GG de Fiebre: [00:00:00] Hallo allemaal en welkom bij de SRNA Ask the Expert Podcast Series: Research Edition. De podcast van vandaag heeft als titel “Dr. Michael Levy's Research bij de NMO Clinic and Research Laboratory bij Mass General." Mijn naam is GG deFiebre en ik heb deze podcast gemodereerd met Dr. Levy.

[00:00:16] SRNA is een non-profitorganisatie die zich richt op ondersteuning, onderwijs en onderzoek van zeldzame neuro-immuunziekten. U kunt meer over ons te weten komen op onze website op wearesrna.org.

[00:00:25] Onze Ask the Expert Podcast-serie voor 2021 wordt gedeeltelijk gesponsord door Alexion, Genentech en Viela Bio.

[00:00:33] Alexion is een wereldwijd biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op het dienen van patiënten met ernstige en zeldzame aandoeningen door middel van innovatie, ontwikkeling en commercialisering van levensveranderende therapeutische producten. Hun doel is om medische doorbraken te leveren waar die momenteel nog niet bestaan, en ze zijn toegewijd om ervoor te zorgen dat het perspectief van de patiënt en de betrokkenheid van de gemeenschap altijd op de voorgrond staan ​​van hun werk.

[00:00:52] Genentech, meer dan 40 jaar geleden opgericht, is een toonaangevend biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen ontdekt, ontwikkelt, produceert en commercialiseert voor de behandeling van patiënten met ernstige en levensbedreigende medische aandoeningen. Het bedrijf, een lid van de Roche Group, heeft het hoofdkantoor in South San Francisco, Californië. Ga voor meer informatie over het bedrijf naar gene.com.

[00:01:12] Viela Bio is toegewijd aan de ontwikkeling en commercialisering van nieuwe levensveranderende medicijnen voor patiënten met een breed scala aan auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Hun benadering van het ontdekken van geneesmiddelen is gericht op het bieden van gerichte behandelingen voor verbeterde resultaten voor de duizenden patiënten die weinig of geen therapeutische opties hebben. Ga voor meer informatie over Viela naar vielabio.com.

[00:01:34] Voor de podcast van vandaag werd ik vergezeld door Dr. Michael Levy. Dr. Levy is gespecialiseerd in de zorg voor patiënten met neuro-immunologische ziekten, waaronder multiple sclerose, transversale myelitis, optische neuritis en neuromyelitis optica. In 2009 werd dr. Levy aan de faculteit aangesteld als assistent-professor aan de Johns Hopkins, waar hij de neuromyelitis optica-kliniek en het onderzoekslaboratorium oprichtte. En in 2019 verhuisde hij naar het Massachusetts General Hospital en de Harvard Medical School om het onderzoeksprogramma in neuroimmunologie te ontwikkelen.

[00:02:03] Bedankt dat je vandaag bij ons bent gekomen om te praten over je onderzoek en waar je momenteel aan werkt. Ik ben hier met dr. Michael Levy. Kun je om te beginnen wat vertellen over wat je nu doet wat betreft het volgen van COVID-19-vaccins?

Dr Michael Levy: [00:02:16] Ja. Deze studie kwam voort uit een aantal vragen van patiënten die begrijpelijkerwijs bezorgd zijn over het krijgen van een vaccin en specifiek over de vraag of het vaccin effectief zou zijn, maar wat nog belangrijker is, is het veilig voor hen? Wat de werkzaamheid betreft, denk ik dat veel mensen zich op hun plaats hebben schuilgehouden, contact hebben vermeden en alle sociale afstand hebben genomen die nodig is. En dus denk ik niet dat werkzaamheid op nummer één staat als ze ermee instemmen. Het is niet zoals, weet je, iedereen heeft geprobeerd om voor iemand anders terug te keren naar het normale leven. Maar er is een geldige vraag of medicijnen zoals rituximab, CellCept of andere immuunonderdrukkers het vaccin zouden verstoren. En voor zowel de Moderna- als de Pfizer-vaccinonderzoeken sloten ze mensen uit die deze medicijnen gebruikten omdat ze niet wilden dat het hun werkzaamheid zou beïnvloeden.

[00:03:15] Dus we hebben gewoon de gegevens niet. Wat ik mensen heb aanbevolen, is dat we op basis van andere vaccins waarvan we gegevens hebben, weten dat er een verminderde werkzaamheid is, althans wat betreft de productie van antilichamen, maar dat is niet de enige vorm van bescherming die je krijgt van een vaccin, vooral van deze nieuwe RNA-vaccins, waarvan we denken dat T-cellen belangrijk kunnen zijn en we onderdrukken T-cellen niet echt bij deze ziekten.

