Intro: [00:00:00] ABCs of NMOSD is een educatieve podcastserie om kennis te delen over neuromyelitis optica spectrum stoornis, of NMOSD, een zeldzame recidiverende auto-immuunziekte die bij voorkeur ontstekingen veroorzaakt in de oogzenuwen en het ruggenmerg.

[00:00:22] ABCs of NMOSD podcast-serie wordt gehost door SRNA, de Siegel Rare Neuroimmune Association en in samenwerking met de Sumaira Foundation for NMO, The Connor B. Judge Foundation en Guthy Jackson Charitable Foundation. Deze educatieve serie wordt mogelijk gemaakt door een beurs voor patiënteneducatie van Horizon Therapeutics.

Rebecca Whitney: [00:00:51] Hallo en welkom bij de podcast-serie "ABC's van NMOSD". "ABCs of NMOSD" wordt mogelijk gemaakt door een beurs voor patiënteneducatie van Horizon Therapeutics. Horizon richt zich op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen die voorzien in kritieke behoeften van mensen die getroffen zijn door zeldzame, auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Ze passen wetenschappelijke expertise en moed toe om patiënten klinisch zinvolle therapieën te bieden. Horizon gelooft dat wetenschap en compassie moeten samenwerken om levens te transformeren.

[00:01:32] Mijn naam is Rebecca Whitney van de Siegel Rare Neuroimmune Association, en ik had onlangs een gesprek met Drs. Jayne Ness en Silvia Tenembaum over "Pediatrische NMOSD - Geschiedenis en diagnose."

[00:01:45] Dr. Jayne Ness is professor kinderneurologie aan de Universiteit van Alabama in Birmingham (UAB). Ze leidt het UAB Center for Pediatric Onset Demyelinating Disease sinds de oprichting in 2006. Het centrum is gevestigd in Children's of Alabama, het kinderziekenhuis naast het medisch centrum van UAB. Dr. Ness is betrokken geweest bij klinische studies voor pediatrische NMOSD en ze is vooral geïnteresseerd in de langetermijnresultaten van kinderen en adolescenten met demyeliniserende ziekte.

[00:02:16] Dr. Silvia Tenembaum is een pediatrische neuroloog die haar doctoraat cum laude ontving van de Universiteit van Buenos Aires en verdere training en certificering in pediatrische neurologie in Argentinië behaalde. Ze is universitair hoofddocent en hoofd van de klinieken van de afdeling Neurologie van het National Pediatric Hospital Dr. J. Garrahan, een kinderziekenhuis met tertiaire verwijzing in Buenos Aires, Argentinië. Dr. Tenembaum is de directeur van het pediatrische neuroimmunologieprogramma van dezelfde instelling. Ze heeft een langdurige interesse in een breed scala van CZS-neuro-immuunziekten met pediatrische aanvang en heeft een Comprehensive Care Clinic opgericht voor kinderen en adolescenten met multiple sclerose, neuromyelitis optica, acute gedissemineerde encefalomyelitis, MOG-antilichaam-geassocieerde ziekte, auto-immune encefalitis en aanverwante aandoeningen .

[00:03:11] Haar onderzoeksinteresse richt zich op de identificatie van nieuwe biomarkers van auto-immuun neurologische aandoeningen bij kinderen, de identificatie van klinische en neuroimaging-kenmerken van pediatrische multiple sclerose, en auto-immuunziekten gericht op AQP4- en MOG-antilichamen, en het optimaliseren van behandelingsbenaderingen voor kinderen met deze ziekten.

[00:03:34] Welkom, Dr. Ness en Dr. Tenembaum, en bedankt dat je vandaag bij ons bent gekomen. We zijn hier om de pediatrische NMOSD te bespreken. Dr. Ness, als u ons wilt beginnen met slechts een korte geschiedenis van NMOSD bij kinderen? Misschien wanneer werd het voor het eerst herkend bij kinderen?

Dr Jayne Ness: [00:03:56] Ik denk dat we het bij kinderen nog niet zo vroeg hebben herkend als bij volwassenen. En toen, bij volwassenen, werd NMOSD halverwege de 1800e eeuw erkend. Ik heb niet de exacte datum, Silvia, als je het daar hebt, maar en toen werd het, weet je, geïdentificeerd door Dr. Devic en eigenlijk geloof ik dat het zijn student was, als zijnde de combinatie van zowel oog- als hersenbetrokkenheid.

[00:04:25] En het eerste geval bij kinderen, ik weet eigenlijk niet helemaal zeker wanneer het eerste geval in de kindertijd was. Ik denk dat het halverwege de jaren zestig was, maar ik ga het zeggen, Silvia, weet je het zeker? Dat is een deel dat ik niet heb opgezocht.

Dr Silvia Tenembaum: [00:04:40] Ik zocht daarnaar en ontdekte dat het eerste gepubliceerde geval in 1995 was. En eigenlijk was dat een jong meisje van 11 jaar oud, beschreven als pediatrische MS, eerder gediagnosticeerd met ADEM. Maar kijkend naar de beelden en de klinische fenotypes van terugvallen, had dit jonge meisje NMOSD.

[00:05:05] Dus de titel van het artikel was: "Een pediatrische MS-zaak eerder gediagnosticeerd als ADEM", maar eigenlijk was dat een NMOSD-zaak. En in 2000 was er nog een pediatrisch geval op vierjarige leeftijd uit Rabat, Marokko.

[00:05:24] Maar ik moet naar het boek van Jock Murray kijken, Multiple sclerose: de geschiedenis van de ziekte. En er was het verhaal van Ludwina uit Schiedam in Nederland dat werd beschouwd als het eerste MS-geval, dat was een pediatrisch geval bij een jongere van 16 jaar. En ik weet zeker dat dat een NMOSD-zaak was, omdat ze begon met een ruggenmergaandoening en haar achterliet met een paraparese met ernstige spasticiteit.

