Dr Brenda Banwell: [00:00:05] Hallo allemaal, mijn naam is Brenda Banwell. Ik ben hoofd Neurologie en mededirecteur van het Neuroscience Center en hoogleraar Neurologie en Kindergeneeskunde aan het Kinderziekenhuis van Philadelphia, Universiteit van Pennsylvania. Het is mij een genoegen om vanavond met u te praten over acute gedissemineerde encefalomyelitis.

[00:00:23] Dit zijn mijn onthullingen. Ik dien als adviseur en consultant bij het ontwerpen en uitvoeren van klinische onderzoeken voor pediatrische patiënten. Ik ben ook voorzitter van de International Paediatric Multiple Sclerosis Study Group en voorzitter van de Medical and Scientific Advisory Board van de Multiple Sclerosis International Federation.

[00:00:44] Dus de eerste aanval van demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel bij een kind of volwassene kan zich op verschillende manieren manifesteren. Patiënten kunnen zich presenteren met optische neuritis, ON, zoals hier getoond, met ontsteking van de rechter oogzenuw, met ontsteking in het ruggenmerg of myelitis transversa, hersenstamsymptomen die op één locatie kunnen voorkomen, aangeduid als een monoklonaal klinisch geïsoleerd syndroom, of uiterst rechts kan meerdere laesies hebben, zoals te zien is op deze MRI-scan. Alles dat helder wit is, is een gebied van focale ontsteking. En dit was een jonge patiënt met hun eerste aanval van multiple sclerose.

[00:01:26] Maar ADEM, zoals hier uiterst links op het scherm geïllustreerd, acute gedissemineerde encefalomyelitis, ik zal het vanaf nu ADEM noemen, presenteert zich ook met multifocale veranderingen in de witte stof in de hersenen, kan ook optische neuritis omvatten en veel kinderen en volwassenen met ADEM hebben ook een ontsteking van het ruggenmerg. Elk van deze presentaties kan een ander resultaat hebben. Patiënten met een eerste aanval van demyelinisatie kunnen dus een monofasische enkele gebeurtenis hebben en geen verdere ziekte, hier in paars aangeduid als monofasisch verworven demyelinisatie, kan de eerste aanval krijgen van aquaporine-4-gerelateerde neuromyelitis optica spectrumziekte, of NMOSD. Het komt niet zo vaak voor dat een patiënt met ADEM waarschijnlijk aquaporine-4-antilichamen heeft.

[00:02:19] Patiënten kunnen myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne-geassocieerde ziekte of MOGAD hebben, en patiënten met ADEM kunnen zeker MOG-antilichamen hebben en uiteindelijk multiple sclerose. ADEM, als een demyeliniserende gebeurtenis, is heel, heel zelden de eerste aanval van multiple sclerose.

[00:02:44] Dus, wat is ADEM? Dus, ADEM, en deze definitie staat in de pediatrische ADEM-definitie, maar is ook van toepassing op volwassenen. ADEM is dus een eerste klinische aanval met een vermoedelijke inflammatoire of demyeliniserende oorzaak. Bij kinderen en volwassenen treden in de loop van meerdere dagen acute of subacute symptomen op en deze symptomen treffen meerdere delen van het centrale zenuwstelsel, wat leidt tot polysymptomatische verschijnselen. Een kernvereiste voor de diagnose van ADEM is dat er sprake moet zijn van encefalopathie. En encefalopathie zelf wordt gedefinieerd als een gedragsverandering, extreme prikkelbaarheid of diepe lethargie, verandering in bewustzijnsniveau en bewustzijn, slaperigheid en soms zelfs coma. En ongeveer een derde van de kinderen met ADEM krijgt epileptische aanvallen.

