Dr Tammy Smith: [00:00:05] Ik wil de SRNA bedanken voor de uitnodiging om vandaag met jullie allemaal over dit belangrijke onderwerp te spreken en ik wil iedereen die aanwezig is bedanken voor jullie interesse om meer te weten te komen over auto-immuun encefalitis. Ik weet dat je vandaag al uitstekende gesprekken hebt gehoord over ADEM, acute slappe myelitis, transverse myelitis, MOGAD en NMOSD van leiders op het gebied van auto-immuunneurologie. We schakelen nu een andere versnelling in en praten over een zeldzame neuro-immuunziekte waar het SRNA zich traditioneel niet op heeft gericht, maar ik hoop u te overtuigen van het belang ervan. Het gebied van auto-immuunneurologie heeft zich de afgelopen 15 tot 20 jaar ontwikkeld en het is echt een opwindende tijd om meer bij dit werk betrokken te zijn, aangezien er elk jaar nieuwe ziektemarkers worden ontdekt, waardoor we duidelijkheid kunnen verschaffen aan patiënten die op zoek zijn naar een diagnose en ontwikkeling betere behandelingen in de toekomst. Vóór 2007, het jaar waarin NMDA-receptor-encefalitis voor het eerst werd beschreven, waren er maar heel weinig artikelen op de website van de National Institutes of Health PubMed over auto-immuun-encefalitis. Sindsdien is het veld exponentieel gegroeid. In de tijd die we vandaag hebben, zal ik de definitie van auto-immuunencefalitis bespreken, bekijken hoe zeldzaam het is en vervolgens de lopende werkzaamheden bespreken om deze diagnose beter te begrijpen en hoe deze in de toekomst te behandelen. Encefalitis is een beschrijvende term die eenvoudigweg wordt gedefinieerd als hersenontsteking.

[00:01:38] Deze ontsteking kan vele oorzaken hebben. Klassieke encefalitis werd voornamelijk veroorzaakt door infecties, meestal virussen zoals het herpesvirus, West-Nijlvirus of VZV, het virus dat waterpokken en gordelroos veroorzaakt. In de afgelopen 20 jaar wordt echter steeds meer erkend dat sommige vormen van encefalitis kunnen worden veroorzaakt door een verkeerd gerichte aanval van het immuunsysteem van een patiënt op zijn eigen hersenen. Dit leidt tot de aandoening die we auto-immune encefalitis noemen. Dus hoe zeldzaam is deze zeldzame neuro-immuunziekte? Geschat wordt dat de totale jaarlijkse incidentie van encefalitis door alle oorzaken ongeveer 5 tot 8 gevallen per 100,000 personen is. Dus hoeveel van deze gevallen zijn te wijten aan auto-immuunoorzaken? Het Californische encefalitisproject werd in 1998 opgericht om de epidemiologie van encefalitis te bestuderen en de oorzaken ervan te identificeren. Toen NMDA-receptor-encefalitis in 2007 werd beschreven, begon deze groep te kijken naar de incidentie van NMDA-receptor-encefalitis in vergelijking met virale encefalitis in hun populatie. In 2012 publiceerden ze hun werk waaruit bleek dat bij mensen onder de 30 jaar NMDA-receptorencefalitis, een specifieke vorm van auto-immuunencefalitis de meest voorkomende oorzaak was van encefalitis die vaker voorkwam dan bij encefalitis als gevolg van enterovirus, herpesvirus, varicellavirus of het West-Nijlvirus. Dit bracht enige echte aandacht voor het belang van het overwegen van auto-immune encefalitis op het differentieel wanneer patiënten symptomen van encefalitis vertonen.