[00:05:57] En daarna enkele afleveringen van visueel verlies, dus betrokkenheid van optische neuritis, maar zonder herstel. Ze was blind aan een van de ogen. En dit is niet de typische evolutie van de oogzenuw bij een MS-patiënt. Dus ik denk dat Ludwina van Schiedam in Nederland de eerste pediatrische is, en dat was precies 1380.

Dr Jayne Ness: [00:06:23] Wauw. Ja, ik denk dat een aantal gevallen die we hebben, weet je, citaat, citaat, ADEM of citaat, citaat, weet je, dan MS hebben genoemd toen we ons eindelijk dapper genoeg voelden om kinderen met MS te bellen. Ik denk dat ze achteraf gezien als NMO zouden worden gediagnosticeerd.

Dr Silvia Tenembaum: [00:06:41] Het is duidelijk dat veel kinderneurologen over de hele wereld vóór die eerste gepubliceerde gevallen een diagnose stelden, waaronder ikzelf in Argentinië en Jayne in Alabama, Verenigde Staten, en we behandelden kinderen met een klinisch beeld dat leek op iets dat volwassen patiënten hadden zoals NMOSD. We publiceerden die casussen weliswaar niet, maar bespraken ervaringen in de bijeenkomsten met deskundige collega's en behandelden die kinderen alsof ze NMO waren.

[00:07:16] Later hadden we de gelegenheid om de NMO-IgG-test en het serum aan te vragen en te bevestigen of die gevallen daadwerkelijk de antilichaampositiviteit hebben. De eerste gepubliceerde karakterisering van NMOSD-IgG-seroprevalentie bij pediatrische patiënten werd gepubliceerd in 2008. Er was een paper met, schreven we met Brenda Banwell, waarin 87 pediatrische patiënten en Dr. Vanda Lennon aanboden om al deze kinderen te testen.

[00:07:55] De meesten van hen kwamen uit Buenos Aires. Onze tiener NMO-patiënten werden dus opgenomen naast 14 patiënten met optische neuritis, 13 met transversale myelitis, 3 ADEM-patiënten met longitudinaal uitgebreide transversale myelitis en 41 MS-gevallen. En Dr. Vanda Lennon testte ze allemaal blind met de test die ze net had ontdekt. En zeven van de negen NMOSD-patiënten die terugvielen en een terugvalstoornis vertoonden, waren positief voor de test. Sommige patiënten met optische neuritis ook, en een enkele patiënt met myelitis transversa.

[00:08:37] Geen van de pediatrische MS-patiënten. Dus dat was de eerste gepubliceerde karakterisering, gepubliceerd in een cohort van kinderen met NMO, met de Mayo Clinic, met Vanda Lennon die zelf de test bij die kinderen uitvoerde. Dat was een geweldige ervaring.

Rebecca Whitney: [00:08:58] Heel erg bedankt.

Dr Jayne Ness: [00:09:00] Dat was een baanbrekend artikel.

Rebecca Whitney: [00:09:01] En hoe vaak komt het voor dat NMOSD bij kinderen wordt gezien? En hoe verhoudt het zich tot de andere zeldzame neuro-immuunziekten zoals TM, ADEM, MOG waarvan we ons nu bewust zijn? En ook, in vergelijking met pediatrische MS? Dokter Ness, ga je gang.

Dr Jayne Ness: [00:09:20] Dus dat is eigenlijk iets dat ik van tevoren heb opgezocht, dat is er, ik denk dat een van de mooie kranten ernaar kijkt, er zijn papieren uit Denemarken, Korea, Taiwan, Duitsland, Oostenrijk.

[00:09:40] En dan, veel van deze zijn ook beoordeeld door Dr. Tenembaum en Dr. Yeh, dat ze zojuist dit artikel hebben gepubliceerd, dat, weet je, de incidentie varieert van, weet je, 0.05 tot 4 per honderdduizend patiëntjaren of per jaar, en de prevalentie is 0.5 tot 4.4 per 100,000, eigenlijk zouden het patiëntjaren zijn.

[00:10:04] En, en waar in vergelijking, MS, weet je, in sommige van de artikelen die we hebben bekeken, sommige van de, in andere, de specifieke onderzoeken, bijvoorbeeld in Denemarken, kan MS zijn vijf keer vaker, vijf tot 10 keer vaker. Ze zijn dus zeldzaam. Ik bedoel, heel, weet je, één per 100,000 persoonsjaren. Maar het kan zijn, weet je, als, als je bent geëvolueerd, weet je, maximaal, weet je, MS zou hebben, of zelfs de helft daarvan, en dan zijn kinderen, weet je, kinderen met NMOSD zijn misschien een vijfde daarvan.

[00:10:41] Dus we hebben het echt over één, reken maar uit, weet je, één op een miljoen, één op, één op de 500,000. Silvia, zou je, heb ik mijn wiskunde goed gedaan?

Dr Silvia Tenembaum: [00:10:54] Nee, ik denk dat er een verschil is als we bijvoorbeeld Noord-Amerika vergelijken met Zuid-Amerika. Er is dus een rassenverschil. Dat is de reden dat, ja, in het Canadese cohort van Brenda, er slechts drie NMOSD-gevallen waren en de rest, de 17, kwamen uit Argentinië.

[00:11:16] Dus de aandoening komt hier in Zuid-Amerika veel voor omdat we niet blank zijn. We hebben Europese afkomst, maar we hebben een mengeling met inboorlingen, dus we zijn mestiezen met een wat meer donkere huid. En in Brazilië bijvoorbeeld meer zwarte bevolking dan in Argentinië. Het komt dus zelfs vaker voor in Brazilië dan in Argentinië. Maar generaliserend, in Zuid-Amerika komt er meer voor dan in Noord-Amerika, omdat dit uitzonderlijk wordt gezien in Kaukasische NMOSD. Het komt vaker voor bij mestiezen of de zwarte bevolking en bij de Aziatische bevolking, dat is de hoge frequentie in Japan en Zuid-Korea.

