Dr. GG deFiebre: Hallo allemaal en welkom bij de podcastserie 'Ask the Expert' van SRNA. Deze podcast is getiteld "Immunologie van zeldzame neuro-immuunziekten deel 3." Mijn naam is GG deFiebre en ik heb deze podcast gemodereerd. SRNA is een non-profitorganisatie die zich richt op ondersteuning, onderwijs en onderzoek naar zeldzame neuro-immuunziekten. U kunt meer over ons te weten komen op onze website op wearesrna.org. Onze podcastserie 'Ask the Expert' wordt gedeeltelijk gesponsord door Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease en Genentech. Horizon richt zich op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen die voorzien in kritieke behoeften van mensen die getroffen zijn door zeldzame auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Ze passen wetenschappelijke expertise en moed toe om patiënten klinisch zinvolle therapieën te bieden. Horizon gelooft dat wetenschap en compassie moeten samenwerken om levens te transformeren.

[00:00:48] Alexion, AstraZeneca Rare Disease is een wereldwijd biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op het dienen van patiënten met ernstige en zeldzame aandoeningen door de innovatie, ontwikkeling en commercialisering van levensveranderende therapeutische producten. Hun doel is om medische doorbraken te leveren waar die momenteel nog niet bestaan, en ze zijn toegewijd om ervoor te zorgen dat het perspectief van de patiënt en de betrokkenheid van de gemeenschap altijd op de voorgrond staan ​​van hun werk. Genentech, meer dan 40 jaar geleden opgericht, is een toonaangevend biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen ontdekt, ontwikkelt, produceert en op de markt brengt voor de behandeling van patiënten met ernstige en levensbedreigende medische aandoeningen. Het bedrijf, een lid van de Roche-groep, heeft het hoofdkantoor in South San Francisco, Californië. Ga voor meer informatie over het bedrijf naar gene.com.

[00:01:28] Voor deze podcast kreeg ik gezelschap van Dr. Benjamin Greenberg. Dr. Benjamin Greenberg behaalde zijn Bachelor of Arts aan de Johns Hopkins University en zijn Master in moleculaire microbiologie en immunologie aan de Johns Hopkins School of Public Health in Baltimore, Maryland. Hij ging naar de medische school aan het Baylor College of Medicine in Houston, Texas. Hij voltooide een stage in geneeskunde aan het Rush Presbyterian St. Luke's Medical Center in Chicago voordat hij doorging naar zijn residentie in neurologie in het Johns Hopkins Hospital in Baltimore. Daarna trad hij toe tot de faculteit binnen de afdeling neuroimmunologie in Hopkins en werd mededirecteur van het Transverse Myelitis Center en directeur van het Encephalitis Center. In januari 2009 werd hij aangeworven op de faculteit van de Universiteit van Texas, Southwestern Medical Center, waar hij werd benoemd tot directeur van het nieuwe Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica Program. Datzelfde jaar richtte hij het pediatrische slopende ziekteprogramma op in het Children's Medical Center, Dallas. Hij is nu directeur van het Perot Foundation Neurosciences Translational Research Center binnen het O'Donnell Brain Institute en vice-voorzitter van Translational Research voor de afdeling neurologie. Dr. Greenberg wordt internationaal erkend als expert op het gebied van zeldzame auto-immuunziekten van het centrale zenuwstelsel.

[00:02:41] Dr. GG deFiebre: Dus, om te beginnen, zou je iets willen zeggen over wat we bedoelen als we zeggen herstel in het ruggenmerg, de hersenen of de oogzenuwen?

