Krissy Dilger: [00:00] Hallo en welkom bij de SRNA-podcastserie "Ask the Expert". Deze podcast is getiteld "Immunologie van zeldzame neuro-immuunziekten deel 2." Mijn naam is Krissy Dilger en ik zal deze podcast modereren. SRNA is een non-profitorganisatie die zich richt op ondersteuning, onderwijs en onderzoek naar zeldzame neuro-immuunziekten. U kunt meer over ons te weten komen op onze website op wearesrna.org. Onze podcastserie 'Ask the Expert' uit 2022 wordt gedeeltelijk gesponsord door Horizon Therapeutics, Alexion AstraZeneca Rare Disease en Genentech.

Horizon richt zich op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen die voorzien in kritieke behoeften van mensen die getroffen zijn door zeldzame auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Ze passen wetenschappelijke expertise en moed toe om patiënten klinisch zinvolle therapieën te bieden. Horizon gelooft dat wetenschap en compassie moeten samenwerken om levens te transformeren.

Alexion AstraZeneca Rare Disease is een wereldwijd biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op het dienen van patiënten met ernstige en zeldzame aandoeningen door middel van innovatie, ontwikkeling en commercialisering van levensveranderende therapeutische producten. Hun doel is om medische doorbraken te leveren waar die momenteel nog niet bestaan, en ze zijn toegewijd om ervoor te zorgen dat het perspectief van de patiënt en de betrokkenheid van de gemeenschap altijd op de voorgrond staan ​​van hun werk.

Genentech, meer dan 40 jaar geleden opgericht, is een toonaangevend biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen ontdekt, ontwikkelt, produceert en op de markt brengt voor de behandeling van patiënten met ernstige en levensbedreigende medische aandoeningen. Het bedrijf, een lid van de Roche Group, heeft het hoofdkantoor in South San Francisco, Californië. Ga voor meer informatie over het bedrijf naar www.gene.com.

Dr. Alexandra Simpson is momenteel een neuro-immunologie fellow bij Johns Hopkins in Baltimore, Maryland. Ze voltooide haar medische schoolopleiding aan de University of Maryland School of Medicine in Baltimore, Maryland, en een residentie voor neurologie voor volwassenen bij Johns Hopkins. Ze is bij Johns Hopkins gebleven voor haar fellowship-opleiding in neuro-immunologie en neuro-infectieziekten. Haar fellowship wordt gefinancierd via een Sylvia Laurie Physician Fellowship via de National Multiple Sclerosis Society, en ze is van plan door te gaan in de academische wereld als multiple sclerose- of MS-arts, klinisch onderzoeker en klinisch trialist. Enkele van haar onderzoeksinteresses omvatten het ontwikkelen van betere manieren om verschillende symptomen die moeilijk te behandelen zijn bij MS te identificeren en te beheersen, het bestuderen van het gebruik van nieuwe therapieën voor de behandeling van recidiverende en progressieve vormen van MS, en het opnemen van door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten in klinische onderzoeken. Naast MS heeft ze klinische en onderzoekservaring op het gebied van neuromyelitis optica-spectrumstoornis, MOG-antilichaamziekte en idiopathische myelitis transversa.

Dr. Paula Barreras is neuroloog en fellow neuroimmunologie en neuro-infectieziekten aan de Johns Hopkins University. Haar klinische focus ligt op de diagnose en behandeling van zeldzame neuro-immunologische aandoeningen met een speciale interesse in neurosarcoïdose en myelopathieën, waaronder infectieuze, inflammatoire en vasculaire myelopathieën. Ze is betrokken bij klinisch en translationeel onderzoek gericht op het begrijpen van virale gastheerinteracties die leiden tot auto-immuniteit in het centrale zenuwstelsel, en op het verbeteren van de diagnostische nauwkeurigheid en ons begrip van de natuurlijke geschiedenis en fysiopathologie van myelopathieën en neurosarcoïdose. Dr. Barreras voltooide haar medische schoolopleiding aan de Universiteit van de Andes in Colombia, gevolgd door een postdoctoraal onderzoek bij Johns Hopkins in neuroimmunologie en neuro-infectieziekten, waar ze zich richtte op transversale myelitis en andere oorzaken van myelopathieën, waaronder AFM. Ze werkte ook aan het begrijpen van de neurologische complicaties van arbovirusinfecties. Daarna voltooide ze haar residentieopleiding neurologie ook bij Johns Hopkins. Ze is momenteel een neuroimmunologie-fellow met de nadruk op neurosarcoïdose, ondersteund door de stichting voor onderzoek naar neurosarcoïdose, en werkt aan het identificeren van mogelijke infectieuze triggers voor neurosarcoïdose.

Welkom en bedankt dat jullie vandaag bij me zijn gekomen. Dus, om te beginnen, kun je gewoon definiëren wat een auto-immuunziekte is?

Dr Alex Simpson: [04:35] Ons immuunsysteem is dus in de eerste plaats ontworpen om vreemde materialen zoals bacteriën, virussen of schimmelinfecties te herkennen die mogelijk schadelijk kunnen zijn voor ons lichaam en deze bedreigingen te elimineren. Als we het woord auto-immuun min of meer afbreken, bedoelen de auto-prefecten zelf. Daarom is een auto-immuunziekte een aandoening waarbij het immuunsysteem van een persoon ten onrechte normale, gezonde weefsels of eiwitten identificeert als niet behorend tot die persoon, en vervolgens een ontstekingsaanval tegen die weefsels aankondigt.