[00:12:04] Dus ik denk dat we, bijvoorbeeld, geen vast aantal kunnen geven als we dat aantal niet relateren aan de geografische locatie van het cohort. In mijn pediatrische cohort werk ik in een kinderziekenhuis, NMOSD-patiënten zijn drie tegen één, vergeleken met MS-patiënt. Het komt minder vaak voor. Multiple sclerose komt vaker voor dan NMOSD. Dat is interessant. Ik denk dat het een andere verhouding is in Noord-Amerika, bijvoorbeeld Canada of de Verenigde Staten.

Dr Jayne Ness: [00:12:39] Mag ik je hebben, dus zei je net dat je, het was drie tegen één, het was drie MS tegen één NMOSD of andersom?

Dr Silvia Tenembaum: [00:12:47] Precies. Ja.

Dr Jayne Ness: [00:12:48] Oké. Oké. Ik wilde gewoon, want nogmaals, dat is, dat is opvallend. En nogmaals, ik zou zeggen dat wij, weet je, het is niet... Dus, in onze bevolking, dat wil zeggen, uit Alabama, is dat ongeveer 25% Afro-Amerikaans in het zuiden, dat zijn de aantallen die, weet je, we hebben waarschijnlijk twee MS aan één NMOSD.

[00:13:13] Als je het hele spectrum hebt, weet je, dat voldoet aan de criteria van 2015. Weet je, weet je, dus het is nog steeds, het is nog steeds meer MS, maar weet je, NMOSD is niet zo zeldzaam als iedereen ons vertelt. Zeker, het zit meer in Afro-Amerikanen.

Dr Silvia Tenembaum: [00:13:33] Ja.

Rebecca Whitney: [00:13:34] Heel interessant. Bedankt. Verder gaan met enkele diagnostische informatie met betrekking tot NMOSD. Wat betreft wat u kunt zien op de beeldvorming, wat u vindt in uw kliniekonderzoeken en ook pathologische bevindingen, wat we doen door middel van de verschillende tests. Vind je dat ze bij kinderen anders zijn dan bij volwassenen? Verschilt het per leeftijd van het kind? Als het een heel jong kind is met longitudinaal uitgebreide myelitis transversa versus een 13-jarige die een beginnende optische neuritis heeft, kun je daar dan iets over zeggen?

Dr Jayne Ness: [00:14:17] Dus allereerst, voor volledige openheid dat ik alleen kinderen zie, weet je. We zien ze tot 18, en dus heb ik echt beperkte ervaringen met volwassenen sinds ik mijn opleiding heb voltooid. Ik bedoel, we ontmoeten zeker onze volwassen neurologen en hebben conferenties. Dus ik ben niet, weet je, dus ik zal niet de klinische ervaring hebben om dat slim te beantwoorden. Maar de presentatie die ik vaak denk bij jongere kinderen kan meer encefalopathie omvatten dan de oudere, dan de, weet je, zelfs, weet je, tieners en zeker volwassenen. En ik denk dat dat het echt een uitdaging kan maken om te onder-, weet je, en vooral een heel jong kind dat mogelijk encefalopathie heeft of doen ze gewoon, weet je, pijn? Weet je, zijn ze, weet je, dat ze niet met je kunnen communiceren. Het kan heel moeilijk zijn om zelfs maar te identificeren waar alle, zelfs waar alle laesies zijn.

[00:15:12] Ik bedoel, een van de dingen die ik onze bewoners heb geleerd, is dat, weet je, als je demyelinisatie vermoedt, je van voorsteven tot achtersteven moet scannen omdat je mogelijk stille oogzenuwlaesies hebt omdat een kind dat kan' Ik kan je niet vertellen dat ze niet kunnen zien. Of misschien wel, we identificeren zeker kinderen met laesies van het ruggenmerg die voldoen aan de criteria voor neuromyelitis optica, maar ze bewogen niet veel in bed, en ze waren, weet je, het was, ik denk niet dat iemand ze noodzakelijkerwijs zou identificeren aanvankelijk als een koordlaesie als, weet je, omdat ze gewoon zo prikkelbaar waren en niet goed aanvoelden. Dus ik denk dat het de leeftijd is die het vaak uitdagender maakt.

Rebecca Whitney: [00:15:52] En hoe zit het met jou, Dr. Tenembaum? Heb je ervaring met volwassenen die je wilt bespreken?

Dr Silvia Tenembaum: [00:15:58] Nee, want ik werk in een kinderziekenhuis, net als Jayne, maar ik leer van de andere collega's die laten zien in de bijeenkomsten en het ervaren van resultaten en de publicaties. En wat we zagen in de paper die ik noemde met Brenda Banwell, en wat ik nu zie met het evalueren van al mijn pediatrische cohort, dat het enige meest bruikbare diagnostische kenmerk geassocieerd met NMOSD bij een volwassen patiënt, en die het onderscheid heeft van MS, is de longitudinale, lange betrokkenheid in het ruggenmerg.

[00:16:38] En dat is minder voorspellend voor NMOSD bij kinderen dan bij volwassenen, omdat ze vaker beginnen met een encefalopathisch beeld zoals Jayne beschreef of met een optische neuritis, uni- of bilaterale betrokkenheid van de oogzenuwen. En pas als ze opgroeien, kunnen ze de typische longitudinale ruggenmergbetrokkenheid vertonen of binnen de recidieven laten zien dat wanneer ze lijden aan recidieven van de aandoening. Het is anders dan de andere biomarker, namelijk het MOG-IgG – myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne – dat bij een klein aantal kinderen een aandoening kan ontwikkelen die lijkt op NMOSD. De betrokkenheid van de hersenen komt dus vaker voor, vooral bij de jongere patiënten, vaker dan bij AQP4-IgG-positiviteit.

Rebecca Whitney: [00:17:37] Geweldig. En zijn kinderen meer kans AQP4-positieve NMOSD versus AQP4-negatieve? Zie je daar een verschil?

