Dr Michael Levy: [00:00:05] Hallo allemaal. Mijn naam is Michael Levy. Ik ben universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School en neuroloog aan het Massachusetts General Hospital. En vandaag ga ik het met je hebben over MOG-antilichaamziekte. Dit is een inleiding. Dit is een algemene uitleg van wat de ziekten zijn en enkele kenmerken die we er nu over begrijpen. En dan een klein beetje over de behandeling van MOG.

[00:00:30] Dus, hoe is MOG tot stand gekomen? Staat voor myeline oligodendrocyt glycoproteïne. Dit is een eiwit dat alleen in het centrale zenuwstelsel wordt aangetroffen. Alleen in de hersenen en het ruggenmerg en de oogzenuwen. En in de jaren 1940 werd het erkend als een heel speciaal eiwit. Dus zelfs voordat we wisten van deze ziekte, wisten we dat het eiwit speciaal was, en het was speciaal omdat het bruikbaar was in een muismodel. Als je MOG-eiwit van een verwante soort neemt, zoals van een rat naar een muis of muis naar een rat en je onder de huid injecteert, gaat het immuunsysteem reageren op dat MOG-eiwit. En als het dan zijn eigen centrale zenuwstelsel onderzoekt en dat MOG-eiwit ziet, zal het zeggen: ik zag net dit vreemde spul onder de huid. Het lijkt veel op mijn eigen MOG. Ik ga gewoon alle MOG vernietigen omdat ik weet dat het allemaal vreemd is en het een demyeliniserende ziekte veroorzaakt die op MS leek.

[00:01:33] Dus in de jaren 50 en 60 tot op de dag van vandaag gebruiken we dit MOG-knaagdiermodel nog steeds om te zien wat er gebeurt bij demyelinisatie. En dus is MOG een veel voorkomende naam in het lab die we gebruiken om dit muismodel te identificeren. Het is pas sinds 2015 in het VK en 2017 in de VS dat we een antilichaamtest hebben voor MOG-antilichaamziekte bij mensen. En omdat het antilichaam MOG bindt, noemen we het gewoon MOG-antilichaamziekte. Het heeft geen naam die lang geleden bedacht is door iemand zoals dr. David die in 1895 Neuromyelitis optica bedacht. Zo'n mooie naam hebben we niet. We hebben gewoon een MOG-antilichaamziekte. Maar daar kwam het vandaan.

[00:02:23] De afgelopen 20 jaar hebben mensen geprobeerd te begrijpen waar MOG past, want toen het antilichaam eind jaren negentig en begin jaren 1990 voor het eerst werd ontdekt, dacht de groep die het ontdekte eerst dat het identificeerde MS-patiënten, want laten we eerlijk zijn MOG-patiënten hebben een demyeliniserende ziekte die op MS lijkt. En dus was de eerste gedachte: misschien is het een kenmerk van MS. Maar slechts ongeveer 2000% van de mensen testte er positief op en alle onderzoeken over de hele wereld. En toch was de antilichaamtest zelf niet zo goed en veel gezonde mensen testten positief, en het veroorzaakte grote opschudding, en iedereen dacht: oké, we zijn klaar met deze antilichaamtest. Het grootste deel van de wereld gaf het op. Maar de ontdekkers in Oostenrijk die het voor het eerst oppikten, hadden het gevoel dat we echt het gevoel hadden dat het een aparte klasse mensen bestempelde, en ze keken rond, oké als het geen MS is en wie zijn deze mensen die positief testen op MOG?

[00:03:27] En de volgende groep mensen die ze tegenkwamen, waren kinderen met acute gedissemineerde encefalomyelitis of ADEM. En ze merkten dat veel van die kinderen positief testten, ze wisten niet echt wat ze ervan moesten denken. De kinderen hadden over het algemeen een goed resultaat. En dus wisten we niet zeker wat het doet. Het is echt niet zinvol dat deze kinderen positief testten. En toen waren de volgende groep mensen degenen met optische neuromyelitis die voldeden aan de criteria met optische neuritis en myelitis transversa. Maar ze hadden niet de aquaporine-4 als antilichaam. En dus, die mensen die een op de twee of drie mensen met dat ziektefenotype maar zonder de aquaporine, die patiënten testten positief op MOG.