[00:03:39] Beeldvormingskenmerken, die we meer zullen illustreren op volgende dia's, maar die zeer karakteristiek worden gedemonstreerd door focale en multifocale laesies waarbij de witte stof betrokken is, maar meestal ook waarbij diepgrijze kernen betrokken zijn, kunnen de cortex betreffen, zeker de ruggenmerg en soms kunnen de oogzenuwen betrokken zijn. Relatief zelden zullen patiënten met ADEM vastgestelde gebieden met T1-hypo-intensiteit of zwarte gaten hebben, die typisch in het geval van andere demyeliniserende aandoeningen een laat fenomeen zijn na perioden van langdurige ontsteking. Het is dus niet verrassend dat zwarte gaten niet erg kenmerkend zijn voor een acute presentatie zoals ADEM.

[00:04:27] De meeste patiënten met ADEM zullen klinisch en op MRI verbeteren, hoewel sommigen enkele resttekorten kunnen hebben. Voor een patiënt die zich manifesteert met een echte eerste ADEM-gebeurtenis, mag er geen voorgeschiedenis zijn van demyeliniserende gebeurtenissen. En natuurlijk willen we, zoals met alles, ook andere oorzaken van acute verwardheid en encefalopathie uitsluiten, waaronder infecties van het centrale zenuwstelsel, vasculaire problemen of voorbijgaande ischemische aanvallen, zelden ernstige migraine met langdurige aura, en deze overwegingen moeten naar voren worden gebracht. vooruit bij het evalueren van een patiënt met ADEM.

[00:05:05] Hier zijn enkele foto's van kinderen waar ik voor heb gezorgd en die ADEM hebben. Je kunt op paneel A zien dat deze patiënt, dit was een achtjarig meisje dat 's ochtends in orde was in de loop van de dag, hoofdpijn en slaperigheid kreeg, die nacht naar bed ging omdat ze duidelijk lethargisch was en niet zichzelf en de volgende ochtend kon haar moeder haar niet wakker maken. Ze lag in een diepe coma en ze had deze multifocale gebieden van T2 hyperintensiteit. Je kunt zien dat ze ook het corpus callosum in het midden van de afbeelding betrekken. En in paneel B is dit haar scan na een kuur met corticale steroïden, die in wezen weer normaal werd.

[00:05:52] In C is een ander kind met een iets meer vlamachtig uiterlijk dan de grote gebieden met T2-hyperintensiteit. In D, en ik hoop dat dit project voor jou is, is er een longitudinaal uitgebreid T2 helder ruggenmerg bij een patiënt met ADEM. En in E zie je zeer heldere abnormale gebieden in de thalami die bilateraal de diepgrijze betrokkenheid bij veel patiënten benadrukken.

[00:06:18] Dus een van de dingen die mijn groep en ik vele jaren geleden deden, was de verdeling van heldere T2-laesies in de hersenen van patiënten, kinderen, met ADEM vergelijken met die van kinderen met multiple sclerose. En wat je hier ziet, is dat de verdeling en het patroon van laesies opmerkelijk veel op elkaar lijken. Kwalitatief zien de laesies er heel anders uit. Dus de ADEM-laesies zijn meestal groter, minder goed gedefinieerd, niet de ronde focale kenmerkende laesies van multiple sclerose, maar als je gewoon kwantificeert waar de laesies zich bevinden, kun je begrijpen dat ze niet veel verschillen, wat benadrukt het belang van het klinisch onderzoek om de diagnose ADEM te bevestigen.

[00:07:04] In de studie waar ik naar verwees, merkten we op dat als je periventriculaire laesies had, aanhoudende zwarte gaten, en niet dit zeer diffuse pluizige uiterlijk van witte stof had, je zeer waarschijnlijk multiple sclerose zou hebben en veel minder waarschijnlijk manifesteren met monofasische ADEM. We hebben hier ook naar gekeken in een prospectief Canadees onderzoek onder kinderen, die allemaal waren ingeschreven op het moment van een incident met een demyeliniserende aanval. Dit waren allemaal nieuwkomers, elk kind met een van die presentaties die ik je op de eerste dia liet zien. En wat we leerden was dat als de patiënt optische neuritis of betrokkenheid van het ruggenmerg vertoonde, dus niet ADEM, niet encefalopathisch, en geen hersenlaesies op MRI had, het zeer onwaarschijnlijk was dat ze zich manifesteerden met multiple sclerose en ze voldeden niet aan de criteria voor ADEM.

