Dr Michael Levy: [00:00:00] Bedankt, Cristina, voor de vriendelijke introductie daar. Ik ben Michael Levy. Ik ben al 10, 11 jaar neuro-immunoloog. Ik begon bij Johns Hopkins met Ben Greenberg en Doug Kerr in de goede oude tijd. En toen kreeg ik de training die ik nodig had en begon mijn laboratorium, en ik werk aan muismodellen van zeldzame auto-immuunziekten om tolerantietherapieën te ontwikkelen, zodat we het immuunsysteem kunnen uitschakelen op dezelfde manier als het wordt ingeschakeld tijdens een auto-immuunaanval. . Maar nu ben ik in het Massachusetts General Hospital en de Harvard Medical School in Boston. Ik ben hier vorig jaar naartoe verhuisd. Ik breid mijn werk uit. Ik werk nog steeds aan myelitis transversa, MOG en NMO, en als onderdeel van dat werk heb ik geholpen om deze nieuwe medicijnen specifiek voor NMO te ontwikkelen, en deze medicijnen zijn ontworpen om aanvallen te voorkomen. Ze zijn niet bedoeld om u te helpen herstellen van eerdere aanvallen, maar ze zijn zeker goed in het voorkomen van de volgende.

[00:01:07] De manier waarop we denken over de behandeling van al deze auto-immuunziekten, of het nu TM, of MOG, of NMO of ADEM is, is dat er de acute periode is, en dat is wanneer de ontsteking woedt. En dat is wanneer... We beschouwen het als een brand, en de brandweerman die het vuur aan het blussen is, gebruiken steroïden, of plasma-uitwisseling, of wat er ook maar nodig is om het vuur te blussen, doven het. En dan op het andere parallelle behandelingsspoor is de preventieve behandeling, en dit zijn de medicijnen die we gebruiken om de volgende aanval te voorkomen. En dus is deze lezing gericht op preventieve behandelingen, en dit veronderstelt dat je een recidiverende ziekte hebt. Neuromyelitis optica is een bekend voorbeeld, net als MOG-antilichaamziekte.

[00:01:52] NMO was de klassieke zeldzame auto-immuunziekte die het SRNA adopteerde en hielp bij het ontwikkelen van deze onderzoeken. En dus werden deze drie onderzoeken allemaal specifiek uitgevoerd bij neuromyelitis optica, maar wat ik mensen wil verzekeren die geen neuromyelitis optica hebben en naar deze presentatie kijken, is dat NMO slechts de eerste is, oké. We hebben - we hebben MOG op komst, we hebben seronegatieve NMO om mee om te gaan, en we hebben andere terugkerende ziekten die we gaan aanpakken. Maar voor deze talk gaan we ons richten op NMO.

[00:02:33] Voor degenen onder u die NMO hebben, u heeft waarschijnlijk een van deze medicijnen gebruikt. Dit is een tabel met alle verschillende medicijnen die we gebruikten voordat de onderzoeken zelfs maar begonnen. Dit wordt off-label behandeling genoemd. Je haalt het medicijn uit de kast dat bij andere ziekten heeft gewerkt, en je denkt dat het gaat werken voor NMO, en dus probeer je het. En als je een centrum hebt met veel patiënten, en je zet er veel op dezelfde behandeling, dan kun je een observationele studie publiceren. We zouden kunnen zeggen: "Ik heb 10 mensen laten beginnen met ..." Azathioprine is de eerste op deze tafel, mycofenolaat, rituximab, wat je centrum ook gebruikt, en dan publiceer je je resultaten, en je zou kunnen zeggen, weet je, "Ik had 30 patiënten , en slechts één kreeg een terugval.”

[00:03:14] En hoewel dat geen wetenschappelijk rigoureus onderzoek is omdat het niet placebogecontroleerd is, en er enkele vooroordelen inherent zijn aan zo'n open-label onderzoek, laat deze tabel zien hoeveel verschillende onderzoeken er in NMO zijn gepubliceerd voordat we zelfs maar gestart met proeven. En ze wijzen allemaal in dezelfde algemene richting dat het op deze specifieke manieren onderdrukken van het immuunsysteem hielp om de volgende aanval te voorkomen. Nu waren het allemaal kleine studies, daar zie je de cijfers. En wat we deden, wat we nog steeds konden doen met deze open-label studies, is proberen ze te vergelijken. Dus voordat we deze proeven hadden, zou ik dit behandelingsmenu aan mijn patiënten aanbieden, en ik zou zeggen: "Nou, kijk, als je azathioprine gebruikt, is je kans om te falen ongeveer 53 procent. 50, 50 kans dat het werkt om toekomstige terugvallen te voorkomen."