[00:02:51] Dr Benjamin Greenberg: Ja, GG, het is een geweldige vraag en iets dat ons de hele tijd in de kliniek wordt gesteld en wanneer patiënten of families me vragen naar mogelijkheden voor reparatietrajecten voor reparatieonderzoek over reparatie, duw ik eigenlijk altijd terug en stel ik een ietwat retorische vraag, die is , "Bent u geïnteresseerd in reparatie of herstel?" Omdat het eigenlijk belangrijk is om te erkennen dat functioneel herstel kan plaatsvinden via mechanismen die niets te maken hebben met herstel van het ruggenmerg of de hersenen of de oogzenuw. Het is dus mogelijk om resterende fysieke schade aan het zenuwstelsel te hebben, maar toch functioneel perfect intact te zijn. En hier komt rehabilitatie om de hoek kijken. En dit idee van plasticiteit waar je de functie kunt herstellen, je lichaam kan zich aanpassen aan schade en de functie terugkrijgen, zelfs als het niet volledig hersteld is. Maar toegegeven, er zijn veel patiënten, heel veel patiënten die restsymptomen hebben of een plateau bereiken die baat zouden hebben bij structureel herstel van de aangerichte schade. En als we het hebben over reparatie, gaat de context over wat er beschadigd is. En we denken aan twee verschillende categorieën en daarbinnen hebben ze subcategorieën. Dus aan de ene kant denken we aan de eigenlijke neuronen, de feitelijke bedrading die punt A met punt B verbindt, of het nu de hersenen zijn, het ruggenmerg of het ruggenmerg met spieren, maar het eigenlijke neuron zelf. En dan denken en praten we ook veel over de myeline, de beschermende laag rond die draden, zo je wilt, die neuronen. Dus als mensen schade hebben opgelopen, is het mogelijk dat ze de myeline, de draden of beide beschadigen, en afhankelijk van wat er beschadigd was, zou dit bepalen wat er moet worden gerepareerd.

[00:04:38] Dr. GG deFiebre: Begrepen. En dus, is dit hetzelfde voor het ruggenmerg, de hersenen en de oogzenuwen? Of verschillen deze gebieden op een of andere manier van elkaar?

[00:04:46] Dr Benjamin Greenberg: Ja. Grofweg gooien we ze allemaal over één kam. We zeiden dat een neuron in de oogzenuw in de hersenen en het ruggenmerg een neuron is en myeline is myeline. Dat is waarschijnlijk te simplistisch van onze kant. De soorten neuronen die op verschillende plaatsen bestaan, zijn verschillend en wat nodig is voor reparatie zou anders zijn. Het beste voorbeeld in onze gemeenschap is dat we veel patiënten met verschillende vormen van myelitis van dienst zijn. Soms gebeurt de myelitis als onderdeel van ADEM, als neuromyelitis optica, soms is het idiopathisch, we vinden de oorzaak niet, en soms hebben patiënten de acute slappe myelitis-variant. En als we de patiënten met idiopathische myelitis vergelijken met de personen met acute slappe myelitis, dan hebben ze allemaal tot op zekere hoogte schade aan neuronen opgelopen, maar er zijn twee totaal verschillende neuronen. De patiënt met idiopathische myelitis heeft schade opgelopen aan wat het bovenste motorneuron wordt genoemd, de verbinding van de hersenen met het ruggenmerg, maar de patiënt met acute slappe myelitis heeft schade opgelopen aan het onderste motorneuron dat van het ruggenmerg naar de spier gaat. Nu, om niet te ingewikkeld te worden, maar het is vermeldenswaard dat ongeveer de helft van de patiënten met acute slappe myelitis schade heeft aan zowel de bovenste als de onderste motorneuronen, maar wat ze allemaal gemeen hebben, is dat de onderste motorneuronen beschadigd zijn. En wat nodig is voor het herstel van een onderste motorneuron is anders dan wat er nodig is voor het herstel van een bovenste motorneuron. Remyelinisatiestrategieën zullen de functie niet herstellen bij iemand met een lagere motorneuronschade. Dus terwijl mensen kijken naar klinische proeven en onderzoek naar herstel van de hersenen en het ruggenmerg, is het belangrijk dat iedereen zijn diagnose kent, waar de schade zich bevindt en of al het werk dat wordt gedaan of onderzoek dat wordt aangeboden, daadwerkelijk zou worden uitgevoerd. van voordeel voor hen.

[00:06:27] Dr. GG deFiebre: Begrepen. En vindt reparatie in het centrale zenuwstelsel dan van nature plaats? Is dat iets dat uw lichaam gewoon doet na een ontstekingsaanval of -probleem dat optreedt en wat remt dat soort herstel en wat kan dat herstel vergemakkelijken?