[00:04:12] En toen in 2015 de antilichaamtest werd verbeterd om veel specifieker te zijn, begonnen we de breedte van MOG-antilichaamziekte te zien. Het is dus niet alleen een MMO-ding, het is niet alleen een ADEM-ding en het is zeker geen MS-ding. Het is eigenlijk breder dan dat. Het omvat eigenlijk nogal wat demyeliniserende ziekten over het hele spectrum dat waarschijnlijk overlapt met MS en ADEM en NMO. En ik zal je wat meer laten zien over wat we weten over deze ziekte.

[00:04:46] We hebben nu twee antilichaamtesten voor mensen met optische neuritis en myelitis transversa. En zelfs voor gevallen met laesies in de hersenen testen we nog steeds op MOG. We hadden pas sinds 4 aquaporine-2005 en MOG sinds 2017. En dit zijn de twee tests waarop we momenteel testen bij demyeliniserende ziekte. Als je kijkt naar mensen met het MOG-antilichaam en je zegt, oké als we ze niet beperken tot NMO of ADEM en wie zijn die mensen die positief testen op het MOG-antilichaam? Ze zijn vrij uniform. Meer dan de helft. In feite zal waarschijnlijk dichter bij tweederde van de mensen die het MOG-antilichaam hebben een optische neuritis hebben.

[00:05:31] Optische neuritis, ontsteking in de zenuw achter het oog begint met pijn bij oogbewegingen en leidt vervolgens tot wazig zien. Je kunt zelfs je gezichtsvermogen verliezen. In veel gevallen tot bijna 1/4 zit de ontsteking in beide oogzenuwen; we noemen dat bilaterale optische neuritis. En dat is een soort uniek kenmerk van MOG. Je zou kunnen zien dat een percentage van de mensen met MOG-antilichaam ADEM heeft, dat zijn kinderen. Sommige mensen hebben tegelijkertijd een combinatie van optische myelitis transversa en sommige mensen hebben gewoon myelitis transversa. Nu zijn er enkele kinderen met hersenletsel die geen ADEM hebben, en misschien hebben ze gewoon een epileptische aandoening. En dat wordt hier niet weerspiegeld.

[00:06:15] Nu worden de criteria voor MOG nog uitgewerkt. Er is een algemene consensus dat mensen die een ontsteking hebben, meestal in de oogzenuw, maar ook in het ruggenmerg en ook in de hersenen, die positief testen met deze goede test die we hebben, nu is dat verbeterd voor het MOG-antilichaam. En dan is het uitdagende deel andere dingen uit te sluiten. Er zijn enkele gevallen van MS die positief kunnen testen op MOG. Ik moet dat uitsluiten. Mensen die aquaporin-4 hebben voor NMO. Ongeveer 10, misschien meer mensen die positief testen op aquaporine-4 en MOG. Waar gaat dat over? Nou, we hebben duidelijk nog veel uit te werken, zoek dit uit, maar als je niets anders hebt, maar je hebt wel het MOG-antilichaam in de context van de ontsteking in het centrale zenuwstelsel, dan noemen we dat over het algemeen MOG-antilichaamziekte.

[00:07:06] De demografie van mensen met MOG-antilichaamziekte is min of meer bimodaal, wat betekent dat er één groep kinderen is met ADEM en optische neuritis. En dan zijn er nog de volwassenen. En het lijken twee verschillende hobbels te zijn, zoals we een hobbel hebben op jongere leeftijd en een hobbel van patiënten op middelbare leeftijd. En we hebben wat oudere mensen. Mijn oudste MOG-patiënt is in de 70. En het komt vooral voor bij jongeren en kinderen met optische neuritis en ADEM.

