Dr Benjamin Greenberg: [00:00:04] Volgens je agenda voor vandaag zal dr. Levy praten over experimentele behandelingen voor MOGAD en NMOSD, maar dat doet hij niet. Hij heeft het alleen over MOGAD omdat hij de instructies niet helemaal heeft gelezen. En je kunt hem alle feedback geven die je wilt. Hij dacht dat ik dat stil zou houden, dat deed ik niet. En ten tweede dacht hij dat ik zou zwijgen dat zijn voorkeursnaam Mikey is en niet Mike. Dus voel je vrij tijdens de conferentie. Mikey neem het weg.

Dr Michael Levy: [00:00:35] Bedankt Benji. Bedankt. Dus plaagde ik Ben dat hij hem Benji noemde en sindsdien reageert hij erop dat ik me Mikey noem. Dat is prima, ik vind het echt niet erg als mijn broer me Mikey noemt. Maar het is waar dat ik me in de ochtendpresentatie van vandaag ga concentreren op de onderzoeksproeven bij MOG-antilichaamziekte. Er zijn nog een paar lopende in aquaporin-4 NMO, en ik ben blij om die offline te halen met iedereen die geïnteresseerd is. Anastasia heeft dus uitstekend werk geleverd door het verschil uit te leggen tussen een preventieve therapie en een acute therapie. Ik wil vermelden dat er onderzoek wordt gedaan naar beide. En ik ga wat nieuwe gegevens presenteren die nog nooit eerder zijn getoond. U bent dus een van de eersten die dit ziet. En dit is een acute therapie voor MOG-antilichaamziekte.

[00:01:18] Dus om u eraan te herinneren wat acute therapie is. Dus je hebt een aanval van optische neuritis, en je verliest plotseling je gezichtsvermogen, en je komt in het ziekenhuis. En een MRI of op een andere manier kunnen we zien dat er een ontsteking is in de oogzenuw. Het doel van de behandeling op dat moment is om de ontsteking in de oogzenuw kwijt te raken. We willen het onderdrukken, we willen ervan af, we willen het punt bereiken waarop je begint te genezen. En er zijn veel manieren om dit te doen. Historisch gezien gebruiken mensen sinds de jaren 80 corticosteroïden voor multiple sclerose. Dit is de methylprednisolon. Soms geven we het in pillen. Misschien slik je thuis 25 pillen, dat soort dingen. Al die geschiedenis komt van multiple sclerose. En zoals je je kunt voorstellen toen MOG rondrolde en mensen een optische neuritis hadden geassocieerd met MOG in tegenstelling tot multiple sclerose, probeerden we hetzelfde en steroïden werken heel goed in MOG.

[00:02:26] Maar ik denk dat als je mijn patiënt bent en steroïden gebruikt, ik kan begrijpen waarom je niet blij met me bent omdat steroïden zoveel bijwerkingen hebben, zoveel toxiciteiten, vooral op de lange termijn termijn. Ik heb echt geprobeerd om het te vermijden. Maar niet alleen dat, specifiek bij MOG-antilichaamziekte, wanneer u steroïden gebruikt en dan probeert u van de steroïden af ​​​​te komen, zal dat vaak een terugval veroorzaken. In mijn ervaring is het zelfs een van de krachtigste triggers voor MOG-terugvallen. Geef iemand steroïden en stop er dan plotseling mee, en dan krijg je vrijwel zeker in de komende dagen of weken een terugval. Dus om al die redenen heeft het hele veld echt een beetje teruggeschrokken van steroïden om betere manieren te vinden om MOG-antilichaamziekte te behandelen. En je zag enkele van de preventieve gegevens die Anastasia presenteerde voor MOG-antilichaamziekte. Dat is om terugval te voorkomen. Maar IVIG is ook goed voor de behandeling van acute terugvallen. Dat zijn tenminste de gegevens die ik je vandaag ga laten zien.

[00:03:31] Dit was een onderzoek in meerdere centra. We hadden zeven centra over de hele wereld. Ik denk twee of drie in de VS, Duitsland en Israël, en de rest kan ik me niet herinneren. En het ging om slechts 39 patiënten. Maar dat is best goed als - dit is hoe observationele studies beginnen. Je zet gewoon je ervaringen bij elkaar, je brengt een verhaal naar buiten, en dan bouwt het momentum op. Dus deze 39 patiënten waren meestal - ze waren allemaal MOG en ze hadden meestal optische neuritis toen ze binnenkwamen, maar ook enkele kinderen met ADEM.