[00:04:03] Terwijl je met mycofenolaat, als je het correct en optimaal doseert, ongeveer 25 procent kans hebt om te falen, 75 procent kans om nooit terug te vallen, wat een behoorlijk goed aantal is voor patiënten met NMO en zijn, weet je, behoorlijk geschrokken van terugvallen, dit zijn behoorlijk goede cijfers. En dan voor rituximab, als je elke zes maanden komt opdagen en je behandeling doet, is er 83 procent kans op remissie, 17 procent kans op falen. En dit zijn behoorlijk goede cijfers en we waren best tevreden met onszelf voor, weet je, het ontwikkelen van dit soort behandelingsopties, maar de wetenschap ging vooruit en farmaceutische bedrijven besteedden aandacht aan deze onderzoeken en andere. En wat ze deden, is dat ze hielpen bij het bedenken van nieuwe behandelingen op basis van deze wetenschappelijke strategieën.

[00:04:50] Op de volgende dia zie je een schema. Dit is een schematische weergave van hoe wij denken dat NMO gebeurt. Linksboven zie je T- en B-cellen die samenzweren. Dit zijn de cellen van het immuunsysteem die de denkers zijn en zij beslissen wanneer en waar ze aanvallen. Ze communiceren met elkaar, als je maar één keer op de knop kunt klikken. Ja, je kunt zien dat ze met elkaar communiceren door het gebruik van chemicaliën, en een daarvan is IL-6, interleukine-6. En je kunt dat blokkeren met een medicijn genaamd satralizumab, dus je verstoort hun communicatie.

[00:05:25] Nu, het B-celgedeelte, die B-cellen zullen uiteindelijk plasma-ontploffingen worden, en de plasma-ontploffingen maken de aquaporine-4-antilichamen. Als dat jouw ziekte is, aquaporine-4 NMO, ze worden gemaakt door die plasma-explosies, en je kunt die cellen uitputten met behulp van een ander medicijn, inebilizumab genaamd. En dan, terwijl die twee cellen samenzweren en aquaporine-4-antilichamen produceren, dan heb je de verstoring van de bloed-hersenbarrière en een invasie van het centrale zenuwstelsel. Op het niveau van astrocyten kun je zien dat er een deel van het immuunsysteem is, een complementsysteem genaamd, dat de vernietiging veroorzaakt. En er is een medicijn genaamd eculizumab dat dat destructieve proces blokkeert.

[00:06:09] En voor al deze drugs, dit is precies hoe we denken dat ze werken, er kunnen zeker andere mechanismen in het spel zijn, sterker nog, ik denk dat die er zijn. En vaak doen we de proeven op basis van de onderzoeken, maar dan kijken we terug en beseffen we, weet je wat? De mechanismen waren niet wat we dachten dat ze waren, maar we hebben toch veel geleerd van de onderzoeken. Dus deze proeven zijn allemaal gelanceerd rond 2013, 2014. Op de volgende dia laat ik je een vergelijking zien van deze proeven.

[00:06:37] De eerste die werd gelanceerd, heet eculizumab, het blokkeert dat complementsysteem dat ik je heb laten zien, en de dosering ervan is niet de handigste. Zelfs het bedrijf zou toegeven dat het een infuus om de twee weken is. Dat is een infuus van 35 minuten en het bedrijf schept graag op dat het veilig genoeg is om thuis te gebruiken, maar het is nog steeds een infuus om de twee weken. Het tweede medicijn dat werd gelanceerd, heet satralizumab, dat de IL-6-receptorcommunicatie tussen T- en B-cellen blokkeerde. En die toedieningsweg is subcutaan. Het is een injectie, je zult vermoedelijk voorgevulde spuiten van dit medicijn thuis in je koelkast bewaren, en een keer per maand haal je de spuit eruit en injecteer je jezelf. En dat gebeurt maar één keer per maand, en dat is in dat opzicht best handig.

[00:07:28] Dan is er inebilizumab, dat erg lijkt op rituximab in zijn dosering om die B-cellen uit te putten, en inebilizumab put ook plasma-explosies uit, maar dat zijn ze - zowel rituximab als inebilizumab worden slechts eens in de zes maanden toegediend. Dus twee keer per jaar duurt de infusie voor inebilizumab, denk ik, 90 minuten, misschien wat langer begin tot einde, maar toch is het maar om de zes maanden. En dus, als ik dat in gedachten houd terwijl ik u de proefresultaten laat zien, moet u rekening houden met al deze verschillende factoren.