[00:07:42] Ik zeg overwegend blank. Dat komt omdat ons land nog overwegend blank is. En dus weerspiegelt dat in wezen de demografie van ons land. Als je het echt uit elkaar haalt, is het geen overwegend blanke ziekte. Het lijkt in alle rassen even vaak voor te komen en heeft geen voorkeur. En dus zul je MOG-antilichaamziekte vinden in Azië en veel andere landen. De geslachtsverdeling is waarschijnlijk niet helemaal man is gelijk aan vrouw, maar het komt aardig in de buurt. Terwijl bij andere auto-immuunziekten het aantal vrouwtjes over het algemeen groter is dan het aantal mannetjes. Dat is nog steeds een beetje waar bij MOG, maar niet zoveel als bij andere ziekten, er zijn veel meer mannen. Dus als een man optische neuritis heeft, is het veel waarschijnlijker dat het MOG is dan dat het NMO is.

[00:08:35] Op MRI is dit een MRI-sectie. Ik kijk hier recht naar de oogzenuwen. Deze twee heldere gebieden hier zijn de oogzenuwen. Het zijn de zenuwen die het oog met de hersenen verbinden en dit witte spul hier is de onschuldige dobbelsteen aan het einde van de MRI. Dat wordt geïnjecteerd en gelekt naar gebieden die actief ontstoken zijn. Je kunt dus zien dat ze hier wit zijn omdat ze ontstoken zijn waar de pijlen naar beide oogzenuwen wijzen. Dit is toevallig een kind dat positief is getest op MOG. Dit is de klassieke MOG-antilichaamziekte.

[00:09:11] In het ruggenmerg zijn de aanvallen meestal lager. Je kunt zien waar deze rode pijl is. Dit is een deel van het ruggenmerg waar je een persoon op deze manier doorsnijdt en hem opent en hem van binnen bekijkt als een koelkast. Je kunt al deze vierkante botten zien, hier zijn de wervels die de wervelkolom omhoog houden en het ruggenmerg is hier grijs. Je kunt dat mooie donkere contrast zien, maar dat witte gebied hier is de laesie. Ik gebruikte een rode pijl om ernaar te wijzen. Dat gebeurt in MOG. Het valt vaak het onderste deel van het ruggenmerg aan dat de benen, de blaas en de geslachtsorganen vernieuwt.

[00:09:49] Dus, hier is hoe we MOG hebben begrepen. We vergeleken vaak met aquaporine-4 NMO. We vergelijken het ook vaak met MS. Als je het vergelijkt met NMO, is de leeftijdsgroep jonger omdat de kinderen het aantal naar beneden slepen. Zoals ik al zei, we hebben nog steeds cijfers bij ouderen, maar niet helemaal hetzelfde als aquaporine-4. Als iemand in de 70 transversale myelitis heeft, is de kans groter dat hij aquaporine-4 heeft dan MOG. Maar als ze optische neuritis hebben bij hun tieners, is de kans groter dat ze MOG zijn dan aquaporine-4. De scheefheid van het geslacht waar we het over hadden, een van de dingen die interessant is aan MOG, is dat het niet veel overlapt met andere auto-immuunziekten. Met aquaporine-4 NMO. U hoort bijvoorbeeld over lupus en de familie. De patiënt zelf kan lupus of Sjögren of psoriasis hebben. Heel veel auto-immuunziekten die in die familie voorkomen. MOG is niet zo. Het lijkt niet zoveel te overlappen met deze reumatologische aandoeningen als aquaporine-4 en NMO.

