aanvalt. Dat zou dus een vasculitis zijn en dat zou ook een potentiële oorzaak kunnen zijn van die soortgelijke verwonding aan het ruggenmerg, maar vooral als we erover nadenken, zijn de twee grootste oorzaken in wezen immuungemedieerd of infectieus.

[00:04:06] Dr. GG deFiebre: Begrepen. En dus, vind je het erg om even te praten over wat je bedoelt met immuungemedieerd versus infectieus?

[00:04:10] Dr.Monique Anderson: Oké, dus er is soms een beetje overlap. Ik kies alleen voor virussen, omdat deze waarschijnlijk het meest voorkomen. Er zijn bepaalde virussen die een affiniteit hebben met bijvoorbeeld een soort neuronen, met name herpesvirussen, en die kunnen op zichzelf het virus zelf daadwerkelijk schade aan de structuren van het ruggenmerg veroorzaken. Dan, in principe, waar je immuungemedieerd bent, kan dat in wezen de plek zijn waar het je eigen immuunsysteem is dat delen van het ruggenmerg aanvalt.

[00:04:45] Dit kan soms het resultaat zijn of worden veroorzaakt door andere dingen, of dat nu een infectie is of niet, of het kan ook gewoon onderdeel zijn van een algemene auto-immuunziekte, maar er is zelfs een beetje overlap binnen dat soort definitie. Dus soms zien we, en er is zeker een overtuiging dat het immuunsysteem kan worden geactiveerd door stress, virale infecties, andere soorten infecties, om je immuunsysteem een ​​beetje op gang te brengen en vervolgens enkele van deze structuren aan te vallen.

[00:05:27] Dr. GG deFiebre: En hoe raakte u geïnteresseerd in het onderzoek naar transversale myelitis?

[00:05:32] Dr.Monique Anderson: Ik heb dus een diploma behaald aan de Universiteit van Virginia, maar het grootste deel van mijn werk heb ik gedaan bij de NIH, de National Institutes of Health, in Bethesda. Ik werkte in het laboratorium van Steven Jacobson, en dat laboratorium richt zich eigenlijk op zowel multiple sclerose als op een soort zeldzame aandoening, genaamd HTLV-1-geassocieerde myelopathie/tropische spastische paraparese. Het is dus een hele mond vol. Het heet HAM/TSP en bij deze aandoening bevindt het grootste deel van de schade zich in het ruggenmerg.

[00:06:11] En ik was erg geïnteresseerd om te begrijpen waarom dat het geval was, wat zorgt ervoor dat het immuunsysteem zich op het ruggenmerg richt? Hoe onderwijst het virus, hoe onderwijst het in feite het immuunsysteem in termen van beweging in die richting, of helemaal niet? Dus al deze vragen maakten destijds deel uit van mijn project, en ik raakte zeer geïnteresseerd in alle soorten ontstekingen aan het ruggenmerg. En dat heeft mij geholpen om erachter te komen welke richting ik op moet gaan met mijn fellowship.

[00:06:47] Dr. GG deFiebre: En dus zou u het voor uw fellowship-onderzoek erg vinden om te praten over het onderzoek, de achtergrond ervan en wat heeft geleid tot de ontwikkeling van uw specifieke onderzoeksproject?

[00:07:00] Dr.Monique Anderson: Ik denk dat ik, toen ik nog in residentie was en probeerde uit te vinden voor welke fellowshipprogramma's ik solliciteerde, een programma tegenkwam in het Mass General Hospital en het Brigham Women's Hospital, en ze hadden een MS- en neuro-immunologiebeurs. En binnen dat fellowshipprogramma waren er een paar trajecten die je kon volgen en een daarvan was het traject neuro-immunologie met Dr. Levy. Er werd mij verteld dat ik daadwerkelijk de kans zou krijgen om met hem te interviewen. Tijdens dat hele proces bekeek ik een deel van zijn lopende onderzoek en kwam ik het artikel tegen dat hij had geschreven over VPS37A en een gezin, een paar broers en zussen die allebei myelitis transversa hadden en dat dit de gevonden mutatie was.

[00:07:56] En de reden waarom het voor mij erg interessant werd, was dat dit een deel was van een traject dat ik eigenlijk redelijk kende uit mijn eigen eerdere onderzoek. VPS37A is een nogal lange naam, maar het is eigenlijk een eiwit in een route die helpt bij de vorming van deze extracellulaire blaasjes die ik eerder had bestudeerd. Dus ik zal proberen dit niet te technisch te maken, maar eigenlijk staat de ESCRT-route, de route waarbij dit eiwit betrokken is, eigenlijk voor het endosomale sorteercomplex dat nodig is voor transport en het is een belangrijk hulpmiddel voor het recyclen en verwijderen van eiwitten uit cellen.