[00:04:10] De behandelingskuur was redelijk vergelijkbaar. Iedereen kreeg deze hoge dosis. Het is twee gram IVIG voor elke kilogram lichaamsgewicht. En dat leek voor de meeste van deze mensen de voorkeursbehandeling te zijn. Veel mensen, meer dan de helft, hadden nog steeds steroïden in een of andere vorm aan boord, omdat het heel moeilijk is om iemand steroïden te ontzeggen. Ze werken zo goed, en je kunt met één oog niet zien, en hier ben ik, ik ga je vertellen dat ik je geen behandeling ga geven die je gezichtsvermogen kan herstellen. Dat is heel moeilijk om te doen. Zo vaak kregen mensen de steroïden en gebruikten tegelijkertijd IVIG, of ze wilden zien of de steroïden werkten en zo niet, dan IVIG gebruiken. Want dit is allemaal nog erg experimenteel spul. MOG is nog steeds zo'n nieuwe ziekte en al deze gevallen zijn van de afgelopen jaren.

[00:05:07] Dus dit is nog steeds een beetje nieuw spul. Maar hier zijn de resultaten. En laat me je hier even doorheen leiden. Er zijn hier twee grafieken, die aan de linkerkant, het wordt de EDSS-score genoemd. Het is een maatstaf voor invaliditeit. Hoe hoger de handicap, hoe erger. En om je een idee te geven van wat een vier is, je kon zien dat een vier de gemiddelde handicap was toen patiënten binnenkwamen. Dat is geen zicht in één oog, in wezen is het een score van vier. Maar het is ook een maatstaf voor mobiliteit. Dus als je een transversale myelitis had, zou een score van vier bijvoorbeeld een beperking in kracht in één of twee benen kunnen zijn of iets dergelijks. En deze grafiek aan de rechterkant is gezichtsscherpte. VA is gezichtsscherpte. En deze getallen worden omgerekend, je gaat naar de dokter en die grote E is 20/400. Dat betekent dat je op 20 meter moet staan ​​om de E te kunnen zien, terwijl iemand met normaal zicht op 800 meter afstand kan staan. Maar al deze getallen kunnen worden omgezet in een lineaire schaal en dat is de Y-as hier. En het doel van deze twee grafieken is om u te laten zien dat de scores na IVIG-therapie dalen en dat is goed. Ze verbeteren allemaal. Ze verbeteren in EDSS-score, ze verbeteren in gezichtsscherpte. Deze zijn statistisch significant. Niet alleen op het moment dat de patiënt wordt ontslagen, gaat het al beter met IVIG, maar ook wanneer ze gemiddeld drie maanden later binnenkomen voor hun vervolgkliniekbezoek.

[00:06:39] Dit waren dus echt bemoedigende gegevens en we sturen ze op voor publicatie. Ik hoop dat het het veld aan het denken zet over betere behandelstrategieën in de acute fase van MOG. Anastasia presenteerde de gegevens al voor preventief, maar dit is iets dat we nog steeds aan het uitzoeken zijn, want een van de dingen die ons opvielen bij preventietherapie is dat er een verschil in dosis is. De lagere dosis of één gram IVIG per kilogram lichaamsgewicht heeft meer mislukkingen en de hogere dosis heeft minder mislukkingen. Maar ik kan je vertellen dat het aantal bijwerkingen van de hogere dosis veel hoger is dan van de lagere dosis, zoals je zou verwachten. Dit is dus een afweging van risico's. U moet nadenken over wat het risico op mislukking is en wat het bijwerkingenprofiel zal zijn wanneer u deze beslissingen neemt.

[00:07:35] Ik denk dat er een vraag was over hoe lang je moet behandelen, en Anastasia zei ongeveer twee jaar. Ik denk dat dat is wat we gewoonlijk doen, maar daar zitten geen gegevens achter. Het is gewoon iets dat we zijn gaan doen omdat het goed voelt. Dat is wanneer MOG-antilichaamniveaus soms verdwijnen en dat is altijd bemoedigend, want dat suggereert dat het immuunsysteem niet meer boos is op MOG en stopt met het maken van een antilichaam. Dat is een goed teken dat de ziekte misschien aan het verdwijnen is. Mijn collega van de Mayo Clinic die je gisteren hebt ontmoet, Eoin Flanagan. Zijn nummer is ongeveer vier jaar. Hij behandelt graag vier jaar lang en heeft er meer vertrouwen in dat de ziekte niet terugvalt. En misschien komt veel hiervan neer op biomarkers. Misschien het MOG-antilichaamniveau, misschien iets anders dat ons zal vertellen, oké, de ziekte kalmeert eindelijk en je kunt beginnen met het verlagen van de dosis van de behandeling of het helemaal stoppen.

[00:08:36] Er zijn dus nieuwe MOG-proeven gestart en ik ga er twee in meer detail bespreken omdat ze al zijn gelanceerd en openbaar zijn, en dan een die gepland staat om te starten. De twee die al zijn gelanceerd: de ene is rozanolixizumab, ik zal het rozumab noemen, en satralizumab. Satralizumab waar je al van gehoord hebt van Anastasia. Dit is dezelfde IL6 die al is goedgekeurd in NMO in de aquaporine-4 die nu wordt getest in MOG. En tolebrutinib, een medicijn dat wordt ontwikkeld voor MS, is iets waar we ook naar kijken vanuit MOG.