Dr Silvia Tenembaum: [00:17:49] In mijn ervaring komen ze veel vaker voor, de seronegatieve voor AQP4. Het is uitzonderlijk dat kinderen met NMOSD, die aan alle diagnostische criteria voldoen, AQP4-seropositief zijn.

[00:18:04] Ik denk dat het minder dan 10, 8 tot 10% van mijn cohort is. Het komt dus vaker voor dat ze seronegatief zijn en waarschijnlijk 60% van die seronegatief of meer. Maar er is nog steeds een flink aantal kinderen met dubbele seronegatieve uitslagen. En ik denk dat dat verbazingwekkend is, want er zijn nog steeds enkele auto-antilichamen die wachten om ontdekt te worden.

Dr Jayne Ness: [00:18:35] Ja, absoluut.

Dr Silvia Tenembaum: [00:18:39] En het is anders dan bij volwassenen. Volwassenen, 90% van de NMOSD die voldoen aan de diagnostische criteria van 2015, zullen seropositief zijn voor AQP4-IgG-antilichamen. En dat is niet de bevinding die we hebben bij kinderen. Dat is een opvallend verschil.

Dr Jayne Ness: [00:18:56] Dus eigenlijk wil ik de vraag stellen hoeveel, en dit kan vooruitlopen op wat je wilde vragen, is hoeveel kinderen eindigen met seroconversie na aanvankelijk, in jouw ervaring, nadat ze aanvankelijk negatief waren ? Heb je er veel die later seroconversie hebben ondergaan, weet je, ze waren pre-puberaal en later in de puberteit?

Dr Silvia Tenembaum: [00:19:18] Ik heb geen patiënten die seroconverterend zijn van seronegatief naar seropositief voor AQP4. En ik heb twee of drie kinderen die seronegatief beginnen voor en seropositief worden na de tweede of derde terugval. Degenen die vanaf het begin seronegatief waren voor AQP4-IgG-antilichaam, waren nog steeds seronegatief tijdens de follow-up en leden zelfs aan terugvallen.

Dr Jayne Ness: [00:19:48] Interessant. Omdat we hetzelfde hebben meegemaakt met de, met de NMOSD, voor het aquaporine-4-antilichaam, dat ik bij niemand seroconversie heb gehad. Maar ik vroeg het me ook af omdat sommige van deze kinderen die ik heb rituximab gebruiken en dus vertrouw ik dat resultaat niet helemaal.

Dr Silvia Tenembaum: [00:20:09] Je hebt helemaal gelijk. Na het starten van immunosuppressie test ik de antilichamen niet meer, omdat ik geen positief resultaat of bruikbare resultaten ga krijgen. Je hebt helemaal gelijk.

Dr Jayne Ness: [00:20:23] Hoewel interessant genoeg, we hebben gehad, weet je, toen het MOG-antilichaam op grotere schaal commercieel verkrijgbaar werd bij Mayo, had ik patiënten die, weet je, "seronegatief" zijn - als je me zou kunnen zien doe mijn luchtcitaten - en werd uiteindelijk MOG, weet je, maar bleek MOG-positief te zijn. Rituximab vernietigt dus niet alle MOG, maar ik heb gezien dat het aquaporine-4 uitroeit.

Rebecca Whitney: [00:20:44] Interessant, goed om te weten. Dat was een vraag die ik wel had gesteld, of die immunosuppressieve therapieën de niveaus van de antilichamen beïnvloeden. Dus heel erg bedankt dat je dat naar voren hebt gebracht. Is er een algemeen leeftijdsbereik voor wanneer NMOSD wordt gediagnosticeerd bij kinderen? Kan het gebeuren bij een baby? Zijn er bekende triggers die die eerste aanval in NMO kunnen zijn?

[00:21:09] En ik weet dat we het een beetje hadden over ras en etniciteit en dat dat een factor is in het aantal NMOSD-diagnoses. Zijn er andere mogelijke aanleg voor een kind met NMOSD, zoals een familiegeschiedenis van auto-immuunproblemen of MS? Dr. Ness, wilt u ons daarmee laten beginnen?

Dr Jayne Ness: [00:21:32] Er zijn dus gegevens van het Amerikaanse netwerk dat kinderen met auto-immuunziekten, demyeliniserende aandoeningen, waaronder NMO, een hogere frequentie hebben van familieleden met auto-immuunziekten, niet noodzakelijkerwijs allemaal demyeliniserend, maar ze kunnen ook hebben, jij weet je, een familiegeschiedenis van lupus, dat is waarschijnlijk degene die ik het vaakst zie. Er is dus waarschijnlijk een zekere genetische aanleg.

[00:22:02] Waarschijnlijk wordt er, zeker in MS, gesproken over het Epstein-Barr-virus. Weet je, de geschiedenis van dat hebben gehad tot het punt dat als een kind negatief is voor het Epstein-Barr-virus, het bijna iets is waar je aan moet denken, zoals, is er iets anders dan MS. En dan is er een kwestie van, weet je, zijn er voorafgaande, weet je, waar mensen zich zorgen over maken over vaccinaties.

[00:22:26] We hebben niets in onze eigen groep gezien dat echt specifiek als een trigger fungeert, dat ik heb kunnen associëren, weet je, dat we, weet je, dit zijn kleine aantallen , dus het is moeilijk om, weet je. Maar ik denk niet dat dat het is, weet je, vaccinaties klinken behoorlijk geruststellend. En het is vaak, weet je, zijn er andere virale triggers? Zeker, ik denk, weet je, waarschijnlijk is je genetische en, weet je, etniciteit waarschijnlijk je grootste aanleg. Maar we hebben het nog steeds over een buitengewoon zeldzame ziekte die, weet je, op de achterkant van de servetnummers staat.

[00:22:58] En zelfs als er, weet je, geen goede epidemiologische studies zijn, weet je, zelfs één minder dan ver, veel minder dan één op de 100, weet je, 1 op de miljoen.