Dr Paula Barreras: [05:07] En de fout die het immuunsysteem maakt door deze gezonde weefsels als vreemd te herkennen, kan elk deel van het lichaam aantasten en soms is die aanval specifiek gericht op het zenuwstelsel, inclusief de hersenen, het ruggenmerg of de oogzenuwen op die plaatsen ontstekingen veroorzaken. Nu heeft het immuunsysteem verschillende soorten cellen, de B-cellen die antilichamen maken, en ik denk dat de meeste mensen dit jaar na de COVID-pandemie leren wat antilichamen zijn. Maar in het kort zijn antilichamen eiwitten die normaal gesproken vreemd materiaal of organismen herkennen en aangeven dat ze moeten worden verwijderd of vernietigd door andere componenten van het immuunsysteem.

En bij sommige auto-immuunziekten, waarvan sommige het zenuwstelsel aanvallen, kunnen deze vaten antilichamen maken die gericht zijn op de normale weefsels in de hersenen die worden gevonden voor hun oogzenuwen. Bij die aandoeningen kunnen deze autoreactieve antilichamen worden gemeten en dienen ze als ziektemarker. Bij andere immuungerelateerde ziekten is er geen antilichaam dat we kunnen identificeren en dat zou kunnen zijn, omdat we gewoon geen test hebben voor dat antilichaam of omdat andere componenten van het immuunsysteem, zoals T-cellen, een grotere rol spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. De T-cellen zijn andere cellen die ook op een andere manier vreemde stoffen bestrijden, onafhankelijk van antilichamen, en deze kunnen ook autoreactief zijn en een rol spelen bij het ontstaan ​​van de ziekte.

Krissy Dilger: [06:38] Oké, bedankt. En dan voor de volgende vraag, we weten dat steroïden vaak worden gebruikt om een ​​acute aanval voor een van deze aandoeningen te behandelen. Dus kun je gewoon uitleggen hoe steroïden werken en wat ze doen met het immuunsysteem?

Dr Alex Simpson: [06:54] Zeker, steroïden die ook bekend staan ​​als glucocorticoïden, werken door het verminderen van ontstekingen die worden gegenereerd door ons immuunsysteem. Ze werken eigenlijk vrij breed en beïnvloeden zowel de aangeboren als de adaptieve delen van ons immuunsysteem en ze reguleren ontstekingen op verschillende manieren, waaronder het reguleren van genexpressie in immuuncellen om de productie van signaaleiwitten, inflammatoire cytokines genaamd, te verminderen, die werken om het immuunsysteem te activeren en ontstekingen veroorzaken. En tegelijkertijd kunnen steroïden ook de aanmaak van ontstekingsremmende cytokines stimuleren.

Dr Paula Barreras: [07:30] De andere manier waarop steroïden werken, is door zwelling of oedeem te veroorzaken. Dus een ontsteking die een normaal mechanisme is om de bloedvaten te verwijden en vocht uit de bloedvaten in de weefsels te brengen, en dat is de zwelling die we zien, en we kunnen dit ook in het zenuwstelsel zien. De steroïden veroorzaken de afbraak van sommige signalen van de eiwitten die die verwijding van bloedvaten veroorzaken, waaronder enkele eiwitten die prostaglandinen worden genoemd. De steroïden beïnvloeden ook de migratie van ontstekingscellen van het immuunsysteem om te voorkomen dat ze uit de bloedbaan naar de weefsels ontsnappen. En op die manier sekwestreert het de immuuncellen en voorkomt het dat ze extra schade aanrichten en dit zijn ontstekingsaanvallen.

Krissy Dilger: [08:23] Begrepen, bedankt. In een vergelijkbare ader zijn plasmaferese of plex, ook bekend als plasma-uitwisseling, en IVIG beide ook behandelingen die voor deze aandoeningen worden gebruikt. Dus kun je uitleggen hoe deze behandelingen werken en hoe ze ook het immuunsysteem beïnvloeden?

Dr Alex Simpson: [08:45] Dus ingewikkeld zoals je al zei, het wordt ook wel plasma-uitwisseling genoemd en plasmaferese is een medische procedure, en dit is waarbij een apparaat het bloed van een persoon filtert in het vloeibare deel of het plasma-deel van het bloed en dan het cellulaire gedeelte met alle verschillende bloedcellen. Bij deze procedure wordt een centrale lijn in de nek geplaatst die het bloed filtert om delen van het bloed van de patiënt te verwijderen die auto-antilichamen bevatten of antilichamen die per ongeluk de gezonde weefsels van het menselijk lichaam aanvallen.

Dr Paula Barreras: [09:16] Dr. Simpson heeft net heel goed uitgelegd wat plasma-uitwisseling is. IVIG of intraveneus immunoglobuline is in veel opzichten het tegenovergestelde van plasma-uitwisseling. Bij plasma-uitwisseling verwijderen we antistoffen. IVIG is een infuus van gepoolde antilichamen van veel donoren, van veel mensen. En deze antilichamen zijn vermoedelijk gezonde antilichamen die we aan onze patiënten geven en IVIG werkt op verschillende manieren. De werkingsmechanismen beïnvloeden verschillende takken van het immuunsysteem. Het werkt dus in verschillende mechanismen. Eén manier is dat deze gezonde antilichamen sommige van de, laten we zeggen, slechte antilichamen of auto-antilichamen die deze neuro-immunologische aandoeningen mediëren, daadwerkelijk kunnen binden en neutraliseren.

IVIG kan ook een deel van de complementcascade neutraliseren. Dat is een ander onderdeel van het immuunsysteem waar sommige eiwitten direct celvernietiging kunnen veroorzaken en het ontstekingsproces kunnen versterken. Dus IVIG kan ook degenen blokkeren die voorkomen dat dat pad evolueert. Bovendien hebben veel immuuncellen, B-cellen en T-cellen, maar ook cellen van het aangeboren immuunsysteem, receptoren voor hemoglobine en dit gezonde hemoglobine gecombineerd met deze receptoren en moduleert de immuunrespons, alsof het minder inflammatoir wordt, vermindert de productie van die pro-inflammatoire cytokinesoorten waar Dr. Simpson naar verwees.