[00:09:17] Deze dia's komen van het farmaceutische bedrijf, dus ze hebben een ander formaat en het is er ongeveer. Ik ga ze de eer geven voor het maken van deze dia's. Ze zijn veel mooier dan degene die ik heb gemaakt. De eerste studie is rozumab. Dit is een medicijn waarvan wordt gedacht dat het erg lijkt op IVIG. En voor veel van de ziekten waarbij IVIG nuttig is, worden medicijnen zoals rozanolixizumab ontwikkeld voor die ziekten en veel ervan zijn al goedgekeurd. Dus IVIG is nuttig bij myasthenia gravis en een medicijn als dit is al goedgekeurd, en dit wordt ook getest bij myasthenia gravis. Hetzelfde met CIPD hoorde je gisteren een geval van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. Die ziekte wordt behandeld met IVIG en dit medicijn is goedgekeurd voor de behandeling van CIDP. Misschien niet dit merk maar medicijnen die zo werken. En ze werken aan een mechanisme dat je eigen antilichamen recyclet. Dus als u dit medicijn gebruikt, dalen uw antilichaamniveaus veel. Het is een soort plasma-uitwisseling. Wanneer u uw antilichamen laat verwijderen, hebben velen van u een plasma-uitwisseling gehad, maar deze wordt intern verwijderd. Je eigen bloedvaten nemen het antilichaam op en recyclen het. Dus dat is hoe het medicijn werkt. En het is een dosering van één keer per week en het gaat onder je huid. Maar in tegenstelling tot een bandvorming die zich met IVIG zou kunnen vormen, is dit een zeer klein volume. Het is minder dan een theelepel. En het is te groot voor de FDA om een ​​injectie toe te staan. Het gaat door een pompje en het gaat via een pleister in je huid. Dat is het mechanisme.

[00:11:02] Het onderzoeksontwerp is bedoeld om te bewijzen dat het werkt en om dat te doen heb je een placebo-arm nodig. Dit was aanvankelijk controversieel. Sommige mensen vonden dat MOG-patiënten zich niet zouden moeten inschrijven voor het onderzoek met een placebo-arm, want wat als er een terugval optreedt en u uw gezichtsvermogen verliest. Dus we hebben daar lang over gedebatteerd en de consensus was dat de meeste MOG-aanvallen, als je ze snel behandelt, niet permanent het gezichtsvermogen verliezen, en dat als je ze snel behandelt, je het gezichtsvermogen vaak vrij goed zult herstellen. En daarom was de consensus dat dit wetenschappelijk gezien de eerste proef is die is gelanceerd die we moeten weten. We moeten weten of het medicijn werkt en daarom moet je een placebogroep hebben.

[00:11:49] Hier is het proefontwerp. Als je je inschrijft, heb je 50/50 kans om in de behandelarm te zitten. Maar als je een terugval hebt in een van beide armen, als je een placebo of een behandeling krijgt, weten we nooit dat het geblindeerd is. Maar als je toch een terugval hebt, zit je automatisch in een nieuwe arm, de open-labelfase, waarin je zeker medicijnen krijgt en het is niet meer verblind. En het idee is dat we eigenlijk maar één terugval willen, omdat we niet willen dat je keer op keer terugvalt als deze behandeling niet voor je werkt. Nadat er in totaal een bepaald aantal terugvallen is opgetreden, wordt de proef beëindigd en zullen de statistici de gegevens nemen en ons statistisch vertellen of dit medicijn al dan niet terugvallen kan voorkomen.

[00:12:29] De opnamecriteria zijn vrij eenvoudig. U moet MOG-ziekte hebben, MOG-antilichaamziekte. Het medicijn werd gelanceerd voordat er brede consensus was, maar het past bij het begrip van de meeste mensen van wat MOG is, wat een recidiverende ziekte is, optische neuritis of transversale myelitis veroorzaakt geassocieerd met het MOG-antilichaam. In deze proef willen we geen mensen die slechts één MOG-aanval hebben, want veel van dat soort mensen zullen nooit terugvallen. Als we u een medicijn geven, hoe weten we dan of het het medicijn is of gewoon het natuurlijke beloop van uw ziekte? Dus we willen dat je op een bepaald moment in je leven een tweede aanval krijgt, want dan weten we dat je een terugval hebt. En dan willen we niet dat je 10 jaar tussen aanslagen zit. Dus we willen dat je het afgelopen jaar één aanval hebt gehad als bewijs dat je een actief ziekteproces hebt. En op die manier, als je het medicijn het komende jaar niet terugvalt, geeft dat ons enig vertrouwen dat het medicijn misschien echt werkt. Dat zijn dus de inclusiecriteria.