Rebecca Whitney: [00:23:05] En voor zover je dit bij kinderen ziet opkomen, op welke leeftijd gebeurt het meestal? Wat zie je? Dr. Tenembaum, wat is uw ervaring met diagnosticeren?

Dr Silvia Tenembaum: [00:23:17] Voor het begin van de stoornis komt het vaker voor rond de leeftijd van, waarschijnlijk tussen 10 en 14 jaar. Dat is het interval waarin de meeste gevallen worden gezien, worden gezien. En op zoek naar de jongste, die was 18 maanden oud, een enkele.

[00:23:40] En daarna zijn we 21 maanden, waarschijnlijk drie of vier kinderen. En boven de leeftijd van twee, vaker. Maar ik denk dat de piek tussen 10 en 14 jaar ligt. Onder die leeftijd is er dezelfde prevalentie van kijken naar meisjes en jongens. En in de adolescentie van postpuberale patiënten komt het vaker voor bij meisjes.

Dr Jayne Ness: [00:24:04] Ik ben het ermee eens. De peripuberale leeftijd, dat 11, 12, 13, is echt de beste voor het ontwikkelen van NMO, en de oudere kinderen, ouder dan dat, hebben de neiging om MS te zijn. Jonger dan dat, is het meestal ADEM. En de MOG's zijn we nog aan het uitzoeken.

Rebecca Whitney: [00:24:24] We proberen dat nog steeds uit te zoeken, ja.

Dr Silvia Tenembaum: [00:24:27] En voor volwassen patiënten is een vrouwelijk geslacht de sterkste risicofactor. Dus dat komt door de vrouwelijke overheersing dat het vrouwelijk geslacht de sterkere risicofactor is. Het is geweldig.

Dr Jayne Ness: [00:24:42] Ja, na de puberteit. Ik bedoel, er is een heel sterke verandering na, weet je, bij onze postpuberale kinderen. En ik zou ook zeggen dat, en voor ons, weet je, etniciteit weet je, dat NMOSD vaker voorkomt bij onze Afro-Amerikaanse patiënten. En ik denk dat dat is, ja, bij onze oudere, oudere patiënten zijn zelfs nog sterker, weet je, zoals 90%.

Rebecca Whitney: [00:25:04] Heel erg bedankt. En nadat je deze kinderen hebt gezien, omdat ze de symptomen vertonen van een van deze zeldzame neuro-immuunziekten. Wat zijn enkele van de onderscheidende kenmerken waarnaar u mogelijk op zoek bent, of het nu gaat om beeldvorming? Het is duidelijk dat we het AQP4-antilichaam hebben waarop we kunnen testen. Maar hoe maak je anders onderscheid tussen de ADEM, de TM en de MOG voor een kind met NMO?

Dr Silvia Tenembaum: [00:25:31] Welnu, we maken een mix tussen wat syndromen zijn of presenterende syndromen, wat tekenen en symptomen zijn die een kind bij de eerste gebeurtenis kan vertonen, met de laatste categorie diagnostiek, namelijk ADEM of MS of NMOSD.

[00:25:49] Dus in het begin is optische neuritis geen diagnose. Het verwijst gewoon naar de betrokkenheid van de oogzenuwen bij iets dat opruiend kan zijn. Hetzelfde geldt voor de betrokkenheid van het ruggenmerg die we transverse myelitis noemen. En hetzelfde voor een acute encefalopathie met iets in de hersenen MRI.

[00:26:10] En we dachten, waarom geleerd, we noemden dat een ADEM, een acute gedissemineerde encefalomyelitis. Dat zijn slechts syndromen en kunnen verschillende ziekten weerspiegelen. Een hersen-MRI is dus heel anders bij een kind met multiple sclerose, vergeleken met de bevindingen die je kunt zien bij een kind met NMOSD vanwege AQP4-IgG-antilichamen of hersenbetrokkenheid bij MOGAD, dus bij MOG-antilichaam-geassocieerde ziekte. Heel anders. Dus meer inflammatoir, groot in de AQP4 en MOG, in de immuungemedieerde aandoeningen, en kleiner en met zeer zuivere grenzen, zeer goed gedefinieerde grenzen, en met een locatie periarticulaire in de MS-groep. Dus de hersen-MRI kan erg nuttig zijn om andere dingen te denken. Oogzenuwen, heel anders.

[00:27:12] Vaker zijn het bilaterale betrokkenheid bij kinderen, verlies van gezichtsscherpte. Eerst in het ene oog, en heel snel in het andere oog. Of gelijktijdig bilateraal, dat komt vaker voor bij AQP4 en MOG, en het is uitzonderlijk bij MS. Bij MS is het vaker betrokken bij één oog, slechts één oog. En de MRI is ook heel anders. In de AQP4-IgG kun je naar het chiasma kijken, het achterste deel van de oogzenuw komt naar voren, of ga naar de baan, en daar is misschien de betrokkenheid van de AQP4-IgG-antilichamen.

[00:27:53] En bij MOG-IgG-gemedieerde aandoeningen zie je meer een anterieure betrokkenheid van de oogzenuwen, en bij de fundoscopie zie je het oedeem van de papil. Dit is zeer uitzonderlijk in een MS-geval. De immuungemedieerde aandoeningen, AQP4 of MOG, zijn dus heel anders dan de hersen-MRI of de orbitale MRI van de kinderen die multiple sclerose hebben of eraan lijden.

[00:28:23] En als we naar het ruggenmerg kijken, is het verschil groot, omdat bij MOG of AQP4-IgG longitudinaal uitgebreide betrokkenheid van het ruggenmerg te zien zal zijn. Dus meer dan drie, vier of vijf wervelsegmenten met een enorme ontsteking. En bij multiple sclerose, en hetzelfde bij volwassenen met multiple sclerose, zie je een korte betrokkenheid van het ruggenmerg, niet meer dan een van de twee ruggengraatsegmenten.