[00:06:46] Dr Benjamin Greenberg: Ja, het is zo'n goede vraag met stukjes en beetjes gegevens. Dus laten we beginnen met de twee belangrijkste co-varianten rond reparatie, wat er beschadigd was en de leeftijd van de persoon die de schade had. Dus, als we het hebben over schade aan myeline en de vraag is, maakt je lichaam myeline op natuurlijke wijze opnieuw aan? Het antwoord is ja. Doet het het beter bij een jong persoon dan - ik zal niet oud zeggen omdat ik nu in die categorie zit - een ouder persoon? Ja. Dus als ik een kind heb met myelinebeschadiging, zullen ze veel meer herstel hebben dan een oudere volwassene met myelinebeschadiging. En dus gebeurt het vanzelf. Wij beschouwen het als onvolledig. De beste gegevens die we hebben, zeggen dat remyelinisatie die van nature voorkomt niet hetzelfde is als de oorspronkelijke myeline die er was, maar dat er remyelinisatie optreedt. En er is intensief gefocust op waarom remyelinisatie niet beter of vollediger is. En er zijn moleculaire signalen in de hersencellen of het ruggenmerg van de oogzenuw die stopsignalen naar de myelinevorming sturen die overblijven van onze embryonale ontwikkeling. En dus is een deel van het onderzoek dat is gedaan, gericht op hoe we dat stopsignaal tijdelijk kunnen uitschakelen, zodat mensen meer kunnen remyeliniseren. Dat is heel wat anders dan schade aan neuronen. We hebben zeer beperkte gegevens over de hergroei van neuronen in de hersenen, het ruggenmerg of de oogzenuwen. Het algemene gevoel is dat als het neuron eenmaal weg is, het weg is. Nu, in het perifere zenuwstelsel, wanneer een neuron beschadigd is, kunnen naburige neuronen ontkiemen en groeien en een deel van de functie overnemen, maar dat is anders dan het hergroeien van het primaire neuron. Tot op heden suggereert bewijs dat als een neuron eenmaal is beschadigd, het axon wordt doorgesneden, het niet teruggroeit en niet teruggroeit op dezelfde manier als toen het daar was. En dus zijn we echt op zoek naar andere delen van het zenuwstelsel om het over te nemen.

[00:08:52] Dr. GG deFiebre: Oké. En dan horen we mensen vaak vragen hoe ze te horen hebben gekregen dat ze een astrocytenlitteken hebben of zoiets. Kun je iets vertellen over wat dat zou kunnen zijn?

[00:09:03] Dr Benjamin Greenberg: Ja. We horen er veel over en het staat ook veel in de literatuur. En ik denk dat het een soms moeilijk concept voor ons is om te absorberen totdat we een heel normale routinegebeurtenis in ons leven nemen, zoals onze hand snijden in de keuken, wat ik al te vaak heb gedaan. Voor de goede orde, je kunt het niet zien op de video, maar het merkteken hier is van een mandoline en als niemand op afroep weet wat een mandoline is, zoek het dan op en gebruik ze niet. Nadat ik een deel van mijn vinger had doorgesneden, genas het, maar ik bleef achter met een litteken. Mijn vingerafdruk is anders dan vroeger. De cellen die teruggroeiden om de wond op te vullen, hebben het oorspronkelijke weefsel van mijn huid niet opnieuw gemaakt. Ze vormden een litteken om bloedingen en infecties te voorkomen en om de rest van de vinger te laten functioneren. Hetzelfde gebeurt in de hersenen en het ruggenmerg en de oogzenuw na een blessure. En het litteken noemen we een astrocytisch litteken vanwege de soorten cellen die die wond opvullen, en dat is precies wat dit is. Het is een wond. Het is weefselschade. Het gebeurde gewoon door het immuunsysteem of iets dergelijks, maar dat litteken verandert voor altijd de architectuur van de hersenen en het ruggenmerg of de oogzenuw. Dus een deel van het werk dat wordt gedaan rond reparatie is eigenlijk fascinerend in termen van focus. Er zijn groepen die aan medicijnen hebben gewerkt om littekenvorming te voorkomen. Stel je dus een wereld voor waarin je lichaam eigenlijk behoorlijk wat zou kunnen herstellen en misschien kan dat natuurlijk ook, maar het volledige herstel, het volledige herstelpotentieel is beperkt vanwege littekenvorming. Als we mensen tijdens hun acute ziekte medicijnen zouden geven die littekenvorming voorkomen, dan heeft hun lichaam wellicht een veel betere kans op herstel. Of als we een medicijn hadden dat een litteken zou kunnen verwijderen, kunnen natuurlijke neigingen van het lichaam tot beter herstel leiden. Dus dat astrocytaire litteken is een aandachtsgebied voor veel onderzoekers en met een goede reden.