[00:08:50] Dus dit kan de cel helpen om het gewoon op te slokken en in wezen bijna als een afvalverwijdering. En het zal in de cel worden opgeslokt, of het kan die tag-eiwitten daadwerkelijk in de extracellulaire ruimte dumpen in deze extracellulaire blaasjes, waarvan sommige exosomen worden genoemd. En deze exosomen heb ik eerder bestudeerd. En dus werd het hele idee van eiwitten die zich in de cel bevinden, waarvan er mogelijk één buiten de cel gaat, en twee, dat ze door mutaties feitelijk de verkeerde richting zouden kunnen krijgen van waar ze eigenlijk naartoe zouden moeten gaan, interessant voor mij, vooral omdat we We proberen altijd te begrijpen wat het immuunsysteem ertoe aanzet achter het ruggenmerg aan te gaan, vooral in het geval van transversale myelitis. Is het dus zo dat eiwitten die er niet noodzakelijkerwijs zouden moeten zijn, nu daadwerkelijk beschikbaar en aanwezig zijn voor het immuunsysteem om op te reageren? Dat is dus een deel van de reden dat dit hele project tot stand is gekomen.

[00:10:05] Dr. GG deFiebre: En dus, wat is deze brede onderzoeksvraag die de studie probeert te beantwoorden? Kijkt u specifiek naar mensen met wat wij omschrijven als idiopathische transversale myelitis zonder bekende oorzaak? Of kijk je naar mensen met MOG-antilichaamziekte, waarbij er misschien een pad is waarom er een ontsteking in het ruggenmerg is? Vind je het erg om alleen over dat soort brede onderzoeksvragen te praten?

[00:10:29] Dr.Monique Anderson: Ja, omdat er sprake is van de brede kwestie van myelitis transversa. We nemen dus zowel patiënten op met idiopathische transversale myelitis waar we geen oorzaak voor hebben, en dan nemen we ook patiënten op met MOG-antilichaamziekte, NMO en MS, omdat dit ook de drie ontstekingsziekten zijn die allemaal letsel aan de huid met zich meebrengen. ruggengraat. En dus is er de vraag of er al dan niet gemeenschappelijke mechanismen bestaan ​​tussen deze ziekten, maar ook omdat we voor tenminste NMO- en MOGAD- of MOG-antilichaamziekte feitelijk de antigenen of eiwitten hebben waarvan we weten dat het immuunsysteem reageert op. En dus, als we daadwerkelijk de aanwezigheid van deze eiwitten en exosomen kunnen zien, als we kunnen zien dat deze eiwitten in exosomen in staat zijn om die immuunrespons bij patiënten op te wekken of te ontsteken, te activeren, zou het kunnen zijn Het is voor ons mogelijk om een ​​vergelijkbaar eiwit of antigeen te vinden in de exosomen van idiopathische patiënten met transversale myelitis, en te zien waar hun immuunsysteem door zou kunnen worden geactiveerd of waar ze achteraan zouden kunnen gaan.

[00:11:55] En dan is er nog het stukje dat teruggaat naar het hele idee van dat ESCRT-pad, hoe deze blaasjes überhaupt werden gevormd. Als er vergelijkbare mutaties voorkomen in de verschillende patiëntenpopulaties, zou dat ons een idee kunnen geven van iets dat feitelijk voorkomt bij alle vergelijkbare ziekten. Het geeft ons dus een idee van: zijn er aanvullende genetische tests die we voor patiënten zouden moeten doen? En ten tweede: is dit een potentieel therapeutisch doelwit voor deze patiënten?

[00:12:35] Dr. GG deFiebre: Ja, en ik denk dat dit in zekere zin zou kunnen helpen bij het verklaren van sommige van die idiopathische patiënten met transversale myelitis, en dat de oorzaak dan misschien beter zou worden verklaard?

[00:12:48] Dr.Monique Anderson: Precies. En vooral omdat op dit punt idiopathisch vrijwel alleen maar betekent dat we naar al het andere hebben gekeken en niet hebben kunnen achterhalen waarom het is gebeurd, dus als we die populatie verder kunnen ontleden en daadwerkelijk kunnen zien, zelfs als het niet noodzakelijkerwijs VPS37A is, maar laten we zeggen dat we feitelijk aanvullende componenten van deze route vinden en dat er extra mutaties of variaties zijn in die eiwitten en genen voor die patiënten, dan zou ik het in ieder geval heel belangrijk vinden, omdat het iets is dat we zeker zouden kunnen verder kijken en hopelijk therapeutische doelen vinden.