[00:28:52] Dat is een enorm verschil. En kijkend naar het verschil tussen AQP4 en MOG, hebben kinderen met MOG vaker last van blaascontrole en kunnen ze een neurogene blaas hebben, omdat de conus meestal betrokken is bij de MRI. En dat komt niet zo vaak voor bij AQP4. Integendeel, in AQP4 zie je meer cervicale, bovenste cervicale betrokkenheid die naar de middenrug gaat. Het braken en misselijkheid of de hik is dus een andere veel voorkomende klinische presentatie bij tiener- of volwassen patiënten met AQP4-IgG NMOSD. Het is het gebied postrema syndroom. En het is uitzonderlijk bij MOG en zeer frequent en suggestief voor de diagnose van NMOSD met AQP4-IgG-antilichamen.

[00:29:46] Je kunt dus de voor- en nadelen van de MRI zien, het klinische standpunt tussen de drie aandoeningen, in NMOSD met AQP4-IgG-antilichamen, MOGAD -het spectrum van MOG-antilichamen- en multiple sclerose . Zeer nuttig om de drie te onderscheiden. Bovendien kan het mogelijk ook differentiëren van sarcoïdose, lupus met betrokkenheid van het ruggenmerg, infectieuze aandoeningen waarbij de oogzenuw of het ruggenmerg betrokken zijn.

[00:30:17] Bij kinderen hebben we een breed scala aan differentiële diagnoses, en we zijn gedwongen om de hele lijst met differentiële diagnoses door te nemen om de definitieve diagnose van een auto-immuunziekte of immuungemedieerde aandoening te krijgen, waardoor we om een ​​immunotherapie te starten.

Dr Jayne Ness: [00:30:36] En ik zou, ik ben het volledig met je eens, Silvia. Dat lijkt erg op elkaar, weet je, je krijgt dit gevoel voor hen.

[00:30:43] Hoewel, ik denk dat het andere dat ik zou willen toevoegen, is dat het zien van dat klinische resultaat in de loop van de tijd, ik bedoel, zelfs na de eerste aanval is, weet je, dus een kind met een behoorlijk vaste visueel verlies zal vaak een aquaporine-4-positief zijn. En dat zal dus vaak een belangrijke aanwijzing zijn voor, weet je, hoe de optische neuritis veel ernstiger is.

[00:31:09] En dan, weet je, follow-up van de laesies, zowel de aquaporine-4 als de MOG-positief, weet je, MRI-laesies zullen, weet je, groot en pluizig zijn en er vreselijk uitzien en dan zullen ze vaak oplossen. Weet je, terwijl de MS-laesies, je zult niet, weet je, je zult iets hebben, je zult niet al je puistjes verliezen.

Rebecca Whitney: [00:31:25] Heel erg bedankt. En met de AQP4, en we hebben dit eerder besproken, maar als ze negatief zijn, test je daar later meestal niet opnieuw op, vooral als ze immunosuppressieve therapie krijgen, of test je daarvoor? En zo ja, hoe laat zou je dan opnieuw testen? En als ze positief zijn, blijf je daar vervolgonderzoeken voor doen? En zijn er mogelijkheden dat een kind zowel op de AQP4-antistof als op de MOG-antistof positief kan testen?

Dr Jayne Ness: [00:32:01] Dus ik denk eerst, weet je, nu testen we op zowel MOG als aquaporine-4, na de eerste aanval. En ik zal, weet je, een jaar later voor beide herhalen, als ze negatief zijn, en dan zou ik willen proberen het na de puberteit te herhalen. En dan, natuurlijk, weet je, als het een kind is dat rituximab heeft gekregen, heb ik weinig hoop, weet je, maar ik probeer in ieder geval te krijgen, weet je, als het een pre-puberaal kind is, zou ik prima check later.

[00:32:32] Als ze eenmaal positief zijn voor aquaporine-4, heb ik de titers niet meer herhaald. Ik vind ze niet handig. En ik zou ook willen vermelden dat we alleen in serum kijken, niet in CSF. Ik denk dat, weet je, onze residentie om echt compleet te zijn, we zullen proberen om van alles te halen. Dus ik haal het alleen uit serum. En als ze positief zijn voor NMOSD, stop ik met controleren.

[00:32:55] Met MOG ben ik nog steeds een beetje aan het twijfelen over hoe ik dit moet aanpakken. Er zijn mensen die om de zes maanden controleren. Ik zal proberen om elk jaar of zo te controleren, gewoon om te zien waar ze heen gaan. Er zijn mensen die zeggen, weet je, het is nuttig om ze in de loop van de tijd te volgen en ik wacht op meer gegevens. Ik sta op het punt daarover. Silvia, hoe ga je om met deze positieve of negatieve antistoffen?

Dr Silvia Tenembaum: [00:33:18] Oké. Wanneer we een patiënt met de acute gebeurtenis ontvangen, hebben we helaas niet snel de resultaten. Dus we moeten de patiënt onwetend managen

Dr Jayne Ness: [00:33:31] Juist.

Dr Silvia Tenembaum: [00:33:32] de echt ernstige status van de patiënt. Dus concentreren we ons op de acute therapie en proberen we de patiënt zoveel mogelijk te herstellen. We gebruiken veel plasma-uitwisseling, maar mensen denken dat dit een ernstige betrokkenheid van het ruggenmerg of de oogzenuw was, eerst door steroïden en daarna direct door plasma-verandering.

Dr Jayne Ness: [00:33:54] Ja.

Dr Silvia Tenembaum: [00:33:56] Als ik het min of meer snelle resultaat heb met een AQP4-IgG-positiviteit, zal het kind, nadat het plasma is veranderd, direct beginnen met immunosuppressie omdat AQP4-IgG-positiviteit een indicatie is van een relapsing-aandoening, een ernstige recidiverende aandoening.

[00:34:15] Dus als ik dat resultaat heb en ik het neurologische tekort na plasma-uitwisseling zou kunnen herstellen, ben ik gedwongen om meteen met immunosuppressie te beginnen. Dus begon ik kort na de eerste klinische gebeurtenis met rituximab. Zoals Jayne al zei, is het niet hetzelfde voor MOG-antilichamen omdat de meeste kinderen de titer in nul begonnen te verlagen.