[00:11:06] Dr. GG deFiebre: Oké. En dan heb ik eigenlijk een vraag over beeldvorming en dus als iemand een MRI heeft en hen werd verteld dat het schadegebied kleiner is of aan het genezen is of iets dergelijks. Vind je het erg om daar wat over te praten en correleert MRI een beetje met hoeveel functie iemand terugkrijgt. Kun je reparatie op de een of andere manier meten?

[00:11:31] Dr Benjamin Greenberg: Ja, dit is een van mijn favoriete onderwerpen. Ik krijg de vraag vaak en ik moet toegeven dat onze MRI-technologie niet is waar we willen zijn met betrekking tot het kwantificeren van schade en herstel, met name in het ruggenmerg. En dus is er geen goede correlatie, wat betekent dat er geen concrete correlatie is tussen wat er op de MRI gebeurt en iemands functie. En het heeft te maken met veel verschillende functies. Een daarvan is het in beeld brengen van het ruggenmerg is buitengewoon moeilijk. Het ruggenmerg zelf is relatief klein. Het is ingekapseld in bot en dat bot is omgeven door veel weefsel en elke keer dat je hart klopt, stuitert het ruggenmerg. Dus we proberen een foto te maken van een bewegend doelwit dat erg klein is. En dus kan het behoorlijk moeilijk zijn om echt nauwkeurige gegevens over MRI direct van het ruggenmerg te krijgen. Ten tweede, wat de MRI meet is het watergehalte, water in de cellen, water uit de cellen, water dat tussen de cellen stroomt. En dus, als je schade hebt, gebruiken we die watermoleculen als een surrogaat voor hoe intact het weefsel is of niet. En we weten nog niet hoe we het verschil moeten zien tussen reparatie versus reparatie met litteken versus alleen litteken. Op een MRI zien ze er misschien allemaal ongeveer hetzelfde uit. Er zijn dus geavanceerde technologieën die de grenzen verleggen om dit te kunnen volgen. Maar tot op heden is de MRI voor de meeste patiënten een slechte correlatie met hun uitkomst. Zijn er patiënten met echt slecht uitziende MRI's en slechte resultaten? Ja. Zijn er patiënten met echt slecht uitziende MRI's die het goed doen? Ja. En dus is het moeilijk voor de individuele persoon om een ​​1:1 correlatie tussen de twee te maken.

[00:13:17] Dr. GG deFiebre: En toen had je het een beetje over onderzoek naar reparatie, maar is er nog ander onderzoek naar reparatie dat momenteel aan de gang is en waar je het over wilt hebben?

[00:13:26] Dr Benjamin Greenberg: Ja, er gebeurt veel werk op verschillende manieren. Zoals u weet, hebben we gewerkt aan onze remyelinisatie-stamcelstudie in samenwerking met het SRNA en een groep, Q Therapeutics, en met COVID, en allerlei andere dingen. We hopen eindelijk dit jaar onze eerste operatie te hebben en blijven eraan werken om dat te bereiken. Dus we hopen mensen te helpen die schade aan myeline in hun ruggenmerg hebben. Deze cellen gaan bijvoorbeeld geen verschil maken voor hergroeiende neuronen. Zijn er groepen die kijken naar opties om neuronen terug te laten groeien voor onze patiënten en families die getroffen zijn door acute slappe myelitis waarbij een nieuw neuron nodig is om van het ruggenmerg naar de spier te gaan? En inderdaad, die zijn er. En dus wordt dit op veel verschillende manieren benaderd. Het is uitdagend. Er zijn veel obstakels, en de obstakels zijn niet alleen in de wetenschap. De obstakels zitten in de klinische proeven. Hoe ontwerp je ze om te laten zien dat deze interventies veilig en effectief zijn, maar het veld blijft vooruitgaan, zowel met op cellen gebaseerde therapieën als met medicijnen die hopelijk herstel zullen bevorderen. Er zijn meerdere orale en infuusmiddelen die worden bestudeerd om het remyelinisatiepotentieel van het lichaam te verbeteren. Er zijn dus veel dingen die we gaan zien, en ik ben er vast van overtuigd dat we op een gegeven moment deze technologieën zullen laten werken, maar het is nog een weg voor ons om daar te komen.