[00:08:02] Dus de eerste die ik je ga laten zien, is een vergelijking van de proefontwerpen. Als je gewoon door zou kunnen gaan naar de vierde proef, die - ja, ga zo door, nog een - en je zou ze allemaal samen moeten kunnen zien.

[00:08:16] Oké, de eculizumab-studie staat bovenaan. Het opmerkelijke aan de eculizumab-studie is dat ze alleen aquaporine-4-patiënten includeerden. Je moest het antilichaam hebben om je zelfs maar in te schrijven voor het onderzoek. Terwijl de andere twee, satralizumab en inebilizumab, je seronegatief zou kunnen zijn. Nu blijkt dat inebilizumab niet genoeg seronegatieven aantrok om echt te weten of het werkte, en satralizumab wel, dus deze proeven zijn in dat opzicht een beetje anders.

[00:08:42] Ten tweede, bij welke proeven konden patiënten achtergrondtherapie gebruiken? Dus als je CellCept gebruikte en je wilde er niet vanaf komen omdat je bang was om in een placebo-arm te zitten, nou, dan zou je je kunnen inschrijven voor de eculizumab-studie. Ze stonden een achtergrondarm toe. Maar je kon niet deelnemen aan de inebilizumab-studie, dat was pure placebo. En satralizumab, het hing ervan af waar je was. In de VS kon je niet op je achtergrondtherapie blijven. Als je buiten de VS was, zou dat kunnen. En dat waren dus een paar van de verschillen tussen deze verschillende proeven als je bedenkt, als je naar de resultaten kijkt.

[00:09:17] Dus laten we naar het eerste resultaat gaan. En dit is een vergelijking van de patiënten die uiteindelijk deelnamen aan al deze onderzoeken. Dus op de bovenste regel staat het aantal dat aquaporine-4 positief was. Als je eenmaal klikt, zie je een rood vak dat omhoog komt. En zoals ik al zei, in eculizumab was 100 procent aquaporine-4 seropositief. Bij satralizumab kun je zien dat ze voor ongeveer een derde gericht waren om seronegatief te zijn, en daar raakten ze dat in sommige gevallen zelfs een beetje meer. En dan in inebilizumab, ik denk dat ze op ongeveer 30 gevallen schoten, ze kregen er maar ongeveer 17, dus inebilizumab is nog steeds grotendeels aquaporine-4 seropositief.

[00:10:10] Dan de andere dingen, vrouw, leeftijd, leeftijd bij aanvang en basisniveau van invaliditeit, ze zijn allemaal ongeveer hetzelfde, dus dit is in feite dezelfde patiëntenpopulatie die zich inschreef voor deze onderzoeken, behalve de baseline geannualiseerd terugvalpercentage. Als u nog een keer klikt, verschijnt er een rood vak rond baseline ARR, op jaarbasis berekend terugvalpercentage. Dit zijn het aantal aanvallen dat u de afgelopen twee jaar moest hebben om aan de studie te mogen deelnemen. En de eculizumab-mensen, ze wilden het ergste van het ergste, dus ze hadden een hoger baseline-terugvalpercentage op jaarbasis, de meeste patiënten hadden het afgelopen jaar minstens twee aanvallen. Terwijl de anderen ergens tussen één en twee zaten. Maar voor het grootste deel, of u nu één aanval of twee aanvallen had in het afgelopen jaar, waren dit redelijk vergelijkbare patiëntenpopulaties als u kijkt naar de werkzaamheid en veiligheid van deze medicijnen.

[00:11:02] Oké, de eerste werkzaamheidsgegevens die ik je ga laten zien, zijn voor eculizumab. Dit is het complementmedicijn dat om de twee weken wordt gebruikt. En dit worden Kaplan-Meier-curven genoemd, en ik wil je door één Kaplan-Meier-curve leiden, zodat je begrijpt hoe je die moet lezen. Die bovenste regel daar is de behandelingsarm, en dan degene die naar beneden schuift, de lichtblauwe, is de placebo-arm. En wat er elke keer gebeurt als de curve naar beneden gaat, is dat een patiënt terugvalt. Dus aan het einde van 48 weken kun je op de X-as zien, dat is tijd, na 48 weken was 63 procent van de placebo-arm nog steeds in remissie, wat betekent dat 37 procent een terugval heeft gehad. Dit is redelijk te verwachten voor patiënten die achtergrondbehandelingen volgen, zoals CellCept of azathioprine.