Krissy Dilger: [10:57] Geweldig, heel erg bedankt voor die uitleg. Nu kunnen we meer specifiek ingaan op de neuro-immuunziekten, acute slappe myelitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, MOG-antilichaamziekte, neuromyelitis optica-spectrumstoornis, transversale myelitis en optische neuritis. Kunnen we een beetje bespreken hoe het immuunsysteem interageert met het neurologische systeem om deze aandoeningen te veroorzaken? Welke componenten van het immuunsysteem zijn bij elk van deze betrokken en hoe beïnvloeden verschillende behandelingen die voor deze aandoeningen worden gebruikt het immuunsysteem?

Dr Alex Simpson: [11:36] Natuurlijk. Dus, om te beginnen met hoe het immuunsysteem interageert met de verschillende neurologische aandoeningen, de door u genoemde aandoeningen zijn zeer divers. Dus als we het hebben over specifieke aandoeningen zoals MOGAD, MOG-antilichaamstoornis en NMO-spectrumstoornis, zijn er antilichamen geïdentificeerd in het bloed van mensen met deze aandoeningen die zich in feite richten op bepaalde eiwitten in het menselijk lichaam. Deze auto-antilichamen kunnen die eiwitten in de oogzenuw, in delen van de hersenen en ook in het ruggenmerg binden, en het kan ervoor zorgen dat ze worden aangevallen met ontstekingen door andere componenten van het immuunsysteem. Voor andere aandoeningen zoals ADEM, transversale myelitis en optische neuritis die niet geassocieerd zijn met MOGAD, NMOSD of multiple sclerose, is er op dit moment geen geïdentificeerd antilichaam dat we hebben gevonden.

Dr Paula Barreras: [12:26] Dus ik denk dat het belangrijk is om de terminologie een beetje te verduidelijken, want bijvoorbeeld de term TM of myelitis transversa is slechts een term die ontsteking van het ruggenmerg betekent, maar het vertelt je niet wat de oorzaak daarvan is ontsteking is. Een ontsteking kan secundair zijn aan vele oorzaken. Er is bijvoorbeeld een ontsteking secundair aan infecties. Er zijn dus gevallen van infectieuze TM en er is een ontsteking die secundair is aan systemische of een multi-orgaan auto-immuun- of dermatologische aandoening waarbij bijvoorbeeld het ruggenmerg betrokken kan zijn. En er is ook een ontsteking als gevolg van door antilichamen gemedieerde ziekten zoals NMO of MOG. TM kan bijvoorbeeld een manifestatie zijn van multiple sclerose. En er zijn enkele gevallen waarin er een primaire ontsteking is waarvan we weten dat het gebeurt en we kunnen meten, maar we kunnen de oorzaak niet identificeren. En dit zijn de gevallen die we idiopathische TM noemen.

En hetzelfde gebeurt met de terminologie van optische neuritis of ON, of ADEM. Dit zijn termen die in zekere zin beschrijven wat er gebeurt, maar die je niet de oorzaak vertellen. Alles wat we weten is dat er een ontsteking optreedt op die plaatsen van het zenuwstelsel. Dus voor die aandoeningen waarbij we een specifiek antilichaam of een specifieke ziekte niet kunnen identificeren, weten we dat er een ontsteking is en we vermoeden in veel gevallen dat er een voorafgaande factor is, zoals een eerdere infectie of een stress rond het lichaam die een keten in gang zet reactie op ontstekingsgebeurtenissen, zoals een eerste prikkel die het immuunsysteem activeert om ontstekingen te veroorzaken. In sommige gevallen kan dit te wijten zijn aan een eiwit of een deel van een micro-organisme, zoals een virus of een bacterie die een infectie veroorzaakte die voor het immuunsysteem lijkt op gezond weefsel. En het immuunsysteem raakt in de war tussen de twee en veroorzaakt vervolgens per ongeluk een immuunaanval. Maar in sommige gevallen begrijpen we niet echt wat de uitlokkende factor was, maar toch kunnen we ontstekingen op deze plaatsen detecteren.

Krissy Dilger: [14:40] Oké, geweldig, bedankt. Voor onze volgende vraag, wat betekent dit na een acute aanval voor het toekomstige immuunsysteem? Is het verschillend voor de verschillende aandoeningen?

Dr Paula Barreras: [14:58] Oké, dus laten we het over AFM hebben. Oké, dus laten we beginnen met te definiëren wat AFM is. AFM betekent dus acute slappe myelitis en die term is een beschrijvende term voor ontsteking van het ruggenmerg. Dat is Myelitis. En de acute en slappe toestand waarnaar wordt verwezen, gebeurt erg snel en de spieren zijn slap of slap. En dat is belangrijk, want dat gebeurt door de betrokkenheid van de grijze stof in het ruggenmerg, waar de neuronen leven die die spieren aansturen. Er is nog steeds veel onderzoek gaande om te begrijpen waarom AFM gebeurt. We weten dat de clusters van deze ziekte zijn waargenomen bij kinderen in gebieden en tijden van het jaar waar specifieke typen enterovirussen circuleerden. De meeste patiënten melden koorts en ademhalingssymptomen in de dagen voordat de AFM-symptomen beginnen en enterovirus, dat is een specifiek type virus, is bij verschillende patiënten met deze ziekte gedetecteerd. Nu zijn er diermodellen waarbij ze enterovirus in dieren stoppen die ze ziek zullen maken, vergelijkbaar met wat we zien bij kinderen met AFM. Dit alles geeft dus aan dat AFM wordt geactiveerd door blootstelling aan enterovirus, met name enterovirus D68. Maar ook andere soorten enterovirussen, zoals A71 of andere virussen zoals Coxsackie, zijn betrokken.