[00:03:41] Ik denk dat ik wat de werkzaamheid betreft, patiënten toch zou aanraden om het vaccin te gaan halen. Ik denk dat het waarschijnlijk effectief zal zijn. En aan de positieve kant heeft elk van deze twee vaccins een booster nodig. Drie weken voor Pfizer, vier weken voor Moderna, zodat als de eerste niet voldoende was, de tweede dat hopelijk wel zal zijn.

[00:04:02] Nu hebben ze het zelfs over een derde met Moderna, afhankelijk van de soort coronavirus waaraan je wordt blootgesteld. Dus ik denk dat er mogelijkheden zijn voor meer verbetering aan de kant van de werkzaamheid. Wat de veiligheid betreft, waren er in de Pfizer-studie drie immunologische voorvallen. Het zijn allemaal de verlamming van Bell, een ontsteking van de aangezichtszenuw. Het veroorzaakt zwakte aan één kant van het gezicht. En dat was niet duidelijk. Het was iets meer dan het zou moeten zijn in de algemene bevolking, er waren er niet in de placebo-arm. Maar drie van de ik denk dat het er 15,000 waren in de, in de gevaccineerde arm is niet zo ongebruikelijk. Dus we waren er naar aan het kijken. We wilden zien wat daarmee zou gebeuren in de echte wereld.

[00:04:44] En nu, na miljoenen toegediende doses, hebben we geen enkel immunologisch signaal gezien. Sterker nog, ik had net een ontmoeting met onze leiding in het ziekenhuis en ik vroeg onze leidende COVID-persoon daar of er überhaupt immunologische signalen waren waar we ons zorgen over moeten maken, niet alleen de verlamming van Bell, maar nog iets anders? En ze zei, nee, ze heeft ook niets gezien. Als u bekend bent met het AstraZeneca-vaccin, dat werd ontwikkeld in Oxford, was er een geval van myelitis transversa bij een eerder gezond persoon. En toen was er één geval van myelitis transversa dat MS bleek te zijn dat pas werd gediagnosticeerd. Dus beide gebeurtenissen gebeurden met de, met een adenovirusstam. In het geval van AstraZeneca gebruiken ze een adenovirus van de chimpansee, dat opnieuw is ontworpen om het spike-eiwit van het coronavirus tot expressie te brengen. Het virus zelf kan niet repliceren, het kan niet infecteren, maar het wordt gebruikt om een ​​immuunrespons te stimuleren, waaronder het spike-eiwit voor het coronavirus.

[00:05:49] Maar levende virussen stimuleren over het algemeen meer dan dit RNA-vaccin. En dus, als je het superveilig wilt spelen en je hebt de mogelijkheid om je vaccin te kiezen, wat veel patiënten niet doen, maar als je dat deed, zou ik het RNA-vaccin kiezen omdat we geen immunologische gebeurtenissen lijken te zien. . Als je alleen toegang hebt tot AstraZeneca, denk ik dat de risico's nog steeds erg, erg laag zijn om een ​​terugval te veroorzaken of om een ​​aanval uit te lokken. Dus ik zou nog steeds, waarschijnlijk op basis van risico's, vooral als je ouder bent, je hebt andere comorbiditeiten, het is waarschijnlijk nog steeds in je eigen belang om het vaccin te nemen.

[00:06:28] En ik moet nog iets noemen dat we bijwerkingen volgen. Al deze aanbevelingen zijn geweldig voor patiënten, maar we hebben nog geen gegevens om ze te ondersteunen. En wat we dus doen, is dat we onderzoeksgegevens van patiënten verzamelen. Er is een link via SRNA. Er is een link via mijn Facebook-pagina. Ik denk dat de Sumaira Foundation een link heeft geplaatst. En het brengt u naar een pagina waar u uw informatie kunt invoeren en of u het vaccin heeft gehad en of u bijwerkingen heeft gehad. En tot nu toe hebben we er ongeveer honderd gehad die minstens één keer en sommige twee keer zijn gevaccineerd. En we hebben alleen, we hebben tot nu toe geen immunologische gebeurtenissen gehad bij een klein aantal patiënten, maar één persoon had een verslechtering van haar neurologische symptomen, een NMO-patiënt. En daarna voelde het nog erger. En dat is niet ongebruikelijk dat je na een ingreep, zoals een vaccin, misschien een klein beetje van je oude symptomen terug voelt komen, maar het was geen terugval.