[00:10:53] Wanneer een patiënt voor het eerst binnenkomt, kunnen ze volledig blind zijn door hun optische neuritis. Of het nu MOG of aquaporin-4 NMO is, ze hebben ongeveer dezelfde eerste presentatie die vaak erg ernstig is. Het is eng. U bent misschien blind; u kunt verlamd raken. Dat is helemaal niet ongebruikelijk voor beide aandoeningen. Maar als het antilichaam MOG terugkomt, is het resultaat meestal veel beter. Dus ik voel me op mijn gemak om mensen te vertellen: "Kijk, je kunt op dit moment misschien niets uit je oog zien, maar je testte positief op MOG en dat voorspelt een veel beter herstel dan wanneer je positief zou testen op aquaporine-4 NMO .”

[00:11:29] In hersen-MRI's zien we vaak laesies die op ADEM lijken, zelfs bij mensen met wie het goed gaat. Ik had eens een tiener die me vertelde over school en het gaat goed met haar, maar ze had een grote laesie op haar MRI die precies leek op ADEM, maar ze had er geen slechte neurologische gevolgen van. Het was radiologisch slecht en baarde me veel zorgen en er is niet veel voor nodig om een ​​slechte MRI klinisch iets ergs te laten worden. Dus dat behandelen we natuurlijk wel.

[00:12:01] Oké, nu gaan we in de tweede helft van deze presentatie in op de behandeling. En ik verdeel de behandelingen in tweeën, acuut en preventief. Acuut is als het blussen van een brand, er is momenteel een ontsteking gaande in je centrale zenuwstelsel die nooit een ontsteking in je centrale zenuwstelsel zou moeten zijn, tenzij je daar een infectie hebt. Dus als je een ontsteking hebt voor MOG, moet je het blussen zoals een brand blussen. Dan is er preventieve behandeling. Dit is ontworpen om de volgende aanval te voorkomen. Preventieve therapieën doen niets voor de eerdere aanvallen. Ze laten je niet beter voelen. Ze doen niets voor je behalve de volgende aanval voorkomen. Je moet erover nadenken in twee verschillende afzonderlijke parallelle sporen.

[00:12:39] Laten we beginnen met de behandeling van acute aanvallen. Er is een brand in je oogzenuw. Je moet het gewoon uitzetten. Dus, hoe leg je het uit? Je verstikt het met steroïden. Steroïden werken bijna altijd voor MOG. Het werkt in bijna alle gevallen, vooral bij hoge doseringen. Het probleem met MOG is om mensen van steroïden af ​​te krijgen. Als je eenmaal met steroïden bent begonnen, moet je ze langzaam afbouwen, want als je het na die vijf dagen stopt, zoals we doen voor multiple sclerose, zullen we vaak hoge doses IV-steroïden gebruiken om het vuur te blussen en dan kun je bij MS gewoon stoppen met de IV steroïden, niet veel langer nodig. Er is geen rebound in MS, maar in MOG is er een vreselijke rebound. Om de rebound te voorkomen, moet u ze in de loop van de tijd gedurende een langere periode steeds lagere doseringen geven om ze eraf te krijgen.

[00:13:35] Er zijn gevallen die niet of niet helemaal goed reageren op steroïden en je wilt dat vuur echt onderdrukken. U kunt plasma-uitwisseling gebruiken of u kunt intraveneuze immunoglobuline IVIG gebruiken. En om eerlijk te zijn, meer recentelijk heb ik me tot IVIG gewend als de behandeling zonder steroïden, omdat ik er een hekel aan heb om mensen vast te houden aan steroïden. Het is moeilijk om ze eraf te krijgen. Dus veel meer bijwerkingen met steroïden. Ik ben begonnen met het gebruik van IVAG en een hoge dosis in de acute setting en we hebben gezien dat er binnenkort goede resultaten zullen worden gepubliceerd.

[00:14:08] Hier is een onderzoek dat de potentie van dat ontwenningseffect van steroïden aantoonde. De balken hier geven het aantal aanvallen aan dat plaatsvond in deze patiëntenpopulatie met MOG toen de dosis steroïden werd gewijzigd. Dus bij hoge doses zie je niet veel terugvallen, dan verlaag je de dosis en zie je dat de terugval steeds hoger en hoger wordt. Elke keer dat u een dosis verlaagt, loopt u het risico op terugval. En als je stopt met de steroïden, is dat het grootste risico. En na verloop van tijd neemt dat risico weer af. Het terugtrekken van steroïden is dus een zeer, zeer krachtige trigger voor een MOG-aanval.