Er is onderzoek dat probeert te begrijpen of de neurologische problemen te wijten zijn aan de infectie zelf van de neuronen of aan de immuunrespons op die infectie die uit de hand loopt. De meeste experts denken echter dat het belangrijkste mechanisme directe neurale invasie is, directe infectie door dat virus en dat is een beetje anders dan hoe we denken over andere oorzaken van myelitis die meer auto-immuun van aard zijn. En dat heeft invloed op de behandeling, omdat de behandeling voornamelijk ondersteunend is en ondersteunend betekent proberen de ademhalingscontrole te beschermen, omdat veel patiënten het vermogen om zelfstandig te ademen verliezen, de complicaties van immobiel zijn beheersen en een agressief revalidatieplan beginnen. Als we nu nadenken over immuuntherapieën en hoe dat interageert met AFM, is de beste behandelmethode nog niet bekend en dat komt omdat we nog niet volledig begrijpen of het grootste probleem directe infectie of de immuunrespons is. En het is moeilijk omdat de immuunrespons bij een infectie gunstig kan zijn. Sommige ontstekingen kunnen zelfs helpen de infectie onder controle te houden.

Experts hebben dus immunoglobuline of IVIG gebruikt in gevallen van AFM en omdat dit een zeldzame aandoening is, zijn er geen grote klinische onderzoeken die het gebruik van een van deze interventies ondersteunen. Maar men gelooft dat, omdat IVIG antilichamen van veel mensen heeft, het antilichamen tegen het enterovirus kan bevatten, alleen maar omdat mensen in de gemeenschap ook aan die virussen kunnen worden blootgesteld. Het kan dus een antiviraal effect hebben. En ook, omdat zoals we eerder hebben besproken, IVIG het immuunsysteem kan moduleren. Dus als er een onderdeel van het immuunsysteem wordt geactiveerd en de ontsteking zelf schade aanricht, dan kan IVIG dat reguleren. In de diermodellen van AFM lijkt IVIG te werken, maar we weten nog niet of die resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar onze patiënten. Andere interventies zoals steroïden of plasma-uitwisseling zijn in deze situatie een beetje lastiger omdat ze die immuunrespons kunnen verwijderen die gunstig kan zijn om de infectie onder controle te houden. En we weten nog niet of deze in welke vorm dan ook nuttig zijn.

Dr Alex Simpson: [18:52] Uitstekende beschrijving, Dr. Barreras. Dus nu de overstap van de AFM naar ADEM. ADEM is een acroniem dat staat voor acute gedissemineerde encefalomyelitis. En in wezen omvat dit een syndroom dat is samengesteld uit veel verschillende neurologische symptomen, waaronder encefalopathie met verwardheid en geheugenverlies, met betrekking tot de componenten van het immuunsysteem die betrokken zijn bij ADEM, ons begrip is echt onvolledig met de pathogenese van ADEM, maar in veel gevallen ADEM treedt op na een infectie. We denken dat dit mogelijk verband houdt met een overeenkomst en structuur van bepaalde componenten van myeline, een soort isolerende bouwsteen rond de zenuwen en de infecterende ziekteverwekker. Immuuncellen waar Dr. Barreras eerder over sprak, dat zijn T-cellen, komen in contact met deze ziekteverwekker en worden reactief op dat antigeen. Wanneer ze vervolgens iets soortgelijks tegenkomen in het centrale zenuwstelsel, vaak dit op myeline gebaseerde eiwit, veroorzaakt dit een ontstekingscascade waarbij componenten van zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem betrokken zijn. Dit resulteert vervolgens in letsel aan de myelineschede en kan in sommige gevallen de axonen van de zenuwen zelf beschadigen.

Met de behandelingen die we gebruiken voor ADEM, is de zorgstandaard echt het gebruik van hoge doses steroïden. Vaak is dit intraveneus gedurende meerdere dagen, gevolgd door een afbouw van orale steroïden en steroïden, zoals we eerder vermeldden, werken om het immuunsysteem echt te dempen. IVIG en plex kunnen ook worden overwogen bij een slechte respons op steroïden. Omdat ADEM zich vaak presenteert met symptomen van koorts, hoofdpijn, encefalopathie of tekenen van ontsteking in bepaalde laboratoria terwijl ze het onderzoek ondergaan, zullen sommige mensen empirische antibiotica of antivirale middelen nodig hebben bij het onderzoek dat ze krijgen voor de ADEM. En een kleine opmerking bij de behandeling van ADEM, vaak is dit een monofasische gebeurtenis, dus komt het maar één keer in iemands leven voor, maar een deel van de volwassenen kan een terugval krijgen. Bepaalde aandoeningen zoals MOGAD kunnen terugkerende ADEM-achtige presentaties hebben. En in dat geval, wanneer u meer een recidiverende aandoening heeft, moet u overwegen of onderhoudsmedicatie nodig is om het immuunsysteem te moduleren of te onderdrukken.

Dr Paula Barreras: [21:12] Dus, over MOGAD gesproken, aangezien je dat zei. Dus bij MOGAD, of MOG-geassocieerde ziekte die autoreactieve antilichamen zijn, auto-auto-antilichamen gericht tegen myeline-oligodendrocyt-glycoproteïnen. Dus dat is wat MOG betekent. En MOG is een klein onderdeel van die myeline-vellen waar Dr. Simpson het over had, de omhulling rond de axonen in het centrale zenuwstelsel. En de studie onderzoekt de ontwikkeling van MOGAD en waarom het gebeurt, laat zien dat deze auto-antilichamen tegen MOG leiden tot demyelinisatie of het verlies van die myeline, en dat op zichzelf stelt die axonen bloot aan schade door de omgeving en axonen sterven uiteindelijk af. Uit de onderzoeken blijkt ook dat T-cellen erbij betrokken zijn. Dus hoewel we een marker hebben die een antilichaam is en antilichamen worden gemaakt door B-cellen, zijn T-cellen zeker ook belangrijk in MOGAD. En de trigger voor deze autoreactieve B-cellen en T-cellen is niet echt duidelijk in MOGAD, maar in veel gevallen is er een verhaal over een infectie ofwel een bekende infectie die we kunnen identificeren of infectieachtige presentaties met koorts en luchtwegsymptomen ervoor.