[00:03:29] In 2018 keek een groep van de Mayo Clinic naar de prevalentie en incidentie van encefalitis in Minnesota County, waar hun ziekenhuis is gevestigd. Ze keken naar twee tijdstippen, één was 1995 tot 2005 voordat veel van de antilichamen die verantwoordelijk zijn voor auto-immune encefalitis werden gekarakteriseerd en de andere was 2006 tot 2015, een tijd waarin nieuwe antilichamen in hoog tempo werden ontdekt. Terwijl het aantal incidenten van infectieuze encefalitis stabiel blijft tussen deze twee tijdsperioden, verdrievoudigde het aantal auto-immune encefalitis. Het vergroten van het bewustzijn van deze diagnose is belangrijk geweest, omdat vroeg testen op antilichamen kan leiden tot een passende behandeling en verbeterde resultaten. Symptomen van auto-immuun encefalitis kunnen vergelijkbaar zijn met infectieuze encefalitis, maar bij auto-immuun encefalitis is de progressie van de symptomen vaak minder acuut en duurt het weken tot een maand of twee in plaats van snel voort te gaan over uren tot dagen, zoals het geval is wanneer een infectie de ziekte veroorzaakt. symptomen. Soms leidt dit meer verraderlijke begin ertoe dat families en clinici denken dat de patiënt een nieuwe psychiatrische ziekte ervaart in plaats van te worden beïnvloed door een auto-immuunproces.

[00:04:52] In veel gevallen heb ik gezien dat patiënten door familie naar de spoedeisende hulp werden gebracht vanwege bezorgdheid over nieuw en ongebruikelijk gedrag, om vervolgens naar huis te worden gestuurd als er geen acute oorzaak voor deze symptomen werd herkend, pas nadat ze vaak verergerden het punt van een aanval waarbij patiënten terug naar het ziekenhuis werden gebracht en uiteindelijk werden gediagnosticeerd. Dit soort heen en weer kan ertoe leiden dat patiënten en hun families zich gefrustreerd voelen over het gezondheidszorgsysteem. Het verbeteren van ons vermogen om deze aandoeningen te diagnosticeren is belangrijk. De diagnose van auto-immuunencefalitis is klinisch gebaseerd op de interpretatie van een verscheidenheid aan bevindingen, waaronder de geschiedenis van de ziekte en de medische geschiedenis van de patiënt, bevindingen van lichamelijk onderzoek, MRI-resultaten, EEG-onderzoeken van cerebrospinale vloeistof en onderzoek naar mogelijke alternatieve oorzaken terwijl het vinden van een specifiek antineuraal antilichaam bij een patiënt met een klinische geschiedenis die een diagnose van auto-immuunencefalitis ondersteunt, is nuttig. Het is niet vereist. Er zijn verschillende redenen waarom dit het geval is.

[00:06:02] Eén reden is dat we elk jaar nieuwe antilichamen vinden die unieke auto-immune encefalitis syndromen veroorzaken. Het is mogelijk dat een patiënt voldoet aan de criteria voor auto-immune encefalitis, maar ze bevatten nog niet geclassificeerde antineurale anti-antistoffen. Als het klinische beeld past bij de diagnose en redelijke alternatieven zijn uitgesloten, moeten ze worden behandeld alsof ze auto-immuunencefalitis hebben en opnieuw worden beoordeeld op responsiviteit op de behandeling. Wat veroorzaakt de ontwikkeling van deze zelfreactieve antilichamen? Sommige vormen van auto-immune encefalitis worden in verband gebracht met specifieke soorten kanker. In deze gevallen is aangetoond dat de tumorcellen eiwitten tot expressie brengen die vergelijkbaar of identiek zijn aan eiwitten die in het zenuwstelsel worden aangetroffen. Wanneer tumorcellen afsterven, nemen dendritische cellen deze eiwitten op en brengen ze naar de lymfeklieren waar ze blijken te zijn in T-cellen die deel uitmaken van de adaptieve immuunrespons. Deze cellen ontwikkelen vervolgens reacties zoals antilichamen en receptoren die specifiek cellen herkennen en targeten die deze eiwitten tot expressie brengen. Men denkt dat deze reactie ertoe kan leiden dat uw eigen immuunsysteem kanker bestrijdt. Er zijn specifieke kankertherapieën die zijn ontworpen om dit proces te bevorderen. Wanneer deze reacties echter verkeerd gericht zijn tegen eiwitten in het zenuwstelsel, kunnen ze encefalitis veroorzaken. Niet alle patiënten met auto-immune encefalitis hebben tumoren.