[00:14:50] Dr. GG deFiebre: Begrepen. En dan nog even kort, we krijgen regelmatig vragen over stamcellen. Er bestaan ​​stamcelklinieken. Zijn die gebaseerd op enig soort onderzoek of wat is de algemene ervaring daarmee?

[00:15:06] Dr Benjamin Greenberg: De stamcelklinieken die er zijn, sommige in de VS hoewel er minder zijn dan vroeger, en dan veel internationaal, hebben om verschillende redenen veel zorgen geuit. Vaak gaat de vraag niet alleen over de bron van cellen, maar ook over wat er precies wordt geïnjecteerd. Veel van deze klinieken zijn erg terughoudend over het vrijgeven van precies wat er in hun eigen formuleringen zit. We hebben helaas patiënten gehad die naar het buitenland reisden voor stamceltherapieën die zijn overleden en we krijgen nooit volledige gedetailleerde informatie over wat er is gebeurd. En het is belangrijk op te merken dat we zelfs in klinische onderzoeken waarbij op stamcellen gebaseerde therapie is geprobeerd, enkele bijwerkingen hebben gezien. We hebben het immuunsysteem in sommige situaties op die cellen zien reageren. En dus zijn dit geen therapieën die lichtvaardig moeten worden opgevat en waar we in moeten springen, dit zijn dingen waar we voorzichtig mee moeten zijn, methodisch over moeten zijn en de tijd moeten nemen. En dus waarschuw ik mensen in het algemeen tegen off-label of niet-goedgekeurde celgebaseerde therapieën, omdat er veel risico's aan verbonden zijn.

[00:16:22] Dr. GG deFiebre: Begrepen en dan nog laatste gedachten of iets dat we niet hebben behandeld over dit onderwerp?

[00:16:27] Dr Benjamin Greenberg: Nee, ik denk dat ik het gewoon terug zou brengen naar het begin, namelijk ervoor zorgen dat mensen beseffen dat het doel herstel van de functie is. En er zijn veel dingen die kunnen worden gedaan om de functie te herstellen, zelfs voordat de technologie beschikbaar is voor reparatie of verbeterde reparatie. En het andere om in gedachten te houden is dat veel van de dingen die we onze patiënten aanbevelen vanuit een revalidatieperspectief niet alleen gaan over herstel van de functie. Veel van wat we doen is het aanbevelen van bepaalde interventies om mensen gezond te houden vanuit het perspectief van botdichtheid, spiermassa, cardiovasculair perspectief, zodat wanneer we ons werk afmaken en slagen in een op cellen gebaseerde of op medicijnen gebaseerde therapie om reparatie, de rest van het lichaam is klaar om die reparatie te ontvangen. Ik heb gesprekken gehad met veel van mijn patiënten waarin ik heb gezegd: "Zou het niet triest zijn als we eindelijk een op cellen gebaseerde therapie zouden bewijzen om achter je ruggenmerg te remyeliniseren, maar je spier is zo sterk samengetrokken?" Zelfs een nieuw ruggenmerg zal je functie niet terugkrijgen omdat de spier nu onafhankelijke schade heeft. En dus leidt veel van het werk dat we van onze patiënten vragen misschien niet tot dramatische veranderingen in functie, maar zorgt ervoor dat ze ideale kandidaten blijven om in de toekomst technologieën te ontvangen. Dus zelfs in afwachting van de belofte van technologie, moeten we dit niet lui doen. We moeten actief zijn in het nastreven van verschillende interventies.

[00:17:55] Dr. GG deFiebre: Begrepen. Ontzettend bedankt

[00:17:57] Dr Benjamin Greenberg: Waardeer het.