[00:13:50] Er zijn veel activiteiten betrokken bij het deelnemen aan een studie. Ik denk dat het best leuk is. Patiënten komen binnen, ze worden behandeld als VIP's, hoop ik. We geven ze gratis parkeren, je krijgt een bagel, je krijgt koffie, en dan doe je ongeveer anderhalf uur aan enquêtes. Alles van, wil je zelfmoord plegen? Waarvan ik hoop dat het nee is, hoeveel pijn heb je? En welke beperkingen heb je? Dat soort dingen. Veel verschillende enquêtes omdat we geïnteresseerd zijn in kwaliteit van leven. En we doen ECG's en bloedtesten en al het andere en dan krijg je het medicijn. En het is een soort anticlimax omdat er niet veel is - we verwachten niet veel, we willen gewoon de volgende aanval voorkomen. We proberen niets permanent te repareren of een verandering te zien of je benen te laten werken of je ogen te laten werken. Dat is niet het punt. We willen gewoon de volgende aanval voorkomen. Dus je krijgt het medicijn en dan ga je naar huis, en ik hoop niets van je te horen, want als ik iets van je hoor, maak ik me zorgen. Tot nu toe is de proef gestart. We hebben ongeveer zes mensen die zich wereldwijd hebben ingeschreven en we hebben er ongeveer 100 nodig. De resultaten zullen waarschijnlijk niet op de SRNA van volgend jaar worden gepresenteerd. Het zal ergens rond 2025 zijn. Dat is de verwachting.

[00:15:14] Oké. En dan is de tweede studie met satralizumab. Deze proef heet meteoroïde, en het is ook geblindeerde placebo-gecontroleerde fase drie, wat betekent dat we echt, echt, echt willen weten of dit werkt. We willen niet alleen weten of het veilig is. We denken dat het veilig is omdat MOG-patiënten satralizumab gebruiken zoals Anastasia al zei en het lijkt erg veilig te zijn bij NMO-patiënten. Veiligheid staat dus lager op onze lijst van zorgen. Nu voeren we deze fase drie-studie uit om zonder enige twijfel te zien of dit medicijn werkt om terugval te voorkomen? Het heeft veel onderbouwing. Er zijn veel MOG-muismodellen geweest waarbij IL-6 erg hoog is en het blokkeren van IL-6 heel goed werkt. Er zijn ook onderzoeken bij mensen waarbij IL6 erg hoog is. Op dit MOG-symposium dat we een paar weken geleden organiseerden, had een geval van UCSF in MOG super torenhoge niveaus van IL-6 in het ruggenmergvocht. En de gedachte is, als je die ontsteking blokkeert, dat pad blokkeert dat IL-6 duwt, zou je dan de ontsteking en MOG kunnen behandelen? Nu is dit een preventieve aanpak. Het medicijn wordt eenmaal per maand geïnjecteerd en het duurt de hele maand. En dus hopen we dat we door dat te doen MOG-aanvallen kunnen voorkomen.

[00:16:43] Proefontwerp lijkt erg op elkaar. Dit werd ook gelanceerd voordat we medicijnen hadden goedgekeurd. Er was dus weer hetzelfde debat over placebo maar dezelfde conclusie. Dat wil zeggen, dat als je in de studie bent en we weten meteen of je een aanval hebt, we het heel snel behandelen en hopelijk is er geen schade als resultaat. En aan het einde krijgen we een heel schoon wetenschappelijk antwoord: werkt het medicijn of niet? En één ding moet ik noemen, er is één verschil tussen deze twee studies. In deze proef met satralizumab, de manier waarop ze het deden met aquaporine-4 NMO in Europa, is dat ze mensen toestonden mycofenolaat en azathioprine te blijven gebruiken als ze dat al gebruikten, en dat ze stabiel waren op die dosis. Er was destijds weer bezorgdheid over placebo. U kunt in deze studie een placebo gebruiken, maar u kunt ook een van deze twee geneesmiddelen gebruiken. Als je nu een van deze twee medicijnen hebt gefaald, moet je je afvragen of je het moet blijven gebruiken. Maar voor sommige mensen geeft dit aan boord een beetje troost, dat ze misschien ergens mee bezig zijn als ze in de placebo-arm terechtkomen. En dat zou hopelijk aanvallen voor hen voorkomen.

[00:18:02] Toen de FDA nu de NMO-resultaten evalueerde in aquaporine-4 waarbij mensen achtergrondtherapie kregen, was er in het algemeen een voldoende overtuigend beeld om goedkeuring te verlenen voor aquaporine-4 NMO. Dus hier hopen ze op hetzelfde. Je mag dus achtergrondtherapie volgen. Vrijwel dezelfde patiëntenpopulatie. We willen een terugkerende ziekte. Er is een beetje meer flexibiliteit in je laatste aanval. Het hoeft niet in het afgelopen jaar te zijn, het kunnen er twee in de afgelopen twee jaar zijn. Maar we willen nog steeds geen mensen die voor altijd in remissie zijn geweest, want dan weten we niet hoe we remissie nog een jaar moeten interpreteren.