[00:11:51] Van de populatie die in de behandelingsarm zat met eculizumab, bleef 98 procent na een jaar in remissie. En in feite, als je de hele behandelingsarm in de loop van de twee, drie jaar daar vergelijkt met placebo, was de vermindering van het risico op terugval met eculizumab 94 procent. Dus dat is een van de cijfers die u moet onthouden als u deze verschillende behandelingen vergelijkt, namelijk vermindering van het risico op terugval. Wat zijn de kansen... In hoeverre vermindert dit medicijn uw risico op terugval? Met eculizumab is het magische getal 94 procent.

[00:12:26] Op de volgende dia staan ​​de proefresultaten voor satralizumab, en ik verdeel dit in twee groepen. De ene aan de rechterkant is de seropositieve aquaporine-4. U herinnert zich dat slechts ongeveer twee derde seropositief was, ongeveer een derde seronegatief. De seronegatieven deden het niet zo goed, en dus is het niet helemaal eerlijk om te vergelijken met eculizumab als je alle seronegatieven meetelt. Dus hebben we de seronegatieven er achteraf uitgehaald. We proberen geen gegevens te manipuleren, we willen alleen appels met appels vergelijken, of dichterbij dan, weet je, dan we kunnen. En als je naar die satralizumab-gegevens kijkt, kun je daar zien dat ongeveer hetzelfde aantal patiënten in de placebo-arm in een jaar terugviel. Dat is dus redelijk constant. En het aantal dat terugviel in de satralizumab-arm was drie, maar ze hadden kleinere aantallen, dus daar bleef slechts ongeveer 92 procent in remissie. En als je het hele verloop van de studie bekijkt, is de vermindering van het risico op terugval 79 procent. Oké, dus 79 procent is hun vermindering van het risico op terugval.

[00:13:29] Als je het je herinnert, waren er twee verschillende onderzoeken voor satralizumab. In de VS hadden ze pure placebo's, en over de hele wereld hadden ze een aanvullend onderzoek waar je achtergrondtherapie kon volgen, en dus werden deze afzonderlijk geanalyseerd. En aan de linkerkant is de studie over de hele wereld waar je op achtergrondtherapie zou kunnen zijn, en dus zou je daar kunnen zien dat de curven er niet zo goed uitzien als je seronegatieven meetelt, en dat komt omdat seronegatieven gewoon niet zo goed reageerden. In feite, die curves voor de... Ik heb het hier niet, maar de curves voor de seronegatieven overlapten de placebo volledig. Het is alsof ze geen enkel effect hadden. En we weten niet of ze MOG-antilichaampositief of dubbel seronegatief zijn, dat is nog niet vrijgegeven.

[00:14:10] Op de volgende dia staan ​​alleen de satralizumab-gegevens van het Amerikaanse onderzoek. En nogmaals, dit omvatte seronegatieven, je kunt zien dat het de curve echt naar beneden sleepte. Maar voor seropositieve patiënten is het aantal weer 74 tot 79 procent, afhankelijk van naar welke studie je kijkt, redelijk constant.

[00:14:30] En de derde en laatste studie – als je vooruit kunt – is inebilizumab. En inebilizumab, de reden dat de curves er hier een beetje anders uitzien, is omdat dit een studie van zes maanden was, geen studie van twee jaar. En in de loop van zes maanden hier, kon je zien dat ongeveer 42 procent van de placebo-arm terugviel, en geen van deze patiënten kreeg achtergrondtherapie. Daarom is het terugvalpercentage iets hoger dan bij de andere onderzoeken, maar nog steeds redelijk vergelijkbaar.

[00:14:57] En in de inebilizumab-arm, in het lichtblauw bovenaan, zie je dat 87 procent in remissie bleef. En de vermindering van het risico op terugval hier voor seropositieve patiënten was 77 procent. En dus zou je ... als je het je herinnert, eculizumab 94 procent, satralizumab was 74 tot 79 procent en inebilizumab 77 procent. Dus als je nadenkt over werkzaamheid, zijn dat de cijfers die je gaat vergelijken.

[00:15:26] Oké, als je naar de volgende dia zou kunnen gaan, gaan we naar... Werkzaamheid is niet alles, er is ook veiligheid en verdraagbaarheid. Dus wat zijn de veiligheidsnummers? Nou, het blijkt dat alle drie de medicijnen redelijk veilig waren. Er zijn twee vakjes waar ik op wil wijzen, als je twee keer op de knop kunt klikken. De ene is alleen het totale aantal bijwerkingen en de volgende is sterfgevallen.