GG de Fiebre: [00:07:26] Juist. En ook al zijn die aantallen klein, ik bedoel, met een zeldzame ziekte, weet je, honderd is nog steeds beter dan geen. Dus het is, het is geweldig dat je die informatie verzamelt en hopelijk zullen meer mensen het invullen naarmate we verder gaan.

Dr Michael Levy: [00:07:38] Dat zou geweldig zijn.

GG de Fiebre: [00:07:39] Dus daarnaast weet ik dat je ook werkt aan onderzoek naar myelitis transversa. Vind je het erg om daar ook wat over te praten?

Dr Michael Levy: [00:07:47] Ons onderzoek naar myelitis transversa kwam van twee zussen die allebei myelitis transversa hadden, en we waren geïnteresseerd in het vinden van een gen dat verantwoordelijk zou kunnen zijn.

[00:07:57] En we werkten samen met het Johns Hopkins en Baylor College of Medicine genetica-team, en ze beperkten het tot één gen dat anders was tussen deze twee zussen dan hun gezonde broers en zussen. En het gen heet VPS37A. We wisten op dat moment niet precies wat we ervan moesten denken, omdat we niet echt zeker wisten wat dit gen deed, het was eigenlijk gewoon een breed scherm om te zoeken naar genen die erbij betrokken zouden kunnen zijn. En het eerste dat we deden, was dat we meer patiënten screenden, en toevallig vonden we exact dezelfde mutatie bij een andere vrouw met myelitis transversa. En toen raakten we erin geïnteresseerd, want dat zou nogal ongebruikelijk zijn. Het blijkt dat in alle genetische databases over de hele wereld - en er zijn miljoenen mensen waarvan de sequentie is bepaald op basis van afkomst en National Geographic en al deze gegevens zijn samengebracht - we konden geen enige andere persoon in de wereld die dezelfde genetische mutatie had. Dus we dachten, nou, dat is interessant. Drie mensen hadden allemaal myelitis transversa met een nooit eerder geziene mutatie. Dus gingen we op zoek naar andere mutaties, en hoewel we geen andere patiënten met die specifieke mutatie konden vinden, vonden we in totaal nu minstens acht mensen die mutaties hebben in een ander deel van dat gen. Dat gen is interessant, het is betrokken bij wat we blaasjesrecycling noemen. Dus als je een cel hebt en het heeft iets op zijn membraan, als het dat ding naar binnen neemt om het te ondervragen, moet het het naar een intracellulaire machine transporteren en dan transporteert het het terug naar het membraan

[00:09:37] VPS37A is bij dat transport betrokken. Dus we weten niet precies hoe het transport van dit blaasje erbij betrokken is, maar wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan virussen en twee van de dingen die het altijd opnemen, brengen het naar binnen voor ondervraging. En als daar een soort verstoring in zit, dan ziet het immuunsysteem die verstoring misschien als een infectie of creëert het een soort nieuw eiwitcomplex dat nog niet eerder is gezien, en dan reageert het immuunsysteem erop.

[00:10:09] Wat er interessant aan is, is dat deze mutatie alleen geassocieerd lijkt te zijn met de monofasische transversale myelitis. Ook al hebben deze mensen hun hele leven de mutatie, ze hebben maar één aanval. Dus zelfs met die mutatie lijkt het een vrij zeldzame gebeurtenis te zijn.

[00:10:27] Een van die vrouwen met de genetische laesie myelitis transversa is toevallig overleden. Ze stierf aan een gastro-intestinale infectie. En de familie was zo vriendelijk om ons haar weefsel te sturen zodat we het verder konden bestuderen om echt te begrijpen hoe dit gen erbij betrokken is. We hebben haar ruggenmerg, we hebben de laesie zelf. Dus we gaan deze laesie heel diep bekijken om te begrijpen hoe dit gen erbij betrokken is. Want als we kunnen begrijpen hoe monofasische myelitis transversa ontstaat, kunnen we het misschien voorkomen of beter behandelen.

GG de Fiebre: [00:11:02] Nou, bedankt voor die samenvatting. Het is echt interessant en natuurlijk erg vriendelijk van die familie om dat ook te doen. Dus ik kijk ernaar uit om meer te leren als jij, terwijl je daaraan werkt. Dus ik weet dat je ook aan NMO-onderzoek werkt. Dus als je daar ook over zou kunnen praten.

