Dr Michael Levy: [00:00:04] Hallo allemaal. En in deze sessie gaan we proberen uit te leggen hoe het immuunsysteem dat ik beschreef in wisselwerking staat met het zenuwstelsel dat Dr. Greenberg beschreef om ziekte te veroorzaken. En ik denk dat ik zal beginnen met uit te leggen dat de hersenen en het ruggenmerg en de oogzenuw zich in een bevoorrecht gebied bevinden dat gescheiden is van het immuunsysteem. Dus niet alle delen van het immuunsysteem hebben toegang tot het zenuwstelsel. We denken dus dat er bij deze ziekten iets speciaals gebeurt, waarbij het immuunsysteem wordt gewaarschuwd om specifiek naar het zenuwstelsel te gaan en iets te zoeken of problemen te veroorzaken. Ik zal twee verschillende modellen posten.

[00:00:52] Eén model is dat het immuunsysteem is opgezet in het zenuwstelsel. En in dat model is multiple sclerose het perfecte voorbeeld waarbij het immuunsysteem min of meer in het zenuwstelsel leeft, en dan periodiek demyelinisatie veroorzaakt, problemen veroorzaakt, maar het leeft in het zenuwstelsel. En dan kun je het ruggenmergvocht uit het zenuwstelsel nemen, en je kunt zien dat de MS er eigenlijk altijd is in de vorm van oligoklonale banden. En dan is het andere model dat het immuunsysteem, het probleem, perifeer leeft, buiten het zenuwstelsel leeft, misschien in een lymfeklier of misschien in een ander orgaan, misschien het beenmerg. En van daaruit initieert het een aanval op het zenuwstelsel. Denk een beetje dat aquaporine-4 NMO zo leeft omdat we het aquaporine-4-antilichaam op veel hogere niveaus in het bloed kunnen detecteren dan in het ruggenmergvocht. Dus we denken dat het buiten het zenuwstelsel leeft en dan periodiek aanvalt. Dus, Dr. Greenberg, wat vindt u van deze twee systemen? Heeft u een alternatief model?

Dr Benjamin Greenberg: [00:01:56] Ja. Een van de dingen die we met al deze aandoeningen nog steeds niet hebben opgelost, is de tijdlijn van gebeurtenissen voor verwarring over het immuunsysteem. En dus waardeer ik de context die u geeft en ben ik het eens met deze concurrerende noties van de geografie, als u wilt, binnen het lichaam waar het abnormale immuunsysteem wordt gehuisvest. We weten ook niet zeker waar het immuunsysteem getriggerd wordt om zijn verwarring te krijgen. Dus, als je je geografische model gebruikt, wordt in één scenario een immuunsysteem getriggerd om perifeer in de war te raken, misschien in de darmen, in de darmen als reactie op een bacterie, misschien in de bloedbaan of de longen als reactie op een luchtweginfectie, of jij ga zo door vanaf daar. Of wordt het immuunsysteem om een ​​andere reden uitgenodigd in het zenuwstelsel en raakt het in de context in de war. Een goed voorbeeld hiervan is het bewijs dat personen met een virale encefalitis, het immuunsysteem gaat de virale encefalitis bestrijden, vervolgens een auto-immuun encefalitis kunnen krijgen.

[00:03:08] Dus we denken dat het immuunsysteem volkomen normaal was en een virus aanviel, maar in de context van het aanvallen van dat virus raakte het in de war en vervolgens ontstond er een auto-immuunziekte. De geografie speelt dus een rol, zowel wat betreft de lange termijn van deze omstandigheden, maar ook het tijdsverloop en waar raken ze in de war. En dit zijn enkele fundamenteel onbeantwoorde vragen in ons vakgebied, maar ze zijn van cruciaal belang voor de manier waarop we manieren definiëren om deze aandoeningen te behandelen of te voorkomen. Ik voeg hier nog een raadsel aan toe. Deze notie van geografie, en ik ben het ermee eens, we hebben het centrale zenuwstelsel op één hoop gegooid, maar jij en ik hebben door de jaren heen patiënten gezien die elk een bepaalde auto-immuunziekte hadden, maar een heel ander doelwit van de aanval.