Er wordt dus aangenomen dat er een infectie is die het immuunsysteem activeert en deze cascade van ontsteking veroorzaakt en resulteert in beschadiging van deze myeline door deze B- en T-cellen. Interessant is dat als we nadenken over de behandeling van MOG, je zou denken dat behandelingen gericht op de antilichaamrespons het meest effectief zouden zijn, omdat we een antilichaam hebben dat we kunnen detecteren. En behandelingen zoals rituximab, een monoklonaal antilichaam dat zich specifiek op B-cellen richt, doden uiteindelijk de B-cellen die antilichamen produceren, maar werken niet zo goed als we zouden verwachten bij ziekten zoals MOG. En zaken als IVIG zijn waarschijnlijk effectiever omdat ze een breder effect hebben op het immuunsysteem en we hebben op basis van onze studies gezien dat het niet alleen om de B-cellen in MOG gaat, maar T-cellen zijn ook belangrijk.

Dr Alex Simpson: [23:32] Vervolgens gaan we in op neuromyelitis optica spectrum stoornis. We weten dat de aanwezigheid van aquaporine-4 IgG in het bloed de belangrijkste pathogene factor is van NMOSD en dat aquaporine-4 een eiwit is dat betrokken is bij het beheer van water en homeostase in het centrale zenuwstelsel. Aquaporine-4 IgG kan de bloed-hersenbarrière binnendringen, die beschermende barrière tussen ons bloed en onze hersenen en het ruggenmerg en de oogzenuwen en kan deze organen bereiken en de cellen aanvallen die dit aquaporine-4-eiwit tot expressie brengen, dat aanwezig is in een specifiek celtype dat een astrocyt wordt genoemd. Dit resulteert in een activering van het immuunsysteem dat celbeschadiging veroorzaakt aan astrocyten die wordt gemedieerd door antilichamen, maar ook door het complementsysteem. De beschadiging van astrocyten zelf kan cytokinen produceren die andere ontstekingscellen aantrekken die verdere schade veroorzaken en letsel veroorzaken aan andere cellen, oligodendrocyten genaamd, die myeline produceren en aan de axonen van neuronen, wat leidt tot neurologische defecten. Met betrekking tot de invloed van behandelingen op het immuunsysteem bij NMOSD, zullen de meeste mensen met deze diagnose een terugkerende kracht hebben. Dus als ze één gebeurtenis hebben, is de kans groot dat ze in de toekomst nog meer gebeurtenissen zullen hebben, en dit kan een zeer invaliderend syndroom zijn vanwege de locatie van aanvallen in de oogzenuw en het ruggenmerg.

Dus als algemene regel zouden deze mensen een onderhoudstherapie met immunotherapie moeten volgen, met IV-infusies waaronder eculizumab, rituximab en inebilizumab, een subcutane injectie zoals satralizumab, of orale therapieën zoals azathioprine of mycofenolaat. Sommige van deze therapieën richten zich op B-cellen en dus op de productie van antilichamen, terwijl andere de complementcascade moduleren en zo de door de antilichamen veroorzaakte ontstekingsschade beperken. En dan andere, zoals mycofenolaat, remmen de proliferatie van verschillende cellen zoals de B-cellen en T-cellen. Een laatste opmerking over NMOSD is dat deze patiënten vaak langdurige afbouw van steroïden nodig hebben in hun behandeling.

Dr Paula Barreras: [25:47] Dus dat brengt ons bij TM of myelitis transversa, en ik denk dat ik dit eerder een beetje heb aangeroerd en hoe myelitis transversa vaak wordt gezien als een definitieve diagnose door sommige mensen in de gemeenschap of door patiënten, maar het is eigenlijk niet. Het is een term die een ontstekingssyndroom in het ruggenmerg beschrijft en dat kan vele oorzaken hebben. Dus als we nadenken over hoe behandelingen omgaan met het immuunsysteem bij TM, moeten we echt nadenken over wat die ontsteking in het ruggenmerg veroorzaakt. Dus als we denken dat de ontsteking het gevolg is van een door antilichamen gemedieerde ziekte, zoals in het geval van NMO, dan zijn zaken als plasma-uitwisseling die die schadelijke antilichamen verwijderen logisch.

Maar vaak, wanneer iemand zich voor het eerst presenteert met een episode van myelitis transversa, weten we nog niet of die persoon uiteindelijk NMO zal krijgen, of uiteindelijk MS zal krijgen, of dat het een van de die idiopathische gevallen waarvan we de oorzaak niet echt weten. Dus de focus wanneer iemand zich met TM presenteert, is om infectie uit te sluiten, omdat er dergelijke infecties kunnen zijn en dan zou de behandeling compleet anders zijn, zoals bijvoorbeeld antibiotica. Maar als infectie eenmaal is uitgesloten en de opwerking kookt voor deze antilichamen en het duurt meestal enkele dagen voordat ze terugkomen, dan willen we een brede behandeling geven die het immuunsysteem op verschillende punten aantast, omdat we nog niet weten wat het antwoord zal zijn. Of het voornamelijk een door antilichamen gemedieerd proces en een door T-cellen gemedieerd proces zal zijn of iets anders.