[00:13:35] Dr. GG deFiebre: En zoals je zei, zo werd bij mensen de diagnose myelitis transversa gesteld. En toen wisten we dat nog niet per se over aquaporine-4. Toen de testen daarvoor tot stand kwamen, werden ze op basis daarvan in een andere categorie ingedeeld. En dus, zoals je zei, het ontleden van deze grote categorie die we niet echt kennen, dat is erg spannend. En dan, zoals je zei, mogelijk diagnostische en vervolgens behandeltrajecten. Heel spannend dus. En hoe zit dit onderzoek eigenlijk in elkaar? Voert u tests uit bij echte patiënten in cellen? Hoe is het opgezet?

[00:14:14] Dr.Monique Anderson: Oké. Dus ik denk dat je het in twee delen moet zien. Deel één bestaat dus vooral uit weefselkweek. Dus binnen waar de meeste mensen denken aan in het lab of onder de motorkap werken met cellen. We hebben feitelijk een manier om zowel dit specifieke gen als de genmutatie tot expressie te brengen, en een manier om de expressie van dat gen in de cellen te vernietigen of te verminderen. Dus dat is het eerste deel, kijken naar cellen in cultuur en zien wat er gebeurt met deze mutatie. Zien we veranderingen in hoe de cel eruit ziet en hoe deze functioneert?

[00:15:05] Een beter begrip krijgen van wat de gevolgen kunnen zijn. Het andere deel is dat we doorgaan met het verzamelen van plasma van patiënten, evenals het hersenvocht, het hersenvocht. En we kijken naar exosomen, wat een deel is van het einde van dat traject dat ik eerder besprak, en kijken welke veranderingen we zien in de eiwitinhoud van die exosomen. Zijn er variaties? Zijn er gedeelde eiwitten, vooral bij patiënten met idiopathische transmissiemyelitis? Zien we iets dat gedeeld wordt? En zo ja, wat doen wij daarmee? Dus dat is deel twee ervan. Dus ik denk dat ik dat allebei moet beantwoorden. Dus eigenlijk de meest basale zaken, weefselkweek, en dan ook het werken met patiëntenmateriaal.

[00:16:01] Dr. GG deFiebre: Begrepen. Vind je mensen in de kliniek of gebeurt dit via andere tests, dan gebruik je monsters of hoe werkt dat?

[00:16:11] Dr.Monique Anderson: We hebben dus patiënten die eerder via de kliniek zijn gerekruteerd, en er loopt een onderzoek waarbij we patiënten bovendien kunnen vragen om materiaal te doneren. Daarnaast hebben we ook toegang tot biobanken die eerder hier bij Mass General Brigham waren opgezet, waar we toegang hebben tot bepaalde materialen in het algemeen, vooral plasma, dat eerder door patiënten was gedoneerd.

[00:16:45] Dr. GG deFiebre: Wat is de status van het onderzoek op dit moment? Zijn er al resultaten te melden of is het nog te vroeg?

[00:16:52] Dr.Monique Anderson: Ik heb enkele voorlopige resultaten, maar ik denk dat het op dit moment moeilijk voor mij is. Op dit moment voel ik me niet per se op mijn gemak bij het trekken van conclusies op basis van die resultaten. Dus ik kan op dit moment exosomen isoleren uit patiëntenmonsters, op dit moment voornamelijk plasma. Ik heb nog geen uitslag van CSF. Ik heb een paar CSF-monsters genomen, maar niet genoeg om echt iets te zeggen. Zeker van de NMO-patiënten kan ik zeggen dat ik aquaporine-4 daadwerkelijk heb gevonden.

[00:17:34] Nogmaals, ik denk dat ik niet genoeg patiënten heb gehad om dit definitief te kunnen zeggen. Ik zou graag een groter aantal willen hebben voordat ik daadwerkelijk begin te zeggen dat ik dit kan zien en dat ik dit feitelijk kan concluderen. Maar wat ik wel kan zeggen is dat we nog wat verder in de subgroepen van patiënten hebben gegraven om te zien welke aanvullende mutaties en variaties er in dat pad zitten dat ik eerder besprak, en we hebben er feitelijk een paar gevonden, ik denk dat het ongeveer vijf andere genen zijn daarbinnen. pad dat gedeeld werd tussen transversale myelitis, en ik geloof dat het MS en NMO was. Dus die gaan we ook bekijken. En kijk of ze ook soortgelijke implicaties hebben als VPS37A. Dus dat kan ik in ieder geval zeggen. Dus ik denk dat ik zou zeggen dat ik wat voorlopige gegevens heb, maar niet genoeg om daadwerkelijk conclusies te trekken. Ik zou me een stuk beter voelen als ik al mijn nummers heb toegevoegd.