[00:04:02] Zo'n goed voorbeeld zou een anti-MOG-geassocieerde stoornis zijn. We hebben jonge kinderen die zich presenteren met diffuse ontsteking in de hersenen, het ruggenmerg, de oogzenuwen, we krijgen 8- tot 12-jarigen bij wie de meest voorkomende presentatie optische neuritis of bilaterale optische neuritis is, en de hersenen en het ruggenmerg kunnen er goed uitzien . En dan krijg je de tienerjaren en later, waar de meest voorkomende presentatie een ruggenmergpresentatie van myelitis is. Nu kan elke leeftijdsgroep elke presentatie hebben, maar het is interessant om op te merken dat al deze individuen met exact dezelfde, voor zover we kunnen nagaan, auto-immuunziekte, verschillende delen van hun zenuwstelsel hebben die het doelwit zijn. We hebben dus nog veel te leren over waarom een ​​bepaald deel van het zenuwstelsel op een bepaalde dag het doelwit wordt van een bepaald individu. En wat het schreeuwt, is dat we een stukje van de puzzel missen. En of dat stukje van de puzzel rond de bloed-hersenbarrière zit ten opzichte van het binnenlaten van het immuunsysteem of dat er iets anders aan de hand is, het is nog onbekend.

Dr Michael Levy: [00:05:08] Ik zou willen benadrukken dat een van de nieuwe bekende het doelwit is van de immuunrespons, in ieder geval bij twee ziekten. NMO, neuromyelitis optica, waarvan we weten dat het doelwit nu aquaporine-4-waterkanalen is, en MOG-antilichaamziekte, waarbij het doelwit MOG-eiwit is. Ik zou je willen voorstellen dat we nu tenminste een idee hebben van, aangezien we weten wat het doelwit is, nu kunnen we proberen terug te gaan en te zeggen: “Oké, waarom richt het immuunsysteem zich op die eiwitten? Waarom werd het in de eerste plaats geactiveerd? En waarom dan bijvoorbeeld in aquaporine-4, waar aquaporine-4 overal tot expressie komt, zoals longen en maag, waarom is de immuunrespons dan alleen in het centrale zenuwstelsel?” Dus ik denk dat we nu nieuwe aanwijzingen hebben die we kunnen gebruiken om te proberen die pathogenese aan te scherpen, en hopelijk op een dag ergens stroomopwaarts te richten, zodat we het proces kunnen stoppen voordat het zelfs maar gebeurt.

Dr Benjamin Greenberg: [00:06:09] Ja. Ik denk dat een deel van... Ik denk dat je dood bent dat we nu paradigma's hebben die we kunnen testen in verschillende patiëntenpopulaties. Maar een van de dingen waar ik mezelf, en mijn onderzoeksteam, en patiënten en families voor waarschuw, is dat er een grens is aan het vermogen van bepaalde dingen die we kunnen bestuderen. En een van de voorbeelden waar ik naar wijs die is beschreven voor anti-NMDA encefalitis en anti-aquaporine-4 gemedieerde neuromyelitis optica is dat er tenminste een paar gevallen zijn gemeld, een paar gevallen gemeld, waar er een goedaardige tumor lijkt te zijn, een teratoom dat een trigger was die zeer vaak werd geassocieerd met NMDA-encefalitis. En deze goedaardige cellulaire gezwellen kunnen microscopisch klein zijn. Het is geen kwaadaardig neoplasma, en in feite is er genoeg casusliteratuur om te zeggen dat bij sommige mensen het weefsel er normaal uitziet, bij vrouwen kan het een teratoom van de eierstokken zijn. Maar als je het eruit haalt, en bij microscopische coupes, vind je een gebied met cellen waar het teratoom de NMDA-receptor of de aquaporine-4-receptor tot expressie brengt en een immuunrespons opwekt. We kunnen niet op zoek gaan naar weefsel voor elke microscopische groei.

[00:07:32] Dus een van de dingen die van cruciaal belang is, is het ontwikkelen van de andere technologieën, of het nu gaat om op bloed gebaseerde tests, het zoeken naar zeldzame cellen die door de bloedbaan bewegen, of celvrij DNA dat door de bloedbaan beweegt, of geavanceerde beeldvormende technieken. Er zijn veel verschillende tools die we gaan gebruiken om dit op te lossen. Maar in de kern, en ik ga hier een schaamteloze plug maken namens alle onderzoeksteams in de wereld, de jouwe, de mijne en iedereen die betrokken is bij het SRNA, wanneer er kansen zijn voor onze luisteraars, voor onze patiënten en onze families om deel te nemen aan onderzoeksprojecten, als u in staat bent en bereid bent en het niet te veel belast, zoek dan naar mogelijkheden om uw gegevens te delen of een monster te delen of een MRI te laten doen. Het is niet leuk, bloedonderzoek is invasief, beeldvorming kost tijd, maar we gaan dit nooit oplossen in een gerecht of in een muismodel, alle wegen om dit op te lossen gaan door samen te werken met onze gemeenschap, en niet alleen onze patiënten, maar ook hun familie en vrienden. We hebben die controles nodig; we hebben mensen nodig om mee te vergelijken.