[00:18:43] De eindpunten zijn hetzelfde. We willen aanslagen voorkomen. Nogmaals, je mag maar één aanval hebben en dan ben je uit de verblinde fase. Oké, dus twee zeer vergelijkbare proefontwerpen en ze zullen allebei waarschijnlijk rond dezelfde tijd worden voorgelezen, gok ik. De derde proef is met een medicijn genaamd tolebrutinib. Nu is deze nog niet gelanceerd, we hebben geen FDA-goedkeuring en dit is geen gesponsorde proef, wat betekent dat het farmaceutische bedrijf dit niet uitvoert. Dit is iets waarvoor we ze hebben benaderd en de goede reden hiervoor hebben gegeven, die ik heel snel zal doornemen. En ze gaven ons wat geld om deze studie uit te voeren. Maar het is niet hun studie, dit is echt onze studie. En het medicijn heet tolebrutinib. Het wordt ontwikkeld voor multiple sclerose. En de grondgedachte is gebaseerd op deze gecompliceerde paden hier. Dit zijn immuunroutes. Ik laat er drie zien. Ze hebben allemaal BTK. Je ziet in het geel. BTK houdt zich bezig met signalering. Dus wanneer uw immuunsysteem wordt geactiveerd, is BTK belangrijk in ten minste drie van deze activeringsroutes. Een daarvan is wanneer je antilichamen zich aan een cel binden, dat is die in deel C. Er is nog een andere in deel A waar de B-cel wordt geactiveerd via zijn B-celreceptor. BTK is daar bij betrokken. En in deel B die paden waar geen antilichaam is, maar iets in de omgeving dat het immuunsysteem activeert. BTK is daar bij betrokken. En BTK is altijd opruiend. En dus was het idee - en dit is niet nieuw voor MOG, maar zelfs voor MS en andere auto-immuunziekten. Het idee was: als je de BTK-route blokkeert, deze Bruton's tyrosinekinase-route en ontstekingen stopt via deze routes, kun je dan de resultaten verbeteren?

[00:20:45] Bij multiple sclerose ging dit door een fase twee-onderzoek en de resultaten waren voornamelijk door MRI. Dit zijn de twee grafieken die ik je ga laten zien. MRI-laesies met de dosis van 60 mg waren - wat is het? 85% vermindering van het aantal nieuwe laesies bij MS, verergering van laesies en vervolgens reguliere laesies 89%. Ja, 89%. Zo'n dramatische vermindering van het aantal MRI-laesies met dit medicijn en MS. En om die reden hebben ze fase drie-onderzoeken in MS gelanceerd. Vier van hen verschillende vormen van MS. En we benaderden hen en zeiden, op basis van dit mechanisme van BTK, dat we denken dat het ook bij MOG betrokken zou kunnen zijn. Er zijn veel muisstudies met MOG waarbij dit medicijn nuttig is. En op basis van het mechanisme van BTK-betrokkenheid bij B-celreceptoren en in cellen die antilichamen opnemen en ook in de hersenen, denken we dat dit nuttig kan zijn.

[00:21:55] Er zijn veel BTK-medicijnen en er worden er veel ontwikkeld voor MS. Er zijn er hier vier en ze concurreren allemaal met elkaar. Als je naar MS-vergaderingen gaat, kun je ze allemaal horen. Ze hebben zeer vergelijkbare bijwerkingen, ze hebben klasse-effecten, dingen waar we op moeten letten, bijvoorbeeld hartritmestoornissen. Dus een deel van deze studiepatiënten moeten een kleine ECG-machine mee naar huis nemen en ze leggen er hun vingers op. Je hebt de Apple-apparaten gezien waar je je vinger op dit apparaat legt en je vertelt of je een aritmie hebt of niet. We gebruiken dat apparaat voor deze proef. Er zijn dus veel verschillende zaken waarmee we rekening moeten houden, maar de klasse van medicijnen in het algemeen is dat ze erg nuttig zijn bij MS en we denken ook bij MOG. En er is nog een extraatje aan dit medicijn van MOG en dat is dat die BTK-route ook betrokken is bij immuuncellen in de hersenen. We hopen dus echt het immuunsysteem te kalmeren, niet alleen in de periferie en in de lymfeklieren, maar ook in de hersenen in specifieke cellen die microglia worden genoemd.