[00:07:55] Als ze laesies in de hersenen hebben en ze jonger waren, had een hoog percentage van hen ADEM, bijna de helft, en de kans dat die kinderen met een eerste ADEM-aanval meerdere niet-ADEM-aanvallen zouden hebben gebeurtenissen die nu bijna 15 jaar op de voet worden gevolgd, was ongeveer 3%. ADEM is dus uiterst zelden de eerste aanval van multiple sclerose, zoals ik al zei.

[00:08:23] Dit is een illustratie van een kind, een negenjarig meisje dat binnenkwam met een 14-daagse geschiedenis van een virale ziekte, wat een veel voorkomende voorafgaande ervaring is voor patiënten met ADEM. Ze werd encefalopatisch, ze was ataxisch, ze vertoonde dubbelzien. Ze had rechtszijdige zwakte. En wat je kunt zien op de MRI is net als bij de andere patiënten, licht asymmetrische, bilaterale, multifocale veranderingen in de witte stof en diepgrijze stof, inclusief de thalamus, en daarna volledige resolutie van haar beeldvormingsveranderingen bij daaropvolgende beeldvorming en ze heeft geen verdere klinische aanvallen. Dus het opmerkelijke herstel op MRI, dat vrij snel kan optreden, zelfs binnen een tijdsbestek van één tot twee weken na steroïden, herinnert ons eraan dat het heldere T2-signaal illustratief is voor water en dat het misschien niet helemaal demyeliniserend is. Het zou myeline-oedeem kunnen zijn, omdat we myeline natuurlijk niet binnen een week remyeliniseren en repareren.

[00:09:30] Dus een van de dingen die we ook deden in onze prospectieve studie van kinderen, van wie velen ADEM hadden, enkele honderden, was kijken naar de rijping van hun witte stof in de loop van de tijd. Dus wat we hier hebben gedaan is diffusie tensor beeldvorming, een techniek die MRI gebruikt om de mate te evalueren waarin een bepaald weefselgebied structureel intact is, als je wilt. Dus als je DTI in ruggenmergvocht zou doen, zou je een fractionele anisotropie vinden, of de mate van uitlijning zou nul zijn. Het is gratis water. Moleculen kunnen overal terecht.

[00:10:08] Als je je een gebied voorstelt dat sterk is uitgelijnd, zoals het middelpunt van het corpus callosum waar vezels op een zeer gestructureerde manier doorheen lopen, is de fractionele anisotropie ongeveer 0.55 of 0.6. Zeer weinig dingen in het lichaam zijn perfect uitgelijnd met elk molecuul in dezelfde richting. Maar naarmate we ouder worden, wordt onze witte stof meer uitgelijnd. Onze netwerken zijn meer structureel gearticuleerd en het normale traject van gezonde kinderen dat in groen wordt weergegeven, is dat de fractionele anisotropie in de loop van de tijd toeneemt. En dat kun je zien tussen de leeftijd van vijf en twintig jaar. Wat je ook ziet in deze grafiek, en ik ga het alleen hebben over paneel A, dat fractionele anisotropie is voor het punt van deze discussie, is dat je kunt zien dat in patiënten in het geel, met ADEM, in plaats van dat hun witte stof normaal rijpt en meer structureel intact wordt naarmate ze ouder worden, werd hun witte stof eigenlijk minder goed georganiseerd na hun ADEM-episodes, die plaatsvonden tussen vijf en tien.

[00:11:12] Dit geeft aan dat hoewel ze er klinisch misschien beter uitzien en hun heldere delen van de T2-signaalafwijking kunnen verdwijnen, er een negatieve invloed is van een ADEM-gebeurtenis op de daaropvolgende rijpende structurele integriteit van witte stof.

