[00:00:00] Robert Pesce: Welkom terug, iedereen, voor ons volgende gesprek. Ik word vergezeld door Dr. Cynthia Wang, assistent-professor aan de University of Texas Southwestern en 2016 SRNA James T. Lubin Fellow. En ze is hier om ons een kleine update te geven over de APERTURE-studie over ADEM. Hallo, dokter Wang! Welkom. Terug naar jou.

[00:00:27] Dr Cynthia Wang: Oké. Heel erg bedankt, Roberta, voor de introductie, en bedankt aan de Siegel Rare Neuroimmune Disorders Association voor de uitnodiging. Het is altijd leuk om met je publiek te praten, dus ja, we gaan dieper in op APERTURE, een studie die ik heb gedaan om naar enkele kenmerken van ADEM te kijken. En ik zal zeggen, ja, ik was de zeer gelukkige ontvanger van een James T. Lubin-prijs die me echt heeft geholpen deze training en begrip van neuroimmunologie en ADEM te krijgen, en zoals veel dingen op dit gebied zijn, zijn de therapieën niet FDA- goedgekeurd. Het zal dus off-label gebeuren.

[00:01:07] Ik zal even een korte introductie doornemen. En mijn excuses, ik heb niet zo goed kunnen afstemmen op het symposium. Ik ben in het ziekenhuis geweest en het is interessant omdat ik voor deze zeldzame aandoeningen ten minste twee patiënten heb gezien met een van de aandoeningen waarvoor het SRNA dient, dus ik denk dat zeldzaam echt een relatieve term is. Maar ja.

[00:01:28] Ik weet niet zeker of andere mensen hebben gesproken, maar ik zal proberen een korte introductie van ADEM te geven, zodat iedereen op dezelfde golflengte zit voordat we ingaan op een deel van het onderzoek. ADEM staat dus voor acute gedissemineerde encefalomyelitis. En die woorden, als we ze opsplitsen, lijken niet zo eng; plotselinge, wijdverbreide ontsteking van de hersenen en soms het ruggenmerg. Deze myelinebeschadiging of myelinezwelling in het zenuwstelsel kan leiden tot een abnormale werking van de hersenen en het ruggenmerg.

[00:01:57] De vraag van $ 1 miljoen voor al deze aandoeningen is waarom het bepaalde mensen overkomt en anderen niet, en we denken dat het waarschijnlijk een combinatie is van iemand die genetisch kwetsbaar is en iets in de omgeving dat een immuunproces op gang brengt dat is disfunctioneel en abnormaal. Dus misschien zijn er enkele infecties die lijken op eiwitten in ons lichaam, en dan raakt ons immuunsysteem in de war en begint het delen van ons lichaam aan te vallen. Dat is het algemene begrip en als het ADEM is, en de hersenen het doelwit zijn van veel van die aanvallen, kun je een van deze symptomen krijgen die ik heb opgesomd.

[00:02:36] Wat betreft wie ADEM krijgt, ik ben een kinderneuroloog, en dit is in de eerste plaats een kinderziekte. Het treft ongeveer evenveel jongens als meisjes, misschien iets vaker bij mannen. Gewoonlijk is die vroege schoolleeftijd, lagere schoolleeftijd de belangrijkste demografie, een paar gevallen per miljoen kinderen per jaar en het lijkt meer toe te slaan in tijden van het jaar waarin we binnen zijn en ziektekiemen verspreiden. Dus de klinische presentatie hangt echt af van waar in het zenuwstelsel de ontsteking optreedt, als we vragen stellen over weet je, waren er iets voorafgaand aan deze neurologische symptomen.

[00:03:18] Soms komen we erachter dat het kind in de weken ervoor een ziekte had en een vrij onbeduidende ziekte van de luchtwegen of een virus, en als ze de neurologische symptomen ontwikkelden, zien we soms koorts, hoofdpijn, misselijkheid, zich over het algemeen niet goed voelen. En dan, afhankelijk van de omvang en de locatie van de ontsteking, kunnen we tekenen zien van prikkelbaarheid, slaperigheid, zwakte of gevoelloosheid, darm- of blaasdisfunctie of verlies van gezichtsvermogen en oogpijn.

[00:03:51] De acute behandelingen zijn vergelijkbaar voor de andere aandoeningen die zijn besproken, niet echt ondersteund door weet je, het gouden standaardtype van klinische onderzoeksgegevens, maar veel slimme voorgangers hebben dit soort behandelingen gebruikt en lijken te nuttig zijn voor deze aandoening, waaronder hoge doses IV-steroïden, plasma-uitwisseling en IVIG. En meestal gaat een kind naar huis met een steroïde, orale steroïde die gedurende enkele weken geleidelijk afbouwt. De typische ziekenhuiskuur duurt dus een paar weken, en sommige personen kunnen zo ziek zijn dat ze op de IC moeten zijn voor hulp bij het ademen of ondersteuning bij het stoppen van aanvallen.