[00:34:41] Als ze na de eerste gebeurtenis seropositief zijn, kunnen ze de afname van die antilichamen tussen 12, 18 of 24 maanden laten zien. Veel kinderen kunnen dus blijven of blijven als monofasische stoornis of ziekte en het is niet nodig om met immunosuppressie te beginnen. En heel vaak, als ze een terugkerende ziekte krijgen, kunnen ze vele jaren na de eerste gebeurtenis weer een toename van de antilichamen vertonen.

[00:35:16] Er is dus een lastige, de MOG-antilichamen. Dus na de eerste gebeurtenis begin ik nooit met immunosuppressie. Misschien verleng of geef ik de orale steroïden drie of vier maanden en daarna neem ik ze weg en wacht ik af wat er gebeurt. Als ze terugvallen, zelfs niet wetende of ze weer seropositieve MOG-antistoffen of seronegatieve hebben, zou ik moeten beginnen met immunosuppressie, met uitzondering van de terugvallende vormen van ADEM, omdat ADEM vaak de eerste gebeurtenis is bij jonge kinderen met MOGAD.

[00:35:58] Het frequentere recidiverende fenotype is optische neuritis na de eerste ADEM. Dat heet ADEM ON of multiphasic ADEM. De meeste multifasische ADEM zijn MOG-positief. En waarschijnlijk is er geen sprake van een derde of vierde klinische gebeurtenis. Nee, kinderen hebben de tweede klinische, de eerste terugval, en niets anders.

[00:36:26] Dus ik zou voorzichtig zijn met die terugkerende subtypes. Maar de rest, recidiverende optische neuritis, recidiverende betrokkenheid van het ruggenmerg, voldoen aan NMOSD-criteria, kijken naar de klinische en MRI-fenotypes van recidieven, al die MOGAD-patiënten zouden moeten beginnen met immunosuppressie.

[00:36:48] Nadat u met immunosuppressie bent begonnen, is er geen manier om te testen op het antilichaamserum omdat u een grote kans heeft op een negatief resultaat. Dus ik vraag die test niet aan nadat ik immunosuppressie heb bestudeerd, want dat zou een besliste behandeling zijn, als ik had besloten om met rituximab te beginnen, op geen enkele manier. Oké.

Dr Jayne Ness: [00:37:12] Dus, Silvia, hoe vaak controleer je MOG-antilichamen?

Dr Silvia Tenembaum: [00:37:15] Bij elk kind met een optische neuritis, met een ruggenmergaandoening, met een hersenstamsyndroom, met ADEM.

Dr Jayne Ness: [00:37:24] Maar in het begin krijgt iedereen absoluut MOG, want dat is het meest voorkomende positieve antilichaam dat we terugkrijgen in onze populatie.

Dr Silvia Tenembaum: [00:37:32] Ja.

Dr Jayne Ness: [00:37:32] Maar, als het eenmaal positief is, hoe vaak volgt u MOG-antilichaamtiters?

Dr Silvia Tenembaum: [00:37:39] Als het positief is, volg ik door klinische en MRI. Als er geen terugval is, één, twee drie jaar na de eerste gebeurtenis, controleer ik niet meer, de MOG.

Dr Jayne Ness: [00:37:50] Oké.

Dr Silvia Tenembaum: [00:37:50] Ik heb meer vertrouwen in de klinische en de MRI-evolutie dan in de test. Bovendien zijn ze in mijn ziekenhuis niet gratis. Ze zouden niet moeten betalen voor de MOG omdat het zo is

Dr Jayne Ness: [00:38:02] Juist.

Dr Silvia Tenembaum: [00:38:03] laboratoriumresultaten in mijn ziekenhuis en het is een erg dure studie. Hier, in Latijns-Amerika, is dat anders. We zijn blij dat we één particuliere instelling hebben die de test uitvoert. Veel landen in Latijns-Amerika zijn niet beschikbaar voor dit soort laboratoriumonderzoeken. Dat is een moeilijkheid die we hebben in Latijns-Amerika, en ik denk dat veel andere landen in de wereld dat ook hebben.

[00:38:27] Het komt dus niet zo vaak voor dat u toegang hebt tot, met name met MOG, de beste test, namelijk de celgebaseerde test, dat is uitzonderlijk omdat veel landen de commerciële kit voor MOG hebben en je hebt op die manier geen titers en je hebt misschien wat verkeerd of vals-positief gedaan, en dat is een ander probleem.

Dr Jayne Ness: [00:38:54] Nou, dat waardeer ik. Dus er zijn kinderen die er toegang toe hebben, weet je, we hebben toegang tot verzekeringen of, in Alabama, ze zijn behoorlijk goed verzekerd, maar zelfs dan is het nadenken over, weet je, hoe vaak, weet je, hebben we het nodig? om deze neptiters te krijgen?

[00:39:06] En eigenlijk lijkt mijn praktijk erg op die van jou, maar ik jaag het niet na. En weet je, ik volg de klinische cursus MRI. En dan ben ik ook een beetje sceptisch over, weet je, de titers kunnen de toekomst voorspellen, want ik heb zeker patiënten gehad van wie de titers zijn gedaald en dan hebben we, ze zijn nog steeds langsgekomen en hadden een terugval en hun titer kan omhoog gaan, weet je, één tot 40 tot één tot honderd, maar het is niet alsof er een grote verandering is, weet je, er is een grote verandering in hun titers als ze eenmaal positief zijn.

[00:39:37] Dus ik denk dat dat is, ik denk dat dat iets is dat we nog steeds aan het uitzoeken zijn, maar ja, ik ben met je dat, weet je, ik denk niet dat we onszelf gek moeten maken door ze achterna te zitten .