[00:11:31] Het volgende waar ik het over wil hebben is wat is de oorzaak van ADEM? Nou, we weten het niet, we hebben veel virale infecties die in verband zijn gebracht met ADEM. Geen enkel virus is uniform gekoppeld aan ADEM, maar veel virussen zijn dat wel geweest. Dus kinderen die een acuut Epstein-Barr-virus hebben meegemaakt, kunnen een ADEM-episode ontwikkelen. We zagen enkele kinderen die een zeer recente COVID-infectie hadden, onmiddellijk daarna een ADEM-achtige ziekte of een ADEM-ziekte ontwikkelen. En er zijn zeker andere veelvoorkomende virussen bij betrokken. Bij veel kinderen kan geen enkel virus worden geïsoleerd, hoewel ze vaak recentelijk hoesten, verkouden zijn of snuiven in de weken voordat ze ADEM kregen. Maar wat meer recentelijk is erkend, is dat een aanzienlijk aantal kinderen met ADEM antilichamen heeft tegen myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne of MOG.

[00:12:24] In deze grafiek kun je de aanvangsleeftijd van patiënten met MOG-antilichamen zien, en in de uiterst linkse grafiek hier is de lichtpaarse piek de ADEM-groep, die erg scheef staat ten opzichte van de jongere populaties, hoewel je ook kunt zien dat dit een populatie kan zijn die zelfs ouder kan zijn dan 60 jaar met MOG-gerelateerde ADEM. De overgrote meerderheid is aanwezig vóór de leeftijd van 20 jaar en nog meer aanwezig vóór de leeftijd van 12 jaar. MOG is dus een eiwit dat op de buitenste lamel van myeline zit. Het is dus erg zichtbaar voor het immuunsysteem en de hersenen. Ook al is het een heel klein deel van de eiwitten die tot expressie komen in myeline, het is 0.05%, het is duidelijk belangrijk en kan worden gericht.

[00:13:17] Dus, in deze afbeelding hier, is dit dezelfde potentiële Canadese cohort die ik heb besproken. Dit waren bloedmonsters die bij aanvang, grotendeels onbehandeld, werden verkregen bij kinderen die de eerste demyeliniserende aanval hadden gehad. En we begonnen deze studie in 2004. Destijds was testen op MOG niet mogelijk omdat we geen van de assays hadden om die testen op MOG-antilichamen uit te voeren. Deze patiënten droegen dus biologische monsters bij die zijn opgeslagen en die werden verkregen bij baseline 36, 12 maanden en jaarlijks, waarbij sommige van onze patiënten al meer dan 15 jaar observatie-follow-up hebben. En we gingen terug naar die opgeslagen monsters om te kijken of patiënten MOG-antilichamen hadden of niet. En dat deden we in samenwerking met Patty Waters Lab in de UK.

[00:14:07] Alle monsters zijn dus getest in een onderzoeksomgeving van hoge kwaliteit, gepatcht met alle vereiste nauwgezetheid die nodig is om op deze manier naar antilichamen te zoeken. Wat we dus ontdekten, is dat een derde van de patiënten jonger dan 18 jaar die zich presenteren met de eerste aanval van demyelinisatie, MOG-antilichamen heeft. Dus het is niet, neem me niet kwalijk, een zeldzame associatie. En als je kijkt naar kinderen onder de 11 jaar, dan heeft bijna de helft MOG-antistoffen tegen slechts 15% van de kinderen van 11 jaar en ouder. Anders gezegd, 77% van de patiënten met MOG-antilichamen was jonger dan 11 jaar. En je kunt zien hoe jong deze kinderen waren.