[00:04:34] Soms is er echt sprake van een aanzienlijke zwelling van de hersenen die zeer nauwkeurige monitoring en neurologische onderzoeken vereist. Als we eenmaal met de medische therapieën zijn begonnen, willen we ook nadenken over het starten van de fysieke, ergotherapie en logopedie, omdat een deel hiervan ook is om te proberen die vaardigheden terug te krijgen die mogelijk verloren zijn gegaan met de ontstekingsaanval. Over het algemeen wordt aangenomen dat de prognose vrij goed is voor ADEM dat kinderen met deze aandoening binnen een paar weken verbeteren en dat wordt aangetoond en gedemonstreerd door daaropvolgende MRI's dat die abnormale ontstekingsgebieden en laesies volledig verdwenen kunnen zijn, maar ik denk dat als we een meer gedetailleerd kijken, zijn er waarschijnlijk meer hardnekkige cognitieve en stemmingssymptomen die pas kunnen worden opgemerkt nadat een kind weer naar school is gegaan of als er steeds meer eisen aan het normale leven worden gesteld.

[00:05:37] We kijken nog steeds of kinderen die ADEM hebben gehad, normale groeisnelheden van de witte en grijze stof in de hersenen hebben. Tot een derde van de tijd na de eerste ADEM kan er nog steeds een terugkerende aanval zijn, hetzij van ADEM of een ander demyeliniserend syndroom, dus dat was iets waar ik zeker erg in geïnteresseerd was, en hoewel mensen die deze aandoening krijgen het over het algemeen goed doen, tot 3 procent kan sterven, dus ik denk dat het nog steeds niets is om lichtvaardig of luchthartig over te zijn.

[00:06:09] Dus een paar jaar geleden presenteerde ik op de RNDS 2019 min of meer dat dit enkele van de gedachten of enkele van de juiste indrukken waren van ADEM dat al min of meer werd omvergeworpen. En ik denk dat we in de jaren daarna ook veel meer te weten zijn gekomen over verschillende subtypes van ADEM, maar om deze overtuigingen een beetje uit te dagen, is ADEM gewoon de eenmalige gebeurtenis of de eenmalige ontstekingsepisode. Het hervalt niet. ADEM is een goedaardige ziekte. Mensen doen het goed, ze gaan weer doen waar ze mee bezig waren.

[00:06:44] En dan categoriseren we het, net als de andere aandoeningen die we bestuderen, als een demyeliniserende ziekte, of in de eerste plaats een ziekte van de witte stof. Het resultaat is dit vervelende onderdeel van de ADEM-classificatie dat je ADEM twee keer kunt krijgen en we noemen het nog steeds ADEM of multifasische ADEM. Maar over het algemeen, als er meer aanvallen zijn of als er een ander type aanval is dat geen ADEM is, noemen we het iets anders, maar ik denk dat dit erop neerkomt dat je weet dat er misschien verschillende soorten aandoeningen zijn die we in één groep stoppen die we die in het verleden zijn, weten niet waaruit ze zijn samengesteld. Dus ik denk dat dat altijd een gebied van behoorlijk veel interesse was.

[00:07:29] En nu we weten over MOGAD, dus MOG, of myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne-antilichaamziekte, is het vaak aanwezig bij kinderen en jonge volwassenen die demyeliniserende syndromen hebben opgelopen. We weten dat het niet hetzelfde ziekteproces is als multiple sclerose of neuromyelitis optica gerelateerd aan aquaporine-4-antilichamen. En dat u deze spectrums van symptomen kunt krijgen, waarbij ADEM een van de meest voorkomende symptomen is, speciaal gezien bij jongere kinderen.

[00:07:56] U kunt optische neuritis hebben die terugkerend of bilateraal is; je kunt een ontsteking van het ruggenmerg krijgen, die overlapt met andere aandoeningen, maar verschillende kenmerken kan hebben die ik zal bespreken. En ja, in dit syndroom kunnen we dit antilichaam volgen en voor mensen met aanhoudende MOG-antilichamen lopen ze het risico op terugval. Dus een klein beetje over wat MOG is. Het is een eiwit op het buitenoppervlak van myeline. Het wordt gemaakt door de myeline-producerende cellen die oligodendrocyten worden genoemd.