[00:14:48] Nu zijn er niet veel onderzoeken geweest naar wat het beste werkt om MOG-aanvallen te voorkomen. In aquaporin-4 NMO herinnert u zich misschien dat we tientallen en tientallen observationele onderzoeken hebben. Dit is waar een site 20 patiënten samenbrengt en zegt dat ik ze allemaal zo heb behandeld en dat dit het resultaat is. En dus leren we daar veel van, gewoon door ervaring. Nu hebben we nog niet veel van die informatie voor MOG, want onthoud dat de antilichaamtest zelf pas ongeveer vijf jaar beschikbaar is in de VS. U moet deze gegevens dus bij elkaar voegen en kijken of de behandeling echt werkt. Toen het VK, hadden ze een vliegende start met ons twee extra jaren om hun patiënten op te halen. En mijn collega aan de UCL University College London, Dr. Hacohen, zij is een pediatrische MOG-dokter en ze heeft al haar ervaring met preventieve behandeling en haar kinderen verzameld. Ze keek naar MS-therapieën. En het getal dat ik hier onderaan heb gezet, is het aantal kinderen dat die behandeling niet heeft doorstaan. Dus als u de injectables met MS gebruikt, zullen 10 van de 10 mislukken. Het heeft geen zin om dat te doen.

[00:16:01] Hoe zit het met azathioprine? Ongeveer 10 van de 20 mislukten. mycofenolaat? Ook ongeveer de helft. Beide zijn immuunonderdrukkende medicijnen die het immuunsysteem over het algemeen kalm houden. We gebruiken ze voor veel andere ziekten, auto-immuunziekten, waarbij we proberen het immuunsysteem te kalmeren. rituximab, zeer populaire keuze in de aquaporine-4 NMO-patiëntenpopulatie. Zes van de negen mislukten. En we hebben een studie opgezet bij volwassenen waar ongeveer tweederde rituximab niet zal slagen. Dus, rituximab geweldig voor NMO, niet zo geweldig voor mijn MOG.

[00:16:41] IVIG lijkt de beste te zijn. Dit is intraveneus immunoglobuline. We hadden hier nog steeds een faalpercentage in vier gevallen en een deel daarvan heeft betrekking op de dosis. We deden een studie bij volwassenen met Mayo Clinic, Dr. John Chen leidde die studie. Ze toonden aan dat als je de normale dosis IVIG gebruikt, je een faalpercentage van ongeveer 40% hebt, maar als je de hogere dosis gebruikt, daalt je faalpercentage tot slechts 20%. Dus we worden er steeds beter in. IVIG lijkt de beste van de opties die we tot nu toe hebben.

[00:17:14] Hier is dat onderzoek bij volwassenen, waarover ik je vertelde met rituximab, waarbij elke horizontale lijn hier een patiënt voorstelt. Er waren, ik kan me niet herinneren hoeveel patiënten in de studie. We konden veel patiënten zien en al deze stippen vertegenwoordigen een terugval. Dus, hier is een patiënt die een terugval, terugval, terugval, terugval had, daarna een remissie en terugval, terugval. En toen, op dit tijdstip hier gemarkeerd door de verticale lijn, werd rituximab gestart en elke punt daarna was een terugval. Dus je kunt zien dat dit allemaal terugvallen zijn. Alles aan deze kant van de verticale lijn is een terugval waar eigenlijk ongeveer twee op de drie patiënten terugvielen ondanks rituximab. En dat is niet wat we zien met aquaporine-4 NMO. aquaporin-4 NMO zien we een responspercentage van 80% waar dit hele gebied onder de curve heel weinig stippen zou hebben. MOG reageert dus niet zo op rituximab als we hadden gehoopt.