[00:14:56] Als je kijkt naar de persistentie van antilichamen, een paar zeer belangrijke punten omdat we deze seriële monsters hadden, deze patiënten werden niet behandeld alsof ze MOG-antilichamen hadden en we behandelen normaal gesproken geen kinderen tenzij ze terugvallen Hoe dan ook. Maar deze monsters wisten natuurlijk niet of ze MOG hadden of niet, omdat we op dat moment niet in staat waren om te testen. Dus het eerste punt was dat als je negatief was voor MOG-antilichamen toen je voor het eerst presenteerde, je ze in wezen nooit hebt ontwikkeld. Dat betekent dus dat als je het in het begin niet hebt, het geen laat fenomeen is om MOG-antilichamen te ontwikkelen, althans niet in ons cohort. Als u bij presentatie MOG-antilichamen had, had een derde van de patiënten langdurig aanhoudende MOG-antilichamen. Ongeveer 60% werd in de loop van de tijd MOG-negatief en vervolgens ging 7% een beetje op en neer. En in het paars staat de ADEM-groep. Hier zie je dus patiënten met ADEM en de waarschijnlijkheid dat ze MOG-negatief zijn geworden, en je kunt zien dat zeer snel patiënten met ADEM-geassocieerde MOG-IgG-antilichamen MOG-negatief worden, waarbij meer dan 80% negatief is ongeveer twee jaar na hun overlijden. eerste evenement.

[00:16:11] MOG-antilichamen komen dus veel voor bij kinderen met ADEM, maar ze verdwijnen na verloop van tijd relatief snel. En ik vergat te vermelden dat van de patiënten die MOG-antilichamen hebben onder de 11 jaar, 50% van die kinderen ADEM heeft. Dus als u ADEM heeft onder de 11 jaar, is de pretestkans dat u MOG-antilichamen heeft ongeveer 52%. Er zijn dus ook andere manieren waarop ADEM zich kan manifesteren. En hier zien we dat dit laesies zijn die heel vaak worden gezien bij patiënten die ook MOG-antilichamen hebben, en dit zijn heldere laesies in de cortex die het best kunnen worden gevisualiseerd met behulp van vloeistof-verzwakte sequenties of FLAIR. En sommige van deze gebieden van FLAIR hyperintensiteit zullen ook verbeteren. Deze patiënten hebben de neiging zich te presenteren met encefalopathie en epileptische aanvallen, soms met zeer agressieve aanvallen, status epilepticus die behoorlijk moeilijk te beheersen kan zijn totdat u behandelt met hoge doses corticale steroïden en de MOG-component behandelt, als u wilt. Dus zijn wij en vele andere centra begonnen met het testen op MOG bij patiënten die zich presenteren met wat wij denken dat eigenlijk acute encefalitis is, dus daadwerkelijke hersenontsteking in de cortex, of bij patiënten die zich presenteren met een catastrofale nuance die status epilepticus.

[00:17:34] En hier is een patiënt van mij die we onlangs hebben beheerd. Dit is een zevenjarige jongen die zich presenteerde met acute encefalopathie, meerdere neurologische afwijkingen die voldeden aan de criteria voor ADEM, van wie je kunt zien dat hij meerdere gebieden heeft met diffusiebeperking en hersenoedeem. Dit kind was ernstig ziek, had intensieve zorg nodig, moest een CSF-monitor plaatsen vanwege zijn cerebrale hoge druk, en gelukkig is hij, met hoge doses steroïden, plasma-uitwisseling en een medicijn genaamd atezolizumab, bijna volledig hersteld. Maar hij bezweek bijna aan deze ziekte.

[00:18:22] Dus een van de dingen waar we aan denken als we een patiënt met ADEM zien, is ervoor te zorgen dat we ook andere diagnoses overwegen. Dus hier heb ik een patiënt met neuropathie, ataxie en retinitis pigmentosa, wat een mitochondriale ziekte is, getoond in het middelste paneel, en ik heb patiënten met mitochondriale ziekte, bewezen genetische mitochondriale aandoeningen, die episodes hebben gehad die lijken op ADEM tijdens hun ziekte. Dus, door virussen getriggerde encefalopathie met gebieden met hersenontsteking. En we erkennen dat er nu nogal wat literatuur is over de overlap bij sommige patiënten tussen mitochondriale ziekte en ontstekingsziekten zoals ADEM. Maar hier kun je zien dat de verdeling van laesies in diepgrijze kernen bij patiënten met ADEM een beetje kan lijken op patiënten met mitochondriale ziekte, hoewel niet helemaal asymmetrisch, en een beetje kan lijken op deze patiënt hier met mycoplasma-infectie die duidelijke bewijs van mycoplasma, zowel serologisch omzettend als in het CSF.