Dus de brede behandeling die we vaak gebruiken, zijn de steroïden, want zoals we al eerder zeiden, steroïden verminderen echt de zwelling die in het ruggenmerg optreedt, en ze verminderen de aanwezigheid van deze cytokines, de signaaleiwitten die ontstekingen bevorderen. En dit is elke dag de standaardzorg in de acute periode waarin de persoon zich voor het eerst presenteert. Het voorbehoud is dat we nog niet weten of deze persoon uiteindelijk een door antilichamen gemedieerd proces zal krijgen. Dus, plasma-uitwisseling in het acute proces is ook zinvol als er een ernstig geval is als de verdenking iets is als NMO, of als de persoon gewoon niet reageert op steroïden, en dat is met de grondgedachte van het verwijderen van die potentiële auto-antilichamen die TM veroorzaken.

Optische neuritis is vergelijkbaar, toch? Dit is een ontsteking van de oogzenuw. De ontsteking kan verschillende oorzaken hebben en in het begin weten we gewoon niet wat de uiteindelijke diagnose zal zijn. En optische neuritis, dit is een veel voorkomende manifestatie van demyeliniserende aandoeningen. Dit zijn de aandoeningen die voornamelijk myeline aantasten, waarvan multiple sclerose de bekendste is. Het is een veel voorkomende eerste presentatie van multiple sclerose, maar ook een veel voorkomende eerste presentatie van NMOSD of MOG-geassocieerde ziekte. Enkele andere aandoeningen die kunnen optreden bij optische neuritis zijn sarcoïdose of andere auto-immuun- en reumatologische aandoeningen. En nogmaals, vergelijkbaar met TM wanneer we geen oorzaak kunnen identificeren en we dit idiopathische optische neuritis noemen. Het betrokken onderdeel van het immuunsysteem zal dus afhangen van de oorzaak van die optische neuritis. Het kan een door antilichamen gemedieerd proces zijn dat wordt gemedieerd door B-cellen, voornamelijk van het adaptieve immuunsysteem, of het kan een T-celproces zijn of een interactie tussen B-cellen, T-cellen en het aangeboren immuunsysteem, wat voorkomt bij aandoeningen zoals multiple sclerose.

Bij MS en demyeliniserende aandoeningen is myeline het doelwit van de immuunaanval en zoals we al eerder aanstipten, beschermt myeline de axonen tegen beschadiging. Dus wanneer dat gebeurt, wanneer er schade aan de myeline is, is de signaaloverdracht door die zenuw niet efficiënt en als het onbeschermd blijft, sterft het uiteindelijk af en veroorzaakt het schade. Bij andere aandoeningen die optische neuritis veroorzaken, zoals bijvoorbeeld sarcoïdose, ook een zeldzame aandoening, is het mechanisme echter totaal anders. Er is een ander type ontsteking, granulomen genaamd, dat wordt gemedieerd door een ander type cel, macrofaag genaamd. Dus echt de component van het immuunsysteem hangt af van de uiteindelijke diagnose. Evenzo, aangezien we acuut niet echt weten welke het zal zijn, willen we een brede behandeling geven en meestal is de behandeling steroïden, hoge doses, intraveneuze methylprednisolon, en daar gaat Dr. Simpson meer over praten.

Dr Alex Simpson: [30:53] Dank u, Dr. Barreras. Dus acuut, als optische neuritis de eerste aanval van ontsteking is of de eerste manifestatie van deze aandoeningen, zoals u al zei, is het niet vaak bekend welk onderdeel van het immuunsysteem het doelwit is, en steroïden worden gebruikt vanwege de brede werking tegen het immuunsysteem. . We hebben ook enig bewijs dat steroïden het herstel van het gezichtsvermogen kunnen versnellen. Het meeste van ons bewijs is afkomstig van de behandelingsstudie voor optische neuritis, en in die studie kregen patiënten intraveneus methylprednisolon of een matige dosis oraal prednisolon. Dus ofwel IV of orale steroïden gevolgd door een afbouw van steroïden in het geval van orale steroïden. De IV-methylprednisolon versnelde het herstel van de visuele functie en verminderde ook het risico op conversie naar MS binnen de eerste twee jaar in vergelijking met placebo of degenen die orale prednisolon hadden.

Er waren twee gerandomiseerde onderzoeken die het potentiële voordeel van IVIG bij optische neuritis bestudeerden, maar geen van beide studies vond een verschil in visuele resultaten na zes maanden met deze interventie. Er zijn nu aanwijzingen dat patiënten met optische neuritis als gevolg van NMOSD vroegtijdig kunnen worden behandeld met plasma-uitwisseling binnen 7 tot 14 dagen na het begin van hun symptomen. Optische neuritis als gevolg van NMOSD wordt geassocieerd met slechte ziekte-uitkomsten en is vaak bilateraal in presentatie en sommige kleine casusreeksen hebben gesuggereerd dat eerdere behandeling met plasma-uitwisseling kan helpen bij visueel herstel bij patiënten die niet reageren op IV-steroïden. Dit komt door hetzelfde concept van plasma-uitwisseling waarbij antilichamen worden verwijderd die schadelijk kunnen zijn bij het stimuleren van de immuunrespons en ziekten zoals NMOSD.

Krissy Dilger: [32:34] Wauw, dat was echt een geweldig, uitgebreid overzicht van alles en bedankt dat je zo in detail gaat. Ik denk dat dit onze gemeenschap echt zal helpen begrijpen hoe het immuunsysteem hen beïnvloedt. Van welke problemen moet iemand met een immuungemedieerde ziekte in de toekomst op de hoogte zijn?

Dr Paula Barreras: [32:53] Het enige waar u zich bewust van moet zijn, is dat niet alle niet-immunologische aandoeningen terugvallen en daarom hebben niet alle aandoeningen langdurige immunosuppressie nodig. Sommige gevallen van ADEM gebeuren bijvoorbeeld en dan zien we daar nooit een herhaling van. Hetzelfde gebeurt met sommige gevallen van optische neuritis. Dus dat gezegd hebbende, er is een niet-nul risico op terugval in de toekomst. Dus ik denk dat patiënten zich bewust moeten zijn van de symptomen die hen ertoe zouden moeten brengen te denken dat ze een recidief hebben en medische hulp moeten zoeken. En dat zijn symptomen die vergelijkbaar zijn met eerdere aanvallen die waren verdwenen en nu terugkwamen en die ernstig en aanhoudend zijn en meer dan 24 uur aanhouden of nieuwe symptomen in andere delen van het lichaam die niet eerder waren aangetast. Dingen zoals zwakte en gevoelloosheid in de ledematen, veranderingen in het gezichtsvermogen en met name verlies van gezichtsvermogen in één oog, als dit gepaard gaat met pijn in het oog, met oogbewegingen en veranderingen in de darm- of blaasfunctie.