[00:11:18] Dr Michael Levy: [00:11:18] Ja, ons NMO-onderzoek en ons onderzoek naar myelitis transversa gebruiken diermodellen om deze ziekten te begrijpen. Voor myelitis transversa hebben we het gen uitgeschakeld – dat VPS37A-gen dat we bij mensen vonden – we hebben het ook uitgeschakeld bij muizen. Het blijkt dodelijk te zijn. Als je dat gen niet hebt bij de geboorte, overleven die muizen niet. Dus creëerden we wat een induceerbare knock-out wordt genoemd. Dus deze muizen worden geboren met het gen zodat ze het normaal kunnen uitdrukken en zich tot een bepaalde leeftijd kunnen ontwikkelen. En dan geven we ze een medicijn dat het gen uitschakelt. Dus dan worden ze in wezen mutanten voor diezelfde mutatie. En wat we nu doen, is bevestigen dat dit model werkt. Dat is het eerste wat we doen. En dan willen we zien hoe vatbaar deze muizen zijn voor transversale myelitis.

[00:12:06] Bij neuromyelitis optica gebruiken we een andere genetische benadering, waarbij het aquaporine-4-gen, dat het doelwit is van NMO, dat gen wordt uitgeschakeld. En bij die muizen denken ze dan dat aquaporine-4 een vreemd eiwit is. En dus is het gemakkelijk om er een immuunrespons op te creëren die lijkt op wat er bij mensen gebeurt.

[00:12:27] Mensen die NMO hebben, hebben natuurlijk nog steeds hun aquaporine-4-gen, maar om welke reden dan ook herkent het immuunsysteem het niet als zichzelf. En wat we dus doen bij deze muizen die geen aquaporine-4 hebben, we proberen ze te leren, om hun immuunsysteem te leren dat aquaporine-4 in feite zelf is. Het is een eiwit dat ze als onschadelijk moeten beschouwen, niet als schadelijk, en ze mogen het niet aanvallen. En dit proces wordt tolerantie genoemd. En we hopen het toe te passen op mensen met NMO, wiens immuunsysteem denkt dat aquaporine-4 vreemd is.

[00:13:01] En het doel is om opnieuw te onderwijzen, het immuunsysteem te heropvoeden over precies dit ene probleem. Omdat mensen met NMO, sommigen van hen, overlappende auto-immuunziekten hebben, maar velen niet. En het enige probleem is dat hun immuunsysteem alleen disfunctioneel is voor aquaporine-4. Dus als we ons echt zouden kunnen concentreren op en heropvoeden naar dat ene resultaat, dan hoeven we hun immuunsysteem niet wereldwijd of met medicijnen op regelmatige basis te onderdrukken. Dat is dus het doel van tolerantietherapie.

GG de Fiebre: [00:13:34] Geweldig. En voor mensen bij wie mogelijk de diagnose MOG-antilichaamziekte is gesteld, heb je daar ook onderzoek naar?

Dr Michael Levy: [00:13:40] Ja. Het interessante aan onderzoek naar MOG-antilichaamziekte is dat het MOG-muismodel al tientallen jaren bestaat. En mensen verwarden MOG en MS, zoals ze dat al vele, vele jaren deden. Patiënten met MOG-antilichaamziekte hebben dus optische neuritis, ze kunnen hersenlaesies hebben, transversale myelitis... Het lijkt klinisch heel erg op multiple sclerose. En dus hebben we pas de afgelopen jaren deze patiënten kunnen onderscheiden met de MOG-antilichaamtest die sinds 2017 beschikbaar is in de VS en sinds 2015 in het VK. En het blijkt dat het muismodel voor MOG een veel beter model is voor MOG dan voor MS, zoals we dachten.

[00:14:23] Dus we gebruiken dit MOG-muismodel. Er is al heel veel onderzoek naar gedaan, aangezien mensen studies hebben gedaan naar MS, maar wat ze echt aan het onderzoeken waren, is MOG-antilichaamziekte. Dus we hebben het voordeel van al dat eerdere onderzoek. En dus gaan we nu terug en we zeggen, oké, nu door de lens van MOG, hoe zijn deze MOG-diermodellen nu logisch?

[00:14:44] En een van de dingen waar we op inzoomen, is dit ene celtype dat een Gamma Delta T-cel wordt genoemd. Het is een type T-cel dat niet het prototypische type T-cel is waarvan je misschien hoort dat het betrokken is bij reacties op vaccins tegen het coronavirus, enzovoort. Het is echt een uniek type T-cel. Het is alleen betrokken bij enkele immunologische processen. En we denken dat deze Gamma delta T-cellen mogelijk betrokken zijn bij MOG.