[00:08:29] Later in de levenscyclus dan de meeste andere eiwitten, dus er wordt gespeculeerd, is dit iets waar het immuunsysteem niet echt aan gewend is omdat het zich later ontwikkelt, het is al halverwege de jaren 80 bekend. Maar echt, het is in de afgelopen 5 tot 10 jaar dat we er betrouwbaar en nauwkeurig op hebben kunnen testen, dus dit heeft dit veld echt vooruit geholpen. En dan met deze echt waardevolle biomarker, voor MOG, deze antilichaamtest in bloed, hebben we ons begrip kunnen vergroten van het hele spectrum van aandoeningen waartoe MOG-antilichaamziekte kan leiden, inclusief encefalitis, waar het meer op lijkt toevallen, gedragsveranderingen, een meningitis-achtig beeld.

[00:09:22] Het kunnen echt grote laesies zijn die we in een kinderneurologische wereld denken aan genetische en metabole aandoeningen. In sommige gevallen kan het de grijze massa onevenredig beïnvloeden. En het kan leiden tot zeer significante acute veranderingen, zoals verhoogde druk in de hersenen bij het begin van de aandoening.

[00:09:47] Ik denk dat dit op het idee komt dat ADEM een goedaardige aandoening is, en we weten dat dit niet waar is omdat er andere subtypes of aandoeningen waren die min of meer in ADEM werden samengevoegd en die kunnen leiden tot weefselbeschadiging , weefselsterfte en bloeding, en enkele hiervan, hebben we ontdekt dat genetische aanleg met verschillende mutaties dit waarschijnlijker kan maken bij bepaalde mensen wanneer ze een virale infectie hebben.

[00:10:18] Dus hier zijn een paar afbeeldingen van de patiënt waar ik een paar jaar geleden voor zorgde, en je kunt zien aan hoeveel de mate van de soort helderheid in deze hersenen. Dit is allemaal zwelling, en dit was een 5-jarige jongen. Hij had de symptomen die we gewoonlijk zien bij het begin van ADEM, hij had een behoorlijk significante achteruitgang waarbij hij niet reageerde en intubatie nodig had om zijn ademhaling te beschermen, en dan was dit een zeer opvallende MRI die diffuus oedeem of zwelling vertoonde van de hersenen.

[00:10:58] Dus ik denk dat dit een van de dingen is die me 's nachts wakker houdt met sommige van deze ADEM-patiënten, is dat we veel medicijnen hebben die de ontsteking kunnen stoppen en helpen die goed gaan richting om de functie te herstellen, maar er zijn enkele dingen die we niet kunnen veranderen, namelijk de ruimte in de schedel. Dus tijdens die acute periode waarin er veel myeline-oedeem en zwelling is, kunnen we in gevallen zoals dat kind waar er maar zo veel ruimte is, zien of de hersenen groter worden en andere dingen naar buiten worden geduwd, zoals bloed of ruggenmergvocht , of delen van de hersenen zelf als er te veel druk is.

[00:11:39] En ik denk dat veel van de echt grote complicaties die voortkomen uit een kind dat ADEM heeft, die zwelling is, als dat niet voldoende wordt beheerd terwijl we wachten op steroïden en plasma-uitwisseling om effect te hebben, dan kan er een onomkeerbaar letsel zijn. En dat zijn absoluut de meest trieste gevallen die ik heb gezien en als de druk omhoog gaat, pompt je hart bloed. Je pompt bijna bergopwaarts als de druk in de hersenen erg hoog is. Het is dus bijna een dubbele klap van slechtheid als dit gebeurt. Oké.

[00:12:14] En dan is ADEM een ziekte van de witte stof. We weten dat bij aandoeningen zoals MOGAD delen van de hersenen, zoals de diepgrijze massa, kunnen worden aangetast en vervolgens delen van het ruggenmerg waar we meer grijze massa verwachten. Dus, hier is een kind dat we zagen dat deze zeer opvallende MRI in de ruggengraat had. In de eerste plaats beperkt tot de grijze massa en dit herinnert ons aan andere aandoeningen zoals acute slappe myelitis. Ik denk dat dit erg belangrijk is omdat kinderen die zich op deze manier presenteren, een verkeerde diagnose kunnen stellen als acute slappe myelitis, maar ze hebben MOGAD en ze kunnen er echt baat bij hebben van zaken als IV-steroïden en plasma-uitwisseling en IVIG.