[00:07:39] Sommige gevallen van auto-immuunencefalitis zijn in verband gebracht met eerdere virale infecties zoals het herpes simplex-virus. In deze gevallen wordt aangenomen dat de immuunrespons op de virale infectie in de hersenen leidt tot zelfreactieve immuuncellen die auto-immune encefalitis veroorzaken. In veel gevallen wordt er geen virale infectie of tumor gevonden. Van sommige genetische variaties is ook aangetoond dat ze vatbaar zijn voor sommige vormen van auto-immuunencefalitis, maar dit is waarschijnlijk een complex proces met veel factoren en er wordt meer onderzoek gedaan om beter te begrijpen hoe antineurale antilichamen zich ontwikkelen. Ik heb een paar keer gezegd dat antineurale antilichamen een relatief nieuwe ontdekking zijn, omdat het immuunsysteem zo'n krachtig vermogen heeft om vele miljoenen verschillende antilichamen te genereren die zich op verschillende eiwitten richten. Het vinden van de antilichamen die een neurologische ziekte veroorzaken, kan zijn als het vinden van een speld in een hooiberg. Een strategie waarmee we nieuwe antilichamen kunnen identificeren, is het gebruik van op weefsel gebaseerde immunofluorescentietesten of IFA's. Om dit te doen, ontleden we weefsel van knaagdierhersenen en plaatsen we dunne plakjes van dit weefsel op microscoopglaasjes. We kunnen dan monsters van patiëntenserum of cerebrospinale vloeistof toevoegen en kijken of er iets in deze patiëntenmonsters zit dat aan het weefsel kleeft met behulp van fluorescerende gelabelde antilichamen. Afhankelijk van het eiwit waaraan de monsters van deze patiënten binden, zullen we verschillende fluorescentiepatronen zien als we deze weefsels onder de microscoop bekijken. Dit type strategie vertelt ons dat er iets in het patiëntenmonster is dat neuraal weefsel vindt.

[00:09:23] Er moeten echter meer specifieke tests worden uitgevoerd om het daadwerkelijke doelwit van deze antilichamen te bepalen. De doeleiwitten en auto-immune encefalitis zijn celoppervlakte-eiwitten die betrokken zijn bij neuronale signalering en synaptische plasticiteit. Antilichamen die aan deze eiwitten binden, verstoren hun functie, wat leidt tot de gevarieerde klinische syndromen die we zien. Laten we eens kijken naar twee van de meest voorkomende soorten auto-immune encefalitis en hun bevindingen vergelijken en contrasteren. NMDA-receptorencefalitis is het affichekind voor auto-immuunencefalitis en de meest voorkomende vorm die we identificeren. Het komt veel vaker voor bij jonge vrouwen dan bij andere leeftijdsgroepen en veel mensen hebben hiervan gehoord omdat Susannah Cahalan, een verslaggever, een boek schreef over haar ervaring met een NMDA-receptor-encefalitis genaamd Brain on Fire. Gedragsveranderingen bij NMDA-receptor-encefalitis ontwikkelen zich vaak vroeg en kunnen variëren van prikkelbaarheid en angst tot openhartige psychose. Veel mensen ontwikkelen epileptische aanvallen, abnormale gezichtsbewegingen en disfunctie van het autonome zenuwstelsel. In ongeveer 30% van de gevallen wordt een tumor gevonden die het teratoom wordt genoemd. In de meeste gevallen wordt geen kanker gevonden.

[00:10:48] Bij sommige patiënten heeft zich NMDA-receptor-encefalitis ontwikkeld na herpes-encefalitis. In tegenstelling tot NMDA-receptorencefalitis komt LGI1-encefalitis vaker voor bij oudere mannen. Het wordt ook in verband gebracht met gedragsveranderingen, maar deze omvatten eerder apathie, ontremming en geheugenverlies. Bovendien zijn epileptische aanvallen een veel prominenter vroeg symptoom van LGI1-encefalitis. Het klassieke type aanval bij LGI1-ziekten wordt faciobrachiale dystonische aanval genoemd, die honderden keren per dag kan voorkomen. Deze kunnen zich ontwikkelen tot andere vormen van epilepsie. Autonome disfunctie kan ook voorkomen bij LGI1, hoewel het minder vaak voorkomt dan een NMDA-receptorziekte. Hoewel LGI1-encefalitis in verband is gebracht met sommige vormen van kanker, komt dit veel minder vaak voor en wordt het bij slechts 13% van de patiënten aangetroffen. Ik besprak twee specifieke antilichamen die verband houden met bepaalde vormen van auto-immuunencefalitis, maar ik zou erop willen wijzen dat er in de afgelopen tien jaar meer dan een dozijn gekarakteriseerde neurale antilichamen zijn gerapporteerd. De meeste algemene neurologen hebben er maar van een paar gehoord, dus ik denk niet dat het nuttig is om u te vervelen met de details van elk van deze syndromen.