[00:23:05] Dit is een fase twee proefopzet. Er komt geen placebo-arm. En de reden daarvoor is dat we gewoon niet eens zeker weten of dit medicijn werkt in MOG. Ik kan geen enkele MOG-persoon ter wereld vinden die dit ooit heeft geprobeerd. Dit is eigenlijk gewoon een redenering. We denken niet dat het onveilig zou zijn, maar we weten gewoon niet of dit zou werken of niet. Dus we testen het bij 25 mensen. Nogmaals, we richten ons op recidiverende MOG-ziekte, we proberen terugvallen te voorkomen, we willen zien of het veilig is bij de dosis van 60 mg, we willen zien of we terugvallen kunnen voorkomen of dat terugvallen gewoon doorgaan, dan zullen we het weten het is waarschijnlijk niet veel beter dan misschien andere MS-medicijnen. We gaan ook kijken naar MOG-antilichaamtiters, kijken of die veranderen.

[00:23:55] Het coole aan deze proef zal volledig afgelegen zijn. We hebben deze proef voor het bedrijf gepitcht toen COVID in volle gang was en alles werd stilgelegd. We dachten: hoe gaan we een klinische proef doen? En we dachten dat we echt alle beoordelingen via Zoom konden doen. We doen het toch voor onze patiënten via telegeneeskunde. Dus laten we eens kijken of we het allemaal samen kunnen voegen met de aritmie-evaluaties en terugval-evaluaties en zo. En het is ons gelukt, dus dit wordt volledig door Zoom uitgevoerd. Dus hoewel het centrum voor de proef in Boston zal zijn, kan de patiënt zich overal in de VS bevinden en hoeft hij alleen maar een iPhone of een iPad of een laptop te hebben. Dus we hopen volgend jaar te lanceren en ik heb goede hoop dat we rond dezelfde tijd zullen presenteren als de andere twee proeven, maar we zullen zien.

[00:24:50] En als laatste wil ik je laten met dit idee van een fenomeen dat tolerantie wordt genoemd. Tolerisatie is de benadering van de behandeling van auto-immuunziekten die het echt is - als je nadenkt over hoe je immuunsysteem ergens toe is aangezet. In het geval van MOG werd je immuunsysteem ingeschakeld om MOG aan te vallen, bij NMO werd het ingeschakeld om aquaporine-4 aan te vallen. Bij andere auto-immuunziekten zijn er andere doelen. Maar net zoals het immuunsysteem wordt ingeschakeld, hebben we nu technologie om dat uit te schakelen, en die technologie wordt tolerantie genoemd. Er zijn heel veel verschillende benaderingen om het te doen. En MOG is een van de meest opwindende proof-of-concept-modellen voor deze benadering van tolerantie, omdat het van nature gebeurt dat mensen hun MOG-ziekte soms overwinnen. En dus, als het immuunsysteem zichzelf kan resetten en de reactie op MOG kan uitschakelen, dan hoeven we het alleen maar in die richting te duwen. We moeten uitzoeken hoe we dat moeten doen.

[00:25:54] We hadden een week geleden een geweldig symposium in Boston, waar we een aantal bedrijven hadden uitgenodigd. En ik kan je vertellen dat er minstens 10 bedrijven zijn die specifiek geïnteresseerd zijn in MOG. Je vraagt ​​je misschien af, waarom MOG? Wie heeft er allemaal gehoord van MOG? Het is een zeldzame ziekte, maar het heeft een prachtig muismodel dat al tientallen jaren bestaat, en het heeft een heel schoon resultaat. We hebben MOG-antistoffen, we hebben ja of nee, ben je teruggevallen? We hebben echt schone resultaten. En als het voor MOG werkt, zullen deze bedrijven niet al hun geld aan MOG verdienen. Ze gaan het meenemen naar andere auto-immuunziekten die veel vaker voorkomen. Maar MOG is gelukkig een heel mooi proof of concept-model. Dus daarom zijn al deze bedrijven geïnteresseerd en daar zijn we blij mee. We werken met iedereen samen. We hebben hier geen geld voor een bepaald bedrijf of ras. We willen gewoon iets dat werkt. Bedankt voor uw tijd. Ik ben blij om vragen te beantwoorden.

Dr Benjamin Greenberg: [00:27:01] En terwijl mensen aan vragen denken, hebben we er meerdere van online die ik zal doorspitten, en sommige zullen voor Anastasia zijn. Dus vroeg ik haar om aan tafel te komen zitten. Dus aan de onderzoekskant vroeg iemand: "Heeft u een idee wanneer de eerste door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar kan worden gesteld voor MOGAD?" Als je een tijdlijn moest bedenken, wat zou je dan verwachten op die eerste mogelijke datum?

Dr Michael Levy: [00:27:27] Ik denk dat 2025 een redelijk doel is. Op basis van de rekrutering die we tot nu toe hebben gehad voor MOG-onderzoeken, denk ik dat dat een realistisch resultaat is. 2025.

Dr Benjamin Greenberg: [00:27:38] En dan de andere vraag die je gedeeltelijk al hebt behandeld voor de niet-tolebrutinib-onderzoeken die je noemde, iemand vroeg: "Moet je reizen voor deze onderzoeken?" En je bracht de opmerking naar voren dat de jouwe volledig afgelegen is, wat ongelooflijk is. Voor de anderen, zijn de traditionele studies waar je naar een site moet gaan die zich inschrijft?