[00:12:58] Dus in staat zijn om deze aandoeningen vanaf het begin uit elkaar te halen voordat we die bevestigende MOG krijgen, is echt belangrijk. Dus zelfs als een kind eruitziet als acute slappe myelitis, probeer ik meestal nog steeds behoorlijk agressief te behandelen, omdat dit nog steeds een alternatieve diagnose is. Dus deze jongen had moeite met lopen, urineretentie, dingen die een beetje atypisch waren voor AFM, is dat hij intacte reflexen had en hij had dat sensorische niveau. En ja, laesies in delen van de hersenen die we hebben, zien meestal geen AFM-effect.

[00:13:34] Oké, dus daarmee denk ik dat ik, omdat dit zeldzame aandoeningen zijn, veel leer van de individuele gevallen, maar echt, we willen dat gegevens de besluitvorming stimuleren en hoe we onderzoek en behandelingen structureren, en beheer van mensen die binnenkomen met deze ziekte, dus ik veronderstel dat wat we ADEM noemen, uit verschillende aandoeningen bestaat. We wilden evalueren hoe de eerste kenmerken van een patiënt de resultaten op de lange termijn kunnen beïnvloeden en vervolgens neuropsychologische tests gebruiken om misschien de meer subtiele cognitieve gebreken te ontdekken die verband houden met ADEM.

[00:14:15] Dus gedurende de jaren, ik denk ongeveer drie jaar dat we rekruteerden, hadden we 37 kinderen die aanvankelijk voldeden aan de criteria of bij wie de diagnose ADEM werd gesteld. Met een gemiddelde leeftijd van 5 1/2 jaar. Dit was onevenredig mannelijk in dit cohort en dan ben ik in Dallas, Texas, dus als ik dit opzoek, is dit vrij gelijkaardig aan de samenstelling van onze bevolking hier, met uitzondering van een lager percentage Latijns-Amerikaans, en ik denk dat dat komt omdat veel de neuropsychologische hulpmiddelen zijn alleen gestandaardiseerd in het Engels, dus gezinnen hadden ouders die voornamelijk Spaanstalig waren, ze kwamen niet in aanmerking voor deze proef. Maar ik denk dat de rest van deze gegevens redelijk in overeenstemming is met wat we weten uit de eerdere literatuur.

[00:15:09] Dus bij de eerste presentatie van ADEM was het veel gebruikelijker om gelijktijdige betrokkenheid van het ruggenmerg te hebben dan betrokkenheid van de oogzenuw. MOG-positiviteit was ongeveer de helft van deze patiënten. De helft die we hebben getest, we nemen min of meer alle geteste nieuwkomers, maar sommige van deze mensen zijn gezien, in het ziekenhuis opgenomen voordat we de goede MOG-test hadden, dus als ik het beperk tot de mensen die getest zijn bij de allereerste presentatie van ADEM het gaat wel een beetje omhoog. Dus dat is een heel aanzienlijke populatie van ADEM. Het terugvalpercentage in dit cohort was ongeveer 24 procent en we volgden kinderen gemiddeld zo'n vijf tot zes jaar.

[00:15:50] Toen ik goed keek naar wie aanvankelijk de ADEM-criteria had en wie echt aan de criteria voldeed, vond ik er een paar die betere alternatieve verklaringen leken te hebben, waaronder acute slappe myelitis, cerebellitis, waar er slechts in één ontsteking was deels niet die wijdverbreide multifocale ontsteking en toen kreeg een ander kind de diagnose multiple sclerose. En ik zal zeggen dat bijna driekwart van deze patiënten hier op UT Southwestern werd behandeld, en dat heeft waarschijnlijk veel te maken met de soorten therapie die werden gegeven. We zijn een groot plasma-uitwisselingscentrum, dus bijna een derde van de patiënten kreeg zowel IV-steroïden als PLEX. In andere gevallen kregen ze alleen steroïden. IVIG werd ongeveer 20, 19 procent van de tijd gebruikt met steroïden, en toen kregen sommige kinderen ze alle drie.

[00:16:42] Dus en dan in termen van kinderen die een terugval hadden of immunosuppressieve therapieën kregen, dat was ongeveer een kwart en hier zijn een paar van de medicijnen die ik vond die werden gebruikt. Dit zijn er meer dan negen omdat sommige mensen van de ene naar de andere moesten gaan en er nog een paar moesten doen om hun ziekte onder controle te krijgen. Dit is het tragische aan ADEM, dat sommige mensen het echt slecht doen in de acute periode en dat ze echt aanzienlijk hersenletsel oplopen, dus een van de patiënten in dit cohort stierf helaas in verband met complicaties van ADEM, en dan is er meer dat ik nodig heb om door te kammen in termen van de neuropsychologische tests en de door de patiënt gerapporteerde resultaten, maar over het algemeen leek 90% van de patiënten die neuropsychologische tests ondergingen, gemiddeld een normaal volledig IQ te hebben.