[00:12:11] Het is echter belangrijk om te weten dat veel van deze syndromen unieke eigenschappen hebben die helpen om ze klinisch te onderscheiden, net zoals de verschillen die we zojuist bespraken tussen NMDA-receptor en LGI1-encefalitis. Onderzoek op dit gebied zal inzicht moeten omvatten in de mechanismen waarmee elk van deze antilichamen ziekte veroorzaakt, het verbeteren van de diagnose en het ontwikkelen van gerichte behandelingen om levens te verbeteren. Momenteel zijn er geen door de FDA goedgekeurde therapieën om auto-immune encefalitis te behandelen. De consensus van deskundigen dicteert echter een vroege behandeling met hooggedoseerde IV-steroïden, evenals plasma-uitwisseling die antilichamen uit het bloed verwijdert, of IVIG die pathogene antilichamen verdringt met normale antilichamen van bloeddonoren. Als de tumor wordt gevonden, is het verwijderen van de tumor belangrijk om een ​​goed resultaat te bereiken. Als een onvoldoende klinische respons wordt bereikt met eerstelijnstherapie, kunnen tweedelijns immunosuppressiva zoals rituximab of cyclofosfamide worden gebruikt. Herstelpercentages en de mate van residueel tekort variëren op basis van het type auto-immuunencefalitis, maar treden over het algemeen op gedurende maanden tot jaren. Terugvalpercentages variëren ook op basis van het type auto-immuunencefalitis en de juiste duur voor immunotherapie blijft onduidelijk en een actief onderzoeksgebied. Zoals velen van u weten, kan het uitvoeren van klinische onderzoeken naar zeldzame ziekten een uitdaging zijn.

[00:13:51] Klinische onderzoeken bieden ons echter de mogelijkheid om het hoogste niveau van bewijs te ontwikkelen om behandelbeslissingen voor patiënten te begeleiden. De gedoofde proef om de rol te bepalen van een monoklonaal antilichaam gericht op CD 19-positieve cellen, begon dit voorjaar met het inschrijven van patiënten. Een ander klinisch onderzoek om de rol van een monoklonaal antilichaam gericht op de neonatale Fc-receptor bij patiënten met LGI1-encefalitis te bepalen, begon afgelopen herfst. Aanvullende klinische proeven en auto-immuun encefalitis zullen naar verwachting in de nabije toekomst beginnen. Hopelijk zullen de voorlopige gegevens in deze studies in het volgende jaar bekend worden gemaakt en zal er aanvullend bewijs zijn om toekomstige behandelbeslissingen te begeleiden. Hoewel auto-immuunencefalitis relatief zeldzaam kan zijn, is het een belangrijk klinisch syndroom om te herkennen en te behandelen. Als we bovendien begrijpen hoe antilichamen die met de hersenen interageren symptomen kunnen veroorzaken, zoals de psychose die wordt veroorzaakt door anti-NMDA-receptorantilichamen, kunnen we de oorzaken van meer algemene psychiatrische ziekten zoals schizofrenie en depressie beter begrijpen. Zeldzame ziekten bieden ons een kans om beter te begrijpen hoe ons lichaam werkt en een kans om dat begrip breder toe te passen op de menselijke gezondheid. Ik wil jullie allemaal bedanken voor de tijd die jullie hebben besteed aan het beter begrijpen van zeldzame neuro-immuunziekten en voor het feit dat jullie actieve leden zijn van jullie gemeenschap. Gemeenschappen zoals deze zijn van cruciaal belang voor het delen van informatie en het bieden van ondersteuning aan patiënten en hun families. Neem gerust rechtstreeks contact met me op via e-mail als je vragen hebt. Bedankt voor je tijd.