Dr Michael Levy: [00:27:55] Ja. De andere twee hebben reizen nodig. Bedrijven betalen er graag voor, want je kunt je voorstellen dat het veel voordeliger is om iemands reis te betalen dan om de proef voor onbepaalde tijd te laten lopen. Ze betalen dus voor reizen voor een redelijk budget en het is geen constante reis. Dus voor een van de proeven is het elke week een medicijn, maar na een bepaalde periode kun je een thuiszorgbedrijf vragen om ze te doen. Voor de satralizumab-studie moet je volgens mij de eerste 12 weken ter plaatse komen en daarna kun je de injecties thuis doen. Er zijn dus manieren om het reisprobleem te omzeilen, maar je moet in ieder geval een paar keer komen opdagen.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [00:28:39] Er zijn veel sites bij betrokken.

Dr Michael Levy: [00:28:40] Oh, en dat is een goed punt. Anastasia zei dat er veel sites betrokken zijn bij die twee fase drie-onderzoeken. Voor rozumab denk ik dat ze er minstens acht zijn in de VS en voor satralizumab weet ik het niet meer, maar het zullen er meerdere zijn. Washington DC is al gelanceerd, we worden [een site], San Francisco enzovoort.

Dr Benjamin Greenberg: [00:29:02] Oké. Dus nog steeds van online - Anastasia, ik denk dat deze voor jou is. Iemand gaf aan dat ze 22 zijn, ze kregen in augustus de diagnose MOGAD. Titers zijn 1 op 1000. Ze hebben geen andere diagnoses en hebben tot nu toe slechts één aanval gehad in februari die zich presenteerde als optische neuritis. En de vraag was: "Denk je dat ik met IVIG moet beginnen?"

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [00:29:26] Ja, ik vind dit een geweldige vraag en altijd een moeilijk gesprek. Ik denk dat de consensus die ik op dit moment binnen het veld zou zeggen en wat we waarschijnlijk ook zouden aanbevelen, is om na die ene aanval niet te beginnen met een preventief middel op de lange termijn. Maar ik denk dat er veel andere dingen zijn die een rol spelen bij die beslissing. Dus als het herstel heel, heel zwaar is geweest, vooral ondanks acute behandeling en in wezen een van je ogen niet echt werkt, dan denk ik dat dat een gesprek is dat misschien iets is dat in een andere richting duwt. Maar ik denk dat we over het algemeen geen behandeling aanbevelen na een eerste aanval.

Dr Benjamin Greenberg: [00:30:14] En deze volgende vraag is nog steeds voor jou aangezien je de microfoon hebt. Is een interessante. Ze zeggen: "Hallo, ik vraag me af, wat is het risico om PML te krijgen op rituximab? Ik begrijp dat het laag is, maar ik maak me nog steeds zorgen.” Deze persoon schrijft ons vanuit Canada en ze weten niet zeker of ze de bloedtest kunnen laten doen om te zoeken naar antilichamen tegen het JC-virus. En ze hadden een tweede deel op de vraag die gaat over het omgaan met rituximab en zwangerschap. Dat ze ander advies krijgen over het nastreven van een zwangerschap onder rituximab. Dus laten we eerst de PML-vraag stellen, en weet iedereen hier wat PML is?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [00:30:50] Dus ja.

Dr Benjamin Greenberg: [00:30:50] Misschien wil je kort –

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [00:30:52] Dus twee geweldige en moeilijke vragen. PML is dus progressieve multifocale leuko-encefalopathie. Het is een potentieel dodelijke maar altijd zeer ernstige herseninfectie en wordt veroorzaakt door een virus, het JC-virus dat de meesten van ons hebben of latent in ons lichaam hebben. Dus we zijn op een gegeven moment geïnfecteerd, het veroorzaakt niet echt symptomen of problemen, we weten er vrijwel zeker niets van, maar in de context van bepaalde immunosuppressieve medicijnen kan dat virus opnieuw worden geactiveerd en dit echt ernstige verwoestende brein veroorzaken infectie. De context een beetje als we denken aan rituximab en PML, is dat er een paar specifieke MS-medicijnen zijn die dat risico op PML echt aanzienlijk kunnen verhogen. Natalizumab of tysabri was er een die eenvoudig toeneemt. En dus zullen we, voordat we patiënten beginnen met veel van deze medicijnen, testen op het JC-virusantilichaam. En in het algemeen geldt dat als u het JC-virusantilichaam niet heeft, u vrijwel zeker niet dat risico op PML loopt. Het is duidelijk dat je het JC-virus kunt krijgen en dat kan een soort overgang zijn, maar als je geen JC-virus hebt, ga je geen PML ontwikkelen.