Dr Alex Simpson: [33:59] De andere algemene misvatting is dat deze ziekten op zichzelf een immunosuppressieve toestand impliceren en dat is eigenlijk niet het geval. Bij deze aandoeningen is het immuunsysteem eigenlijk overactief en is er dus geen intrinsiek hoger risico op infecties. Maar als iemand eenmaal wordt behandeld met immunotherapie, waaronder hoge doses steroïden, maar ook andere therapieën die het immuunsysteem onderdrukken, zijn er andere overwegingen.

Dr Paula Barreras: [34:24] Dus als iemand eenmaal immunosuppressief is, dan is er een verhoogd risico op infectie. Dus ik denk dat patiënten zich bewust moeten zijn van dat risico en ook een lagere drempel moeten hebben om medische hulp in te roepen voor wat we normaal als milde infecties zouden beschouwen. Het is dus goed om uw arts op de hoogte te houden van eventuele urineweginfecties, griep, COVID, zodat uw arts en de patiënt ook de symptomen in de gaten houden en veilig zijn als het niet de goede kant op gaat.

Dr Alex Simpson: [34:59] Vaccinaties zijn een andere belangrijke overweging voor diegenen die immuungemedieerde aandoeningen hebben. Zoveel vaccins zijn afhankelijk van de reactie van immuuncellen, B-cellen genaamd, en bepaalde immunotherapieën, zoals we eerder hebben besproken, putten deze B-celpopulatie uit. Dus wanneer mensen deze medicijnen gebruiken, moet er echt meer worden nagedacht over de timing van vaccinaties voor na infusies en moet u misschien even wachten. Bovendien is het belangrijk om alle aanbevolen vaccins te verkrijgen tijdens immunotherapieën. Zoals eerder vermeld, kan immunosuppressie door deze medicijnen u een groter risico op infectie geven.

Dr Paula Barreras: [35:37] Het andere dat volgens mij goed is voor patiënten om zich bewust van te zijn, is het concept van heropflakkering. En wat dat is, is dat bij elke stressfactor voor het lichaam, zoals een infectie, zelfs een vaccinatie of oververhitting, oververmoeidheid, ziek zijn door iets anders, eerdere symptomen weer de kop op kunnen steken en dat is iets anders dan een nieuwe aanval krijgen. Dus dit concept van de oude symptomen die opspelen of patiënten die de symptomen weer voelen, is heel gewoon en daarom hebben we de 24-uursregel, zoals we dat in de neurologie noemen, en het is dat als je erg vermoeid bent en de stijfheid in het zwakke been werd voorbijgaand erger, dat is op zichzelf niet zorgwekkend tenzij dat langer dan 24 uur aanhoudt, en gaat meestal gepaard met symptomen die ofwel niet eerder aanwezig waren of symptomen die ernstiger zijn dan de basislijn. Dit komt dus heel vaak voor, bijvoorbeeld bij urineweginfecties, die we vaak zien bij patiënten met myelitis, AFM of myelitis transversa met verschillende oorzaken, omdat er een blaasdisfunctie is. Die patiënten krijgen vaker urineweginfecties en elke keer dat er een infectie is, komen de oude symptomen van de myelitis naar boven. En mensen kunnen zich tijdelijk zwakker of meer verdoofd voelen en deze symptomen verdwijnen meestal met de behandeling van de infectie, en het betekent niet noodzakelijkerwijs dat de immunosuppressieve behandeling die ze ondergaan, faalt.

Dr Alex Simpson: [37:12] Ik heb het gevoel dat gezinsplanning ook een belangrijk onderwerp is om met mensen met immuungemedieerde aandoeningen over te praten, vooral als deze mensen medicijnen gebruiken die het immuunsysteem zouden onderdrukken. De timing van medicijnen kan dus verschillen, of ze kunnen bepaalde immunosuppressieve medicijnen misschien niet gebruiken. We zeggen altijd tegen onze patiënten in de kliniek dat zwangerschap zo mogelijk moet worden gepland. We weten dat dat niet altijd het geval is, maar mensen die zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden, moeten hun neuroloog op de hoogte houden, zodat we vooruit kunnen denken en waar nodig de nodige aanpassingen kunnen doen. Daarnaast raden we ook aan dat regelmatige lichaamsbeweging en lichaamsbeweging belangrijk zijn voor alle mensen met neuro-immunologische aandoeningen om hun kracht en balans te helpen verbeteren. En dit kan ook worden aangevuld met fysiotherapie. We raden ook aan om je aan een gezond dieet te houden.

Krissy Dilger: [38:10] Geweldig, dank je. Dat zijn allemaal goede overwegingen voor mensen met deze stoornissen om te overwegen, omdat het misschien niet de dingen zijn waar de meeste mensen aan denken. Maar het is belangrijk om te weten. Dus maakt het hebben van een neuro-immuunziekte iemand vatbaarder voor andere immuungemedieerde ziekten?