[00:18:12] Er zijn enkele benaderingen die nuttig lijken. Ik heb je gegevens met steroïden laten zien. We houden er niet van om steroïden langdurig te gebruiken. Veel bijwerkingen. Ik hoef daar niet op in te gaan. Ik weet zeker dat mensen die steroïden hebben gebruikt, ze beter kennen dan ik ze heb ervaren. IVIG en subcutane IG, een andere formulering die een beetje veiliger is, is een zeer nuttige benadering, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Hetzelfde met immuunonderdrukking. Je krijgt daar ongeveer een 50-50 schot. Dan zijn er nieuwe benaderingen met behulp van een cytokineblokker zoals tocilizumab blokkeert IL-6. In klinische onderzoeken ga ik er hier twee noemen. De ene heet cosMOG. Dit is een proef met Rossano Ixekizumab die het effect van IVIG nabootst in een andere formulering en hopelijk niet zoveel bijwerkingen veroorzaakt.

[00:19:07] Overal waar IVIG nuttig is bij andere auto-immuunziekten, wordt dit medicijn ontwikkeld bij die ziekten en bewijst het dat het nuttig is. Voor MOG is dit een placebogecontroleerd onderzoek, maar mensen mogen maar één terugval krijgen. Om het ethisch te maken, willen we niet dat mensen keer op keer terugvallen. Als u terugvalt zodra u zich in de open-labelfase bevindt, geen placebo meer. Dan krijg je vanaf dat moment zeker drugs. Het is een één-op-één randomisatie en we moeten ongeveer 50 terugvallen verzamelen om een ​​goede statistische conclusie te trekken over de vraag of dit medicijn werkt. We hebben zojuist onze eerste drie patiënten ingeschreven; Ik denk dat het naar verwachting in 2025 zal rapporteren.

[00:19:57] Om het aantal patiënten te krijgen dat we nodig hebben voor al deze terugvallen, gaan we locaties over de hele wereld openen. Je kunt hier op deze kaart zien waar we naartoe gaan. En de criteria vereisen dat mensen met MOG een terugkerende ziekte hebben. Het is dus niet alleen het monofasische type. Je kunt niet slechts één aanval hebben. Je moet er meer dan één hebben. Je moet een recente aanval hebben. Je moet positief testen op MOG en dan mag je geen andere therapie volgen. Je moet eraf. Het primaire eindpunt is kunnen we aanvallen voorkomen. Dat is eigenlijk wat we hier proberen te doen.

[00:20:36] De tweede studie lijkt qua opzet sterk op die van Rossano Ixekizumab, maar het test satralizumab. Satralizumab is een interleukine-zes-blokker. Interleukine zes is ontstekingsbevorderend. We willen proberen de ontsteking geassocieerd met MOG te onderdrukken. Het is bewezen in aquaporin-4 NMO en er zijn goede gegevens over het gebruik van de oudere versie van satralizumab in MOG. Dat vinden wij een hoopvolle benadering. En je kunt zien dat dit de oude versie van satralizumab gebruikt, tocilizumab genaamd. Je kunt al deze terugvallen hier zien vóór de verticale lijn. Al deze diamanten zijn terugvallen. Niet veel diamanten na die verticale lijn. Dus nadat je met de oudere versie van satralizumab bent begonnen, zie je niet veel terugvallen. Dat suggereert dat deze aanpak, door IL-6 te blokkeren, nuttig zal zijn. De criteria zijn grotendeels hetzelfde. Dit wordt een gerandomiseerde fase drie. Het wordt placebogecontroleerd. Maar als u azathioprine of mycofenolaat gebruikt, hoeft u daar niet vanaf te komen. Anders zijn de criteria grotendeels hetzelfde. We proberen terugval te voorkomen. En dit wordt wereldwijd geëvalueerd. Hopelijk hebben we tegen 2025 of kort daarna twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor MOG-antilichaamziekte. Ontzettend bedankt.