Dr Eoin P. Flanagan: [00:00:04] Hallo allemaal. Mijn naam is Eoin Flanagan en ik ben neuroloog in de Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Het is mij een groot genoegen om vandaag met u te kunnen praten over neuromyelitis optica spectrum stoornis. Dit zijn mijn financiële onthullingen en sommige zullen relevant zijn voor sommige van de behandelingen die zullen worden besproken voor neuromyelitis optica spectrum stoornis.

[00:00:31] Als we denken aan demyeliniserende ziekten van het centrale zenuwstelsel, bedoelen we met demyelinisatie het verwijderen van die bedekking van de zenuwen, die isolatie die de zenuwen hebben in onze hersenen, ons ruggenmerg en optische zenuw. Er zijn drie hoofdziekten waar we aan denken. De eerste die we al vele decennia en zelfs eeuwen kennen, is multiple sclerose en al zijn variaties. Maar de andere twee zijn recenter ontdekt. Vandaag ga ik me concentreren op de neuromyelitis optica-spectrumstoornis, met name die geassocieerd met de aquaporine-4-antilichamen.

[00:01:12] De oorsprong van neuromyelitis optica werd voor het eerst beschreven in 1894 door een persoon genaamd Eugene Devic en om die reden werd het in het verleden genoemd en nog steeds noemen sommige mensen het de ziekte van Devic. Dit was een 45-jarige vrouwelijke patiënt die verlamming en blindheid had en de pathologie toonde betrokkenheid van het ruggenmerg en de oogzenuw. De termen die we tegenwoordig voor deze ziekte gebruiken, omvatten de term ziekte van Devic, daarna werd het neuromyelitis optica genoemd en in recentere tijden is het de term neuromyelitis optische spectrumstoornis genoemd. De term myelitis die deel uitmaakt van de terminologie betekent ontsteking van het ruggenmerg. We weten dat deze ziekte vooral het ruggenmerg aantast en het optica-gedeelte ervan verwijst naar optische neuritis en het neuro verwijst naar het feit dat het een neurologische ziekte is. Maar niet alle patiënten zullen zowel myelitis als optica-myelitis hebben en daarom werd de term neuromyelitis optica-spectrumstoornis gebruikt om op te merken dat sommige patiënten alleen myelitis zullen hebben en meerdere episodes kunnen hebben. Andere patiënten hebben alleen optica myelitis.

[00:02:28] Andere patiënten kunnen hersenbetrokkenheid hebben zonder deze oogzenuw in het laatste kwart te betrekken, maar hebben nog steeds NMOSD. Ik denk dat er een interessante reis is waarover we kunnen praten met de aquaporine-4-antilichaampositieve NMOSD die de afgelopen 25 jaar is gebeurd. Dat begon hier aan de linkerkant van de dia met de herkenning. Excuseer me, ik ga gewoon terug. Dat begon met de herkenning die we links op de dia in 1999 kunnen zien. Het klinisch beloop van neuromyelitis optica is anders dan dat van MS. Dit is een studie van Dr. Wingerchuck en collega's van de Mayo Clinic. Ze benadrukten met name de lengtegraad en uitgebreide laesie die we zien bij neuromyelitis optica-spectrumstoornis.

[00:03:19] Vervolgens toonden pathologiestudies aan dat wanneer je naar de hersenen of het ruggenmerg van deze patiënten keek, we antilichamen op het weefsel zouden zien afgezet en we zagen ook iets dat complement wordt genoemd, wat een marker is van de immuunsysteem. Beide lijken vrij regelmatig in deze staat te worden gedeponeerd. In 2004 en 2005 ontdekte Dr. Vanda Lennon van de Mayo Clinic het antilichaam tegen aquaporine-4, een waterkanaal in de hersenen, en het bevindt zich op een bepaald type hersencel, de astrocyt. Wat we denken dat er gebeurt, is dat het antilichaam zich vervolgens bindt aan die astrocyt, en je krijgt deze secundaire demyelinisatie en deze ontsteking die de hersenen, het ruggenmerg en de oogzenuw aantast.

[00:04:08] Er waren veel onderzoeken na de ontdekking van dit antilichaam, waarbij in het laboratorium werd gekeken wat de immuunfactoren waren die betrokken waren bij het veroorzaken van ziekte met deze aandoening. Men realiseerde zich dat de B-cellen die uw antilichamen maken belangrijk lijken te zijn, dat het complement belangrijk leek te zijn dat interleukine 6, dat als de brandstof is voor uw antilichaamproducerende cellen, ook belangrijk was en vervolgens plasmablasten die ook een antilichaamproducerend type zijn van cel.