[00:18:41] Dr. GG deFiebre: Zeker. Dus, wanneer zal het onderzoek naar verwachting eindigen of bij de volgende iteratie van het onderzoek zijn?

[00:18:53] Dr.Monique Anderson: Ik hoop dus zeker dat ik tegen de volgende zomer of herfst de cijfers zal hebben die ik wil, vooral in termen van patiëntenmonsters, zodat ik het verhaal echt in elkaar kan zetten. En hetzelfde geldt voor deel één ervan, meer voor het op weefselkweek gebaseerde gedeelte. Dat gedeelte waarschijnlijk iets eerder, alleen omdat het niet noodzakelijkerwijs zo afhankelijk is van de extra monsters die binnenkomen, maar ik zou zeggen: waarschijnlijk zomer. Optimistisch gezien denk ik volgende zomer.

[00:19:42] Dr. GG deFiebre: Geweldig. En dan nemen we zeker ook contact met je op. En dus, welke potentiële impact heeft deze studie op degenen bij wie de diagnose transversale myelitis of andere zeldzame neuro-immuunziekten is gesteld?

[00:19:55] Dr.Monique Anderson: Dus het deel dat volgens mij het meest opwindend was toen ik onderzoek op dit gebied deed en nog steeds doe, is dat datzelfde ESCRT-pad betrokken is bij verschillende andere neurologische aandoeningen, vooral op het gebied van herstel en herstel. Het is dus onduidelijk of dit ook het geval zal zijn bij myelitis transversa, maar dit is iets dat we ook hopen te beantwoorden. En vooral omdat een groot deel van mijn voornaamste interesse is om te begrijpen wat ziekte veroorzaakt en wat in wezen die initiërende stap is. Als dit inderdaad echt bepaalt op welke antigenen of op welke eiwitten het immuunsysteem wel of niet reageert, zou dit weer iets kunnen zijn voor vroegtijdige interventie.

[00:20:59] Dr. GG deFiebre: Begrepen. En dus, door middel van reparatie en herstel, zegt u dat de kennis die hieruit voortkomt, kan helpen bij het vinden van manieren om het ruggenmerg te repareren en te herstellen?

[00:21:10] Dr.Monique Anderson: Het voelt verheven om dit te zeggen, maar toen ik dat tegenkwam en het feit dat dit een pad lijkt te zijn dat keer op keer wordt aangehaald bij andere neurologische aandoeningen, heeft het zeker de vraag opgeroepen. Vooral als het betrokken is bij een soort recycling van eiwitten en de recycling van membraan- of oppervlakte-eiwitten, dan zou het misschien wel een rol kunnen spelen bij dat herstel en herstel, vooral in termen van myeline. Als dit iets is dat mogelijk aan de oppervlakte ligt, kan dit dan daadwerkelijk helpen bij het herstellen van de geleden schade? Ik weet het niet. Het zou echt gaaf zijn als dat het geval zou zijn.

[00:22:06] Dr. GG deFiebre: Ja tuurlijk. En in termen van vroege interventie: is dat waar we het eerder over hadden met het potentiële diagnostische stukje van het kunnen identificeren van een genetische mutatie of iets dat vervolgens tot behandelingen zou kunnen leiden?

[00:22:19] Dr.Monique Anderson: [Knikt ja.]

[00:22:20] Dr. GG deFiebre: Is er nog iets dat je wilt vermelden waar ik niet naar heb gevraagd of iets anders?

[00:22:27] Dr.Monique Anderson: Ik denk dat een ander stukje, en eerlijk gezegd is dit iets dat door heel veel andere neuro-immunologen wordt nagestreefd, niet alleen probeert uit te vinden wat de trigger is, maar ook wat het verschil is tussen monofasisch, of dit gebeurt een keer, versus dit gebeurt opnieuw, of dit leidt vervolgens tot progressieve ziekte, of dit leidt vervolgens in principe tot extra uitbarstingen. Dus dat is een ander deel van dit project, waarin we proberen erachter te komen hoe we de verdere ontwikkeling kunnen afremmen.

[00:23:15] Dr. GG deFiebre: Begrepen. Bedankt. Het is allemaal erg spannend en we stellen het op prijs dat u vandaag de tijd heeft genomen om met mij te praten over uw onderzoek en dat u het onderzoek ook doet en bijdraagt ​​aan de kennis van onze gemeenschap. Dus heel erg bedankt..