[00:15:09] Ze leven in de hersenvliezen rond de hersenen, waar we veel verbetering zien in MOG-antilichaamziekte. Hoewel er daar geen MOG is, is er nog steeds een immuunreactie. En mensen hebben gevraagd: nou, waarom? En misschien is de reden dat deze Gamma delta T-cellen daar wonen. En wanneer ze binnenvallen, veroorzaken ze optische neuritis en myelitis transversa, net als in het muismodel. En deze Gamma delta T-cellen zijn cruciaal in het muismodel. Dus wat we proberen te doen is uitzoeken hoe deze cellen worden geactiveerd? Hoe ze besluiten aan te vallen? Waarom gaan ze naar de oogzenuw? Waarom gaan ze naar het ruggenmerg? En hoe kunnen we voorkomen dat dat gebeurt?

[00:15:45] Een van de interessante dingen over MOG-antilichaamziekte is dat sommige mensen gewoon een monofasische aandoening hebben. Eenmalige aanval, misschien oogzenuwontsteking, misschien ADEM, en dan komt het nooit meer terug en verdwijnt het antilichaam. En waarom is dat? Waarom zorgt het niet voor een langdurigere immuunrespons, net als aquaporine-4? We hebben nog nooit een geval van aquaporine-4 spontaan zien verdwijnen. Dus door de verschillen tussen deze twee ziekten te begrijpen met behulp van de muismodellen, helpt het ons echt om ziekten bij de mens te begrijpen.

GG de Fiebre: [00:16:16] Geweldig. Bedankt voor dat overzicht. Het klinkt allemaal erg interessant en dus kijken we ernaar uit om, naarmate je meer leert, ook meer te leren. Is er nog iets anders dat je wilde bespreken of vermelden in termen van het onderzoek dat je doet of?

[Dr Michael Levy: [00:16:29] Nou, dat zijn we, we doen meer onderzoek in MOG aan de klinische kant. Dus alles wat ik je heb verteld doen we in het lab. Maar we lanceren ook enkele klinische onderzoeken, specifiek voor MOG. We hopen dit jaar twee proeven te doen in samenwerking met bedrijven die de medicijnen bezitten, en we helpen hen het te ontwikkelen voor MOG-antilichaamziekte. Omdat er op dit moment geen door de FDA goedgekeurd medicijn is voor MOG-antilichaamziekte. Dus het zou mooi zijn als we dat zouden kunnen, als we een medicijn zouden kunnen maken. Terwijl we het proberen te begrijpen en tolerisatietherapie toepassen, werken we tegelijkertijd aan medicijnen om de schade van deze aanvallen te helpen minimaliseren.

[00:17:08] De andere dingen die we doen: we hebben een dieetstudie die binnenkort van start gaat. Ik denk dat de meeste mensen het gevoel hebben dat er een verband bestaat tussen hun dieet en ziekte. En ik voel het ook. Ik bedoel, ik heb geen auto-immuunziekte, maar uit alle keren dat patiënten me hebben verteld hoe voeding hun dagelijks leven beïnvloedt en hoe het hun immuunsysteem beïnvloedt. Dit is iets waar naar gekeken moet worden. Dus werken we samen met een diëtist, voedingsdeskundige, en we stellen een enquête samen om nog maar net aan de oppervlakte te komen. En we gaan het gebruiken voor, voor al onze patiënten: NMO, TM en MOG. En dan gaan we vanaf daar. En ik denk dat er gewoon veel verschillende manieren zijn om dit vanuit een dieetperspectief te bekijken, en dit is nog maar het begin. Dus als we bepaalde dingen vinden die goed lijken te correleren, dan zullen we daar misschien naar streven. En als er andere dingen opduiken, dan, weet je, kunnen we een andere wending nemen. Maar die studies komen zeer binnenkort.

GG de Fiebre: [00:18:07] Geweldig. Ja. En we zullen er zeker een keer informatie over delen, zodra het klaar is om te lanceren en zo. Dus ja. Nou, heel erg bedankt dat je vandaag bij me bent gekomen. Ik denk dat dit een heel goed overzicht was en het is geweldig voor mensen om te horen wat er gaande is in de onderzoekswereld. Dus dankjewel.

Dr Michael Levy: [00:18:21] Bedankt dat je me hebt.