[00:15:50] Voor de totale bijwerkingen zijn ze redelijk vergelijkbaar, oké? Dus patiënten zouden evenveel infusiereacties of hoofdpijn of dat soort dingen hebben als placebo. En dus was het geen grote deal. Met eculizumab zijn er hoofdpijn en zijn er infecties van de bovenste luchtwegen die vaker voorkwamen dan placebo. Met satralizumab hadden ze reacties op de injectieplaats die iets vaker voorkwamen dan placebo in een van de onderzoeken. En binnen inebilizumab geloof ik dat hoofdpijn het enige probleem was, en toen waren er natuurlijk zorgen met rituximab waarvan we weten dat die op de lange termijn zijn die we nog niet zagen binnen inebilizumab, maar nogmaals, het was een periode van zes maanden studie.

[00:16:32] En het aantal doden was erg klein in alle processen. Eculizumab had één sterfgeval, niet gerelateerd aan het medicijn in een van deze onderzoeken. Ze waren allemaal gewoon gerelateerd aan de onderliggende ziekte. Dus voor het grootste deel allemaal veilig en draaglijk.

[00:16:48] Als je door zou kunnen gaan naar de volgende dia. Veel hiervan wordt bepaald door de logistiek. Oké, dus mensen zullen moeten overwegen: wil je een IV-behandeling, wil je een subcutane behandeling? Welke gaat uw verzekering vergoeden? Dit zijn allemaal dure medicijnen. Kunt u een infuus om de twee weken aan of, weet u, is een infuus om de zes maanden meer uw levensstijl, of hoe zit het met een injectie? Dus en dan moet je dit afwegen tegen de werkzaamheidscijfers.

[00:17:16] Als werkzaamheid uw eerste prioriteit is, wilt u misschien koste wat het kost eculizumab gebruiken, wat er ook gebeurt. En als je alles in evenwicht moet brengen, dan zou je kunnen overwegen, weet je, met toedieningsroutes, en de kosten, enzovoort. Dit zijn dus alle preventieve therapieën die zijn ontwikkeld en er zullen er, nogmaals, zoals ik al zei, bij MOG en bij andere ziekten nog meer volgen. Dus maak je geen zorgen als je het aquaporine-4-antilichaam niet hebt, ik zal in de toekomst zeker een lezing als deze geven voor je ziekte.

[00:17:51] Voordat ik naar de volgende spreker ga, zie ik een vraag van mijn collega die ik zo ga presenteren, Dr. Pardo, hij vroeg of ik kort kon bespreken of leeftijd een impact heeft over de veiligheid en verdraagbaarheid van deze drie geneesmiddelen, vooral bij ouderen. En ik zou zeggen dat er niet veel oudere patiënten waren ingeschreven, dus er waren leeftijdsgrenzen voor de onderzoeken, en dus weten we het niet. Voor het grootste deel leken deze medicijnen veilig, er waren geen veiligheidssignalen waarvan we ons bewust zijn, vooral met zaken als comorbiditeiten, zoals diabetes en hypertensie die oudere mensen hebben. Dus heb niet het gevoel dat dat een probleem gaat worden, maar we moeten nog zien of dat waar is.

[00:18:43] Ik zie hier nog een vraag over IVIG. Voor aquaporin-4 is het iets dat niet echt effectief is geweest, of waarover heel vaak is gepubliceerd. Voor het grootste deel, als we niet veel studies over iets zien, suggereert dit voor ons dat het niet de moeite waard was om na te streven, omdat het in de weinige gevallen waarin het is gedaan niet effectief is geweest. En dus, IVIG voor aquaporine-4, zien we niet veel aquaporine-4. Voor MOG zien we er veel, en dat is iets wat ik ook veel gebruik voor dat ADEM/MOG-spectrum, IVIG is meestal heel, heel nuttig.

[00:19:19] En dan zie ik een vraag over hoe lang specifiek totdat er behandelingen voor MOG zijn? Ik heb toegang tot vertrouwelijke informatie, en ik kan het nog niet zeggen, maar binnenkort, ik geloof heel, heel snel.

[00:19:37] En... Oké, en nu wil ik van deze gelegenheid gebruik maken om de volgende spreker voor te stellen, hij is niet alleen een vriend en een collega, maar een persoon die ik beschouw als mijn mentor. En zijn naam is Carlos Pardo. En als u op enig moment sinds de oprichting deel uitmaakte van SRNA of de Transverse Myelitis Association, dan heeft u zijn toespraken gehoord. Hij is hoogleraar aan de Johns Hopkins University en de oorspronkelijke oprichter van het Transverse Myelitis Center. En niet alleen een van de grootste geesten in transversale myelitis, maar in alles rond transversale myelitis, inclusief vasculaire myelopathie en acute slappe myelitis, en Zika... alles myelitis. Dit is de enige echte Dr. Pardo.