Dr Silvia Tenembaum: [00:39:46] Precies. Ja, absoluut. Daar ben ik het mee eens. Er is geen manier om door te gaan met testen. Er zijn twee of drie zeer goede papers die het gedrag van die titels op tijd laten zien, omdat ze financiering, financieringsstatus waren. Maar ik denk niet dat ze erg nuttig zijn in de klinische praktijk, in het echte werk.

[00:40:10] Dus ik denk dat het nuttiger is om uw kinderen, uw patiënten, vanuit klinisch oogpunt zorgvuldig te volgen en te onderzoeken wat er nieuw is aan de klinische combinatie. Ik, ik volg ze elke drie maanden. En om de zes maanden een nieuwe MRI aanvragen om te zien of er een ontsteking is die ze bij lichamelijk onderzoek niet konden controleren. En controleer elke zes maanden in het laboratorium op zoek naar een indicatie van ontsteking in het bloed.

[00:40:41] Dus dit is, ik heb vertrouwen in die follow-up. Als ik een nieuwe terugval heb en ik heb de mogelijkheid om opnieuw de MOG-antistoffen te controleren, dan ga ik dat doen. Maar hoe dan ook, ik ga beginnen met immunosuppressie. Als ze seronegatief of seropositief zijn, hebben ze een recidiverende ziekte, ze hebben behandeling nodig, dat is chronische immunotherapie.

Dr Jayne Ness: [00:41:01] Hoe, voor de MOG-patiënten, hoe lang gaan jullie behandelen? Misschien krijgen we, misschien spring ik vooruit. Ik spring misschien vooruit. Het spijt me, ik wilde niet de persoon zijn die de vragen stelt, maar dit is een leuke klinische discussie.

Dr Silvia Tenembaum: [00:41:15] Absoluut. Absoluut. En dat is de manier waarop we allemaal groeien in onze kennis, veranderen. Oké.

Dr Jayne Ness: [00:41:22] Ja.

Dr Silvia Tenembaum: [00:41:23] Onze ervaring, zal ik zeggen in de afgelopen vijf of tien jaar, was ik erg bang om de immunosuppressie te onderbreken nadat de patiënten redelijk stabiel waren. Maar na de ervaring in Europa, denk ik dat de groep voor Denemarken begint met het verwijderen van de immunosuppressie na twee jaar van een zeer stabiele klinische en MRI-ziekte. En dus begon ik dat te doen, en ze doen het redelijk goed. Als gedurende twee jaar onder immunosuppressie bij MOGAD-patiënten geen terugvallen, stabiel klinisch onderzoek en in het midden drie of vier MRI's zonder acute ontstekingsverschijnselen worden vertoond, kunt u beginnen met het de-escaleren van de behandeling.

[00:42:12] En misschien geef ik de infusie langere perioden of laat ik de patiënt de CD19 verhogen tot drie of vier, op zoek naar de nieuwe MRI. Als er na twee of drie jaar niets is met een stabiele ziekte, stop ik de infusies en wacht ik af. Het is niet hetzelfde voor AQP4. In AQP4 ben ik niet... die ervaring. Absoluut niet.

Dr Jayne Ness: [00:42:41] Ja. En ik zou op onkruid zitten. Ja, we vertellen onze MOG-patiënten dat we je voor twee jaar inschrijven. En dan, weet je, en dit is niet, en nogmaals, bij de MOG-kinderen die een terugval hebben gehad, niet de, weet je, de ene keer, weet je, ze zijn positief. Weet je, ongeveer de helft van onze kinderen heeft een terugval gehad en de helft van onze kinderen heeft geen terugval gehad met MOG. En met de NMOSD zullen ze uiteindelijk allemaal terugvallen.

Dr Silvia Tenembaum: [00:43:10] Precies.

Dr Jayne Ness: [00:43:10] Dus neem me niet kwalijk, het was aquaporine-4 NMOSD.

Dr Silvia Tenembaum: [00:43:14] Ja. Ja.

Rebecca Whitney: [00:43:17] Dat was eigenlijk een van mijn vragen die opkwam: is het iets waar ze uiteindelijk uit kunnen groeien? Maar dus, een kind met de AQP4 met NMOSD, dat is een levenslange diagnose?

Dr Silvia Tenembaum: [00:43:30] Wat we vandaag weten, is voor het leven.

Dr Jayne Ness: [00:43:34] Ja. Ja. Dat is het. En totdat er een remedie komt, weet je, met de steun van, ik bedoel, wat is er gebeurd met Guthy Jackson, weet je, drie goedgekeurde medicijnen. En, ik bedoel, weet je, ik denk dat de lucht de limiet is. En ik hoop dat tijdens het leven van mijn patiënten, misschien niet in het mijne, er een remedie zal zijn voor aquaporine-4 NMOSD. Maar weet je, de handicap bij de aquaporine-4-patiënten wordt echt veroorzaakt door terugvallen.

[00:44:03] En dus is het doel koste wat kost terugval te voorkomen, want weet je, dat is wat verwoestend kan zijn. Mijn gevoel is dat de MOG-patiënten beter herstellen, zelfs met een eng uitziende MRI in het begin. Hoewel, ik denk, weet je, ik heb zeker MOG-positieve patiënten gezien met onvolledig herstel.

[00:44:23] Ik heb ook MOG's zien scheiden, weet je. Sommigen voor, hebben, weet je, een evenement gehad en ontwikkelen later evenementen. Hoewel dit kinderen zijn waarvan we niet weten wat hun MOG-titer was aan het begin van hun ziekte. Dus dat zijn degenen die me blijven leren.

Rebecca Whitney: [00:44:38] Ja, absoluut. Nou, heel erg bedankt dat je vandaag bij me bent gekomen. Ik waardeer het oprecht.

Dr Silvia Tenembaum: [00:44:47] Bedankt dat je ons helpt.

Dr Jayne Ness: [00:44:49] Een genoegen.

Dr Silvia Tenembaum: [00:44:49] Heel erg bedankt.

Dr Jayne Ness: [00:44:50] Bedankt.