Dr Alex Simpson: [38:32] Ik zou zeggen dat comorbiditeit met andere auto-immuunziekten niet ongebruikelijk is, maar dat betekent niet noodzakelijkerwijs dat elke persoon met de neuro-inflammatoire aandoening een andere auto-immuunziekte zal ontwikkelen. Vaak voorkomende comorbide immuungemedieerde stoornissen die worden gezien bij MS, maar ook andere neuro-inflammatoire aandoeningen zijn lupus, psoriasis, astma, diabetes type XNUMX, auto-immuunthyroïditis, coeliakie, het syndroom van Sjögren, inflammatoire darmziekte, reumatoïde artritis en atopische dermatitis.

Dr Paula Barreras: [39:05] En ik denk dat het een goed punt is om te verduidelijken dat het niet noodzakelijkerwijs is dat de neuro-immunologische ziekte op zichzelf een andere immuunziekte veroorzaakt of een andere immuunziekte veroorzaakt, maar eerder dat voor die persoon die al een immunologische aandoening heeft ontwikkeld, waarschijnlijk zoals hun immuunsysteem is gewoon vatbaar voor auto-immuniteit in het algemeen of een beetje vatbaarder dan de algemene bevolking. En daarom zien we in sommige gevallen de opkomst van meerdere immuungemedieerde aandoeningen.

Krissy Dilger: [39:42] Begrepen. Geweldig bedankt. Mijn laatste vraag is, kunt u iets zeggen over de eventuele genetische component van zeldzame neuro-immuunziekten?

Dr Paula Barreras: [39:53] Natuurlijk, ik denk dat dit een beetje raakt aan het vorige onderwerp. Het nieuwe systeem is mogelijk vatbaar voor auto-immuniteit omdat er genetische factoren zijn die de reactie van het immuunsysteem beïnvloeden. De specifieke kenmerken van de genetica van elke individuele aandoening worden dus niet volledig begrepen en er is onderzoek gaande om te begrijpen welke genen specifiek geassocieerd lijken te zijn met genetische aanleg voor bepaalde aandoeningen. Maar we weten bijvoorbeeld dat bij multiple sclerose het hebben van een eerstegraads familielid met MS de kans op het ontwikkelen van MS kan vergroten, en dit komt bijvoorbeeld uit studies van tweelingen, maar het risico is niet 100%. Het komt dus van andere specifieke genetische factoren, zoals het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex.

Dr Alex Simpson: [40:48] Het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, of MHC, omvat honderden genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de immuunfunctie. De menselijke MHC wordt ook wel het menselijke leukocytenantigeen of HLA-complex genoemd, omdat veel van deze genen eiwitten bevatten die zich op het oppervlak van witte bloedcellen bevinden, ook wel leukocyten genoemd. Voor MS zijn, naast zeldzame neuro-inflammatoire aandoeningen, variaties of allelen in het HLA-complex gekoppeld aan auto-immuunziekte. Het HLA DRB1*1501-allel wordt bijvoorbeeld vaak geassocieerd met MS. NMOSD lijkt ook een ziekte te zijn die wordt beïnvloed door het HLA-complex, aangezien het vaker voorkomt bij mensen die bepaalde allelen tot expressie brengen. Het DPB1*501-allel is bijvoorbeeld een risicofactor voor de ontwikkeling van deze aandoening in bepaalde Aziatische populaties, terwijl het DRB1*0301-allel geassocieerd is in westerse populaties. Dat gezegd hebbende, er zijn zeker meer factoren in het spel dan alleen genetica die verband houden met de ontwikkeling van neuro-immunologische aandoeningen en de interacties tussen genetica, epigenetische mechanismen, de omgeving en andere dingen dragen zeker bij.

Dr Paula Barreras: [42:03] Bij andere aandoeningen, zoals AFM, is de rol van genetica minder duidelijk. Er is waarschijnlijk in de eerste plaats een genetische component aan de gevoeligheid voor infectie, maar daar weten we nog niet veel over. En bij andere aandoeningen zoals transverse myelitis of optische neuritis die niet geassocieerd zijn met ziekten zoals MS of NMO, kan er in het algemeen nog steeds een genetische gevoeligheid zijn voor auto-immuniteit, maar er moet nog veel onderzoek worden gedaan om de specifieke genetische factoren te begrijpen. . Ik denk dat de belangrijkste boodschap met de genetische aanleg, en dit is iets dat ons vaak door patiënten wordt gevraagd, is: "Gaan mijn kinderen dit krijgen als ik het heb?" "Gaan mijn broers en zussen dit krijgen?" En ik denk dat het antwoord is dat deze ziekten niet erfelijk zijn in de klassieke zin waarin patiënten de neiging hebben om erfelijke aandoeningen te begrijpen. Het is dus niet 100% waarschijnlijk dat een familielid in de eerste graad een van deze aandoeningen zal hebben. Er is waarschijnlijk een klein verhoogd risico in vergelijking met de algemene bevolking, maar dat risico is lang niet zo groot als wat we zouden begrijpen als een erfelijke aandoening.

Krissy Dilger: [43:21] Begrepen. Ontzettend bedankt. Dat is het einde van mijn vragen. Is er iets dat een van jullie zou willen toevoegen aan dit onderwerp, of op in wil gaan, of denk je dat we het allemaal hebben behandeld?

Dr Paula Barreras: [43:35] Nou, ik denk dat er nog veel werk aan de winkel is op het gebied van deze ziekten, dus dit is een... We danken je voor de uitnodiging en we bedanken SRNA voor de kans om deel te nemen en dit motiveert ons meer om te blijven studeren en blijf leren over deze zeldzame aandoeningen. Er zijn hier nog veel vragen te beantwoorden.

Krissy Dilger: [44:01] Geweldig, heel erg bedankt. Ik ben het er volledig mee eens en hopelijk zal onderzoek ons ​​begrip van deze aandoeningen en hoe het immuunsysteem daarmee verband houdt, blijven vergroten. Dus, allebei heel erg bedankt voor jullie tijd. We stellen het zeer op prijs.

Dr Paula Barreras: [44:13] Dank je.

Dr Alex Simpson: [44:14] Dank je.