[00:17:40] Dus kort samengevat, ADEM, we definiëren het momenteel door klinische kenmerken, beeldvormingskenmerken, maar echt, we gaan naar een moleculaire, meer specifieke diagnose, en MOG is een van de meest voorkomende specifieke diagnoses van ADEM. De resultaten zijn over het algemeen gunstig, maar gevallen kunnen levensbedreigend zijn, tot langdurige invaliditeit leiden of in verband worden gebracht met terugval, en dan denk ik dat echt begrip dat er 50% is van wat ADEM vormt, ons zal helpen om effectievere en gerichtere behandelingen te ontwikkelen voor deze voorwaarden.

[00:18:14] Dus daarmee wil ik de SRNA bedanken voor de uitnodiging. Ik wil graag enkele van de geweldige mensen bedanken waarmee ik dagelijks mag werken en ik wil u bedanken voor uw aandacht.

[00:18:24] Robert Pesce: Heel erg bedankt, dr. Wang, voor dit geweldige gesprek. We hebben wat vragen vanuit onze community. Dus de eerste is: wat wordt als aanhoudend positief beschouwd als het gaat om MOG?

[00:18:36] Dr Cynthia Wang: Ja, ik denk dat er voortdurend gedacht kan worden aan hoe hoog het blijft of hoe lang het blijft. Wat ik over het algemeen doe, is als MOG om de zes tot twaalf maanden. En het is geweest, ik denk dat dit een veranderend onderwerp is in het veld, maar over het algemeen zal het eerste jaar tot twee jaar dat het antilichaamniveau daalt en op een gegeven moment kan het gewoon op een laag niveau blijven, of het kan fluctueren, maar in een aantal van de kinderen misschien wel 12 procent het verdwijnt binnen de eerste twee jaar. En dat is meestal een goed teken dat ze misschien maar een eenmalige aanval van demyeliniserende symptomen hebben.

[00:19:23] Robert Pesce: Oké, en de andere vraag die we hebben ontvangen is: is de beginaanval doorgaans ernstiger dan een terugval?

[00:19:30] Dr Cynthia Wang: Nee, dat is echt een geweldige vraag. Ik denk dat een paar dingen in ons voordeel zijn als het een terugval is, omdat we al weten dat een kind risico loopt. Hopelijk heeft een arts de familie geadviseerd, dit zijn de andere mogelijke symptomen die u kunt zien bij een terugval. We hebben ons aangesloten bij de kliniek en bij een arts die hopelijk sneller met zaken als steroïden en andere ingrepen zou beginnen. Dus ik denk dat de handicap van terugvallen over het algemeen lager is omdat we niet door het proces hoeven te gaan om te weten wat we behandelen.

[00:20:02] Robert Pesce: Ja. En er kwam er net nog een binnen. Heeft IVIG invloed op de resultaten van de MOG-test?

[00:20:08] Dr Cynthia Wang: Ja, nee, dat is echt een geweldige vraag. En die MOG-titer dat niveau van MOG in het bloed is vaak iets dat nu we het zo vaak sturen soms, ik zie een MOG-titer, en ik weet niet of het de ziekte van het kind verklaart. Het hangt er dus een beetje van af hoe hoog het is. Als het een kind is dat binnenkomt met ADEM, is dat aantal erg hoog. Het is zoiets als één op 10,000 of één op duizend.

[00:20:31] Soms krijg ik resultaten als één op 20 of één op 40 en als het anders niet echt logisch is met ADEM of MOGAD, met MOGAD, dan ben ik soms geneigd om dat niet voor lief te nemen dus hopelijk zijn er in de algemene bevolking niet zoveel mensen met MOGAD. Dat is waar IVIG vandaan komt van bloeddonoren, dus ik denk dat als het aanzienlijk hoog is, misschien meer dan 1 op 100, ik denk dat je erop kunt vertrouwen dat het resultaat het eigen lichaam van het kind is dat de MOG produceert.

[00:21:02] Robert Pesce: Oké. Oké. Nou, heel erg bedankt dat je de tijd hebt genomen en hier vandaag bij ons bent. We stellen het zeer op prijs. Het was geweldig. Ja. Geweldig gesprek.

[00:21:13] Dr Cynthia Wang: Graag gedaan!

[00:21:14] Robert Pesce: Dank je wel.

[00:21:15] Dr Cynthia Wang: Pas op, allemaal. Groetjes.

[00:21:16] Robert Pesce: Dank je.