[00:08:47] En tot slot wil ik op dit punt over onderzoek zeggen dat dit een van de dingen is die ik erg waardeer aan het SRNA. De grote tentbenadering van de belangenbehartiging van patiënten, een gemeenschap hebben met een diversiteit aan onderliggende diagnoses, maar in de kern gerelateerd aan de toespraak die ik hield, het centrale zenuwstelsel dat het doelwit was, en de toespraak die je hield, het immuunsysteem dat betrokken is bij de pathologie stelt ons in staat om deze aandoeningen te vergelijken en te contrasteren. We hebben veel geleerd over anti-MOG-geassocieerde stoornissen door anti-aquaporine-4-gemedieerde neuromyelitis optica te begrijpen. En inderdaad, beseffen dat sommige behandelingen beter werken voor de een dan voor de ander, en dat geeft ons aanwijzingen over wat er biologisch aan de hand is. We zouden nooit begrijpen dat als we niet de diversiteit van patiëntenpopulaties hadden die deelnemen aan de onderzoeken die dag in dag uit doorgaan,

Dr Michael Levy: [00:09:44] Helemaal mee eens.

Dr Benjamin Greenberg: [00:09:45] En dus een van de dingen die ik je zou willen voorleggen, Michael, is in mijn toespraak over het zenuwstelsel, ik heb de dingen op twee manieren opgesplitst. Ik sprak over het macroscopische beeld, de globale anatomie van een oogzenuw, een brein en een ruggenmerg. Maar toen zoomden we in op het microscopische beeld, het idee van een cellichaam, een axon, myeline die isolatie. En we hebben klassiek, jij en ik hebben allebei les gehad, we zijn vorige week net afgestudeerd aan de medische school, we zijn erg jong, dus we zijn hier erg nieuw in. Maar we waren allebei in de les en leerden dat veel van deze ziekten demyeliniserende ziekten waren, dat het doelwit de myeline-coating rond het axon was. En eigenlijk hoor ik dit links en rechts nog steeds besproken met patiënten in de gemeenschap. Als je nadenkt over de interactie met het immuunsysteem, hoe belangrijk is het dan voor ons om dat daadwerkelijk correct te herdefiniëren, want zoals we allebei weten, zitten er fouten in die categorisering?

Dr Michael Levy: [00:10:50] Nou, ik denk dat de manier waarop deze dingen oorspronkelijk werden gedefinieerd, was dat mensen zouden sterven of dat ze een biopsie zouden krijgen, en je zou het onder een microscoop bekijken. En als wat ze zagen het verlies van myeline was bij 95% van de patiënten, zouden ze gewoon zeggen: “Oké, dit is een demyeliniserende aandoening en al die andere mensen met gerelateerde aandoeningen, we gaan ze allemaal demyeliniserende aandoeningen noemen. En dan laten we jullie ze uitzoeken. Ik denk dat een nieuwe of modernere benadering is om niet te kijken naar welke delen van de hersenen beschadigd zijn, maar om naar het immuunsysteem te kijken, en om te zien welke delen van het immuunsysteem worden geactiveerd en waartegen ze worden geactiveerd. Omdat ik denk dat als je ver stroomopwaarts kijkt, in plaats van te kijken naar de schade van het immuunsysteem. Als je stroomopwaarts kijkt om erachter te komen wat de oorzaak is en waarop ze reageren, denk ik dat je veel preciezer kunt zijn in het definiëren van de ziekte en deze uiteindelijk kunt behandelen.

Dr Benjamin Greenberg: [00:11:53] Ja, er is prachtig werk uit de laboratoria van Alan Verkman en Jeff Bennett over de aquaporine-4-pathologie, en vele anderen die laten zien dat dit een immuunsysteem was dat niet gericht was op myeline, maar in de eerste plaats op astrocyten. En de schade aan de myeline leek een secundaire gebeurtenis. Er was dus demyelinisatie, maar dat was niet de primaire pathologie. En daardoor denk ik heel anders over dingen vanuit een neurologisch perspectief. En het verklaart waarom neuromyelitis optica geen multiple sclerose of anti-MOG-geassocieerde aandoening is. Het doel is dus om veel verschillende redenen van belang. En naarmate we beter worden in deze matrix, welk deel van het zenuwstelsel is gericht op cellulair niveau, op moleculair niveau, en welk deel van het immuunsysteem is in de war. Die matrix zal ons, denk ik, tot veel specifiekere categorieën van patiënten brengen.

[00:12:52] En we weten het al jaren, en jij en ik werkten alleen samen in de wereld van transversale myelitis, en we zijn zoveel beter geworden in het scheiden van mensen die passen in de categorie van ruggenmergontsteking in hun subsets op basis van welk deel van het immuunsysteem verward is. We beoefenen neuroimmunologie totaal anders dan 10, 20 jaar geleden. En hoe meer we hieraan uitweiden, over die twee dingen, welke onderdelen zijn aangevallen en waardoor, we zullen veel beter worden in het dienen van onze patiënten en onze families.