[00:19:23] En net als alles in de geneeskunde, kunnen dingen steeds ingewikkelder worden. Dit is dus een afbeelding van een patiëntverhaal waarin een kind een door een virus veroorzaakte ADEM-gebeurtenis heeft gepresenteerd die een mutatie heeft in een nucleair porie-eiwit genaamd RANBP2 dat predisponeert voor deze ernstige vorm van ADEM die acute necrotiserende encefalopathie wordt genoemd, in het bijzonder veroorzaakt door in dit geval griep. En patiënten met deze aandoening hebben een levensbedreigende achteruitgang in de context van door virussen veroorzaakte ADEM.

[00:19:59] Dus ik ga deze dia overslaan in het belang van de tijd, behalve om erop te wijzen dat wanneer we een patiënt met ADEM zien, we nu meestal zoeken naar zowel infectieuze oorzaken, zoals ik al zei, en we screenen nu op MOG-antilichamen. De opbrengst is aanzienlijk lager bij het testen op aquaporine-4, maar incidentele patiënten zullen positief zijn. Dus om te eindigen, ADEM is een klinisch syndroom met meerdere oorzaken. Encefalopathie is een vereiste functie. U mag de diagnose ADEM niet alleen op basis van een MRI stellen. Als een kind niet encefalopathisch is, als het geen polyfocale klinische stoornissen heeft, zou een MRI met multifocale wittestoflaesies niet voldoende moeten zijn om de diagnose ADEM te stellen. 50% van de kinderen onder de 11 jaar zal serum-MOG-antilichamen hebben, waardoor dit een redelijke test is om in deze populatie naar te zoeken. De meerderheid van de kinderen met ADEM heeft natuurlijk een monofase, en zelfs die met MOG IgG, de meerderheid zal slechts één aanval hebben. Dus de aanwezigheid van MOG IgG vereist bij aanvang geen chronische immuunmodulatie.

[00:21:06] De internationale consensuscriteria en behandeling voor MOG IgG pleiten niet voor behandeling met chronische immuuntherapie, tenzij de patiënt verklaart terug te vallen. Ik had geen tijd om te praten over het feit dat sommige kinderen met ADEM- en MOG-antilichamen vervolgens antilichamen kunnen ontwikkelen tegen de NMDA-receptor en zich vervolgens manifesteren met NMDA-receptor-encefalitis, die meestal meer psychiatrische manifestaties heeft, hoewel ze encefalopathische, bewegingsstoornis kunnen zijn spiertrekkingen in het gezicht, epileptische aanvallen, en deze patiënten moeten worden herkend als patiënten met deze dubbele antilichaampresentatie.

[00:21:44] Over het algemeen doen de meeste patiënten met ADEM het, ondanks al deze associaties, goed. Ze herstellen goed van hun gebeurtenissen. En hoewel er literatuur is die een zeer geringe invloed op de cognitie laat zien, heeft de meerderheid van de patiënten met ADEM geen substantiële resterende cognitieve stoornissen, hoewel jonge kinderen na ADEM een beetje sociaal ontremd kunnen zijn en een beetje meer moeite hebben met aandacht en focus. En veel ouders vertellen me dat dit een gevolg is van ADEM bij hun kind. Dus ik hoop dat dit nuttig is geweest. Als er vragen zijn, aarzel dan niet om contact met mij op te nemen. En ik dank iedereen voor hun vriendelijke aandacht.