[00:31:38] Rituximab, er zijn nogal wat gevallen geassocieerd met rituximab met PML, maar het voorbehoud is dat de meerderheid van die gevallen in de setting van andere immunosuppressie was. Rituximab werd dus aanvankelijk gebruikt bij kankerpatiënten met lymfoom en leukemie, of het wordt ook gebruikt bij transplantatiepatiënten met een sterk onderdrukt immuunsysteem. Dus veel van de PML-gevallen in de context van rituximab kwamen op die manier voor. En dan in tocilizumab, een medicijn dat in veel opzichten sterk lijkt op rituximab. En rituximab heeft allebei een aantal gevallen van PML gehad, maar in veel gevallen was het niet duidelijk of die verband hielden met oude immunosuppressie. En er waren andere mogelijke risicofactoren of andere - patiënten gebruikten mogelijk medicijnen die het risico op PML verhoogden.

[00:32:36] Dus ik denk dat het moeilijk is om een ​​exacte schatting te geven bij patiënten die niet op een andere manier immunosuppressief zijn, zoals NMOSD- of MOGAD-patiënten. Ik zou normaal gesproken aanzienlijk minder dan één op de 10,000 zijn. Voor rituximab, en het is niet een van de complicaties bij NMOSD-patiënten zonder immunosuppressie, waar ik het meest bang voor ben. Er kunnen andere infecties optreden, onderdrukking van de bloedrekening en dat soort dingen. Maar ik denk dat het moeilijk is om een ​​precieze schatting te geven van alleen rituximab alleen.

Dr Benjamin Greenberg: [00:33:47] En dan kort omdat we mensen een pauze gaan gunnen, de zwangerschapskwestie.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [00:33:51] Ja. Dus voor zwangerschap ook een ingewikkelde kwestie omdat oorspronkelijk de richtlijn was dat, of de richtlijn was dat je rituximab niet mag gebruiken als je zwanger bent. Dat was lange tijd de leidraad bij multiple sclerose. Bij neuromyelitis optica kunnen de terugvallen echter zeer ernstig zijn en als een patiënt tijdens de zwangerschap geen enkele vorm van therapie volgt, kan dit leiden tot echt verwoestende aanvallen. Dus, wat we het meest proberen te doen, en dit is niet iets waar iedereen het over eens is, wat we zullen proberen te doen is behandelen voordat een patiënt probeert zwanger te worden en begint na te denken over zwangerschap. Zodat ze uh-bescherming en immunosuppressie hebben tijdens hun zwangerschap, en zich na de bevalling terugtrekken, zodat ze beschermd zijn in de postpartumperiode, wat gepaard kan gaan met een hoger terugvalrisico. Ze krijgen dus in wezen immunosuppressie - ze hebben lage B-cellen tijdens hun zwangerschap. Soms kan rituximab vaak langer aanhouden of kan het effect van rituximab langer dan zes maanden aanhouden, soms wel 12 maanden, maar vaak acht, zoiets. Dus we zullen proberen ze in wezen te laten bedekken en proberen herbehandeling tijdens de zwangerschap te voorkomen. Maar als dat is gebeurd, lijkt het er niet op dat er een enorm - er zijn niet veel gegevens zijn, maar het lijkt niet alsof er een duidelijk veiligheidsrisico is.

Dr Benjamin Greenberg: [00:35:32] Geweldig. En hoewel we niet alle vragen kunnen beantwoorden die online staan, bied ik mijn excuses aan. De laatste die zal bereiken is voor Mike. Het is een interessante. Ze zeiden: "Wat wordt beschouwd als een" zeer hoge "MOG-titer?" Als we die term gebruiken, heel hoog, wat betekent dat dan?

Dr Michael Levy: [00:35:48] We gebruiken meestal erg hoog als 1,000, 10,000 of ik denk zelfs 100,000 die ik een paar keer heb gezien. En de reden dat we ze zo categoriseren, is omdat er mensen zijn met lagere titers, 20 en 40, die een hoog risico lopen op een vals-positief, op misschien multiple sclerose met een antilichaam dat niet zinvol is. En dan zit 100 er een beetje tussenin. Het is ongeveer 80, 82% specifiek, maar nog steeds enkele valse positieven. Maar als je eenmaal bij 1000 en hoger komt, is het als een perfecte test voor MOG-antilichaamziekte.

Dr Benjamin Greenberg: [00:36:30] Oké. Dus bedankt allebei. We gaan naar de pauze waar we een beetje in hebben gegeten, maar we hebben nog 20 minuten. Het vindt plaats in de [Carmel] kamer, uw uitgang is aan uw rechterkant. Er is een versnapering en de exposanten zijn op, en we moedigen iedereen aan om de tijd te nemen om te netwerken. En we beginnen hier om 11 uur met Dr. Becker. Bedankt jongens. Bedankt.