[00:04:43] In 2015 en 2016 werden er diagnostische criteria gepubliceerd voor neuromyelitis optica-spectrumstoornis, een internationale groep die de ziekte definieerde en in staat was om bepaalde kenmerken aan de criteria te geven. Toen hadden we in 2019 en '20 echt de doorbraken van behandelingen om aanvallen van deze ziekte te voorkomen, waaronder medicatie die gericht is op CD19, het wordt inebilizumab genoemd. Een medicijn dat gericht is op CD20 genaamd rituximab, en medicatie die gericht is op complement genaamd eculizumab en een medicijn dat gericht is op interleukine 6 genaamd satralizumab. Dit waren gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die echt bewezen hebben dat deze medicijnen nuttig kunnen zijn bij het voorkomen van toekomstige terugvallen en dat zullen we later bespreken. Maar ik denk dat dit je het overzicht geeft van wat de ziekte werd beschouwd als een vorm van multiple sclerose naar zijn eigen ziekte, naar het ontdekken hoe het werd veroorzaakt en hoe we het konden behandelen. Het is een echt succesverhaal geweest in termen van hoe we behandelingen voor de ziekte hebben kunnen ontwikkelen en zeer gunstig zijn voor alle patiënten met deze ziekte.

[00:05:55] De ziekte komt minder vaak voor dan multiple sclerose, dus het is een zeldzame ziekte, ongeveer vier op de 100,000 mensen in de Verenigde Staten zullen deze ziekte hebben. Het lijkt iets hoger te zijn bij patiënten van Afro-Amerikaanse of Afro-Caribische etniciteit. Die patiënten lijken de ziekte vaker te hebben en hebben ook slechtere resultaten, dus vooral daar moeten we zeer agressief zijn bij de behandeling van die patiënten. Er zijn andere etniciteiten die vatbaarder kunnen zijn, waaronder Aziatische, Latijns-Amerikaanse en Indiaanse etniciteiten die een groter risico lopen, terwijl blanken een lager risico lijken te lopen, hoewel dat anders is dan bij MS, waar blanken meer getroffen zijn.

[00:06:42] De epidemiologie of de mensen die dit treft, het heeft de neiging om vrouwen voor het grootste deel veel vaker te treffen dan mannen in een verhouding van maximaal 9: 1 en de beginleeftijd is meestal rond de 30 tot 40 jaar . Sommige patiënten hebben bindweefselaandoeningen, dus ze kunnen lupus of het syndroom van Sjögren hebben, naast neuromyelitis optica, en zelfs sommige patiënten kunnen andere neurologische auto-immuunziekten hebben, zoals myasthenia gravis.

[00:07:10] De belangrijkste klinische kenmerken zijn drie soorten aanvallen die patiënten hebben met de neuromyelitis optica-spectrumstoornis. De eerste wordt optische neuritis genoemd, die we hier aan de linkerkant kunnen zien, waar we een MRI zien die tekenen van ontsteking in de oogzenuwen laat zien. De tweede die we kunnen zien is myelitis transversa die we hier in het midden kunnen zien met dit lange gebied van signaalafwijking. Dan is de derde een gebied postremasyndroom dat kan leiden tot misselijkheid, braken en de hik. Sommige van deze patiënten presenteren zich aanvankelijk bij een gastro-enteroloog en krijgen later te horen dat ze neuromyelitis optica hebben. De optische neuritis kan episodes van blindheid in een of beide ogen veroorzaken en de transversale myelitis heeft de neiging gevoelloosheid en zwakte in de benen te veroorzaken tot het punt waarop patiënten moeite kunnen hebben met lopen en ook moeite kunnen hebben met de blaasfunctie en darmfunctie. Dus dat zijn de belangrijkste symptomen. De aanvallen met deze aandoening zijn meestal ernstiger dan bij multiple sclerose, dus deze patiënten hebben vaak tijdens een aanval hulp nodig bij het lopen met een stok, een rollator of hebben tijdens de aanval een rolstoel of scootmobiel nodig. Maar de hoop is dat we ze van die aanval kunnen verbeteren en vervolgens verdere aanvallen kunnen voorkomen.

[00:08:32] Er zijn andere hersengebieden die erbij betrokken kunnen zijn. Deze foto rechts hier laat alleen de gebieden zien waar aquaporine-4, dat is dat waterkanaal waar we het over hadden, dit antilichaam aanvalt en dat laat zien aan welke gebieden het zich bindt. De gebieden die sterk verrijkt zijn in deze aquaporine-4 zijn de gebieden die we kunnen zien betrokken op de hersen-MRI en we kunnen symptomen zien die verband houden met de hier beschreven gebieden. Het mooie van de NMOSD is nu dat we een heel goed bloedonderzoek hebben waarmee we de diagnose kunnen stellen. Bij multiple sclerose hebben we geen bloedtest waarmee we de diagnose kunnen stellen en moeten we MRI en ruggenmergvloeistof gebruiken om alles in elkaar te zetten. Bij deze ziekte hebben we een zeer betrouwbare bloedtest en het is dit antilichaam tegen aquaporine-4. Dit kan het beste in bloed worden getest, dus je wilt niet dat dit in ruggenmergvocht wordt getest, maar eigenlijk is het een bloedtest die het gemakkelijkst is en dat is natuurlijk de beste test hiervoor. We gebruiken een bepaald type techniek, een op cellen gebaseerde testtechniek genaamd, wat wordt aanbevolen. Er is een andere techniek waarmee we het kunnen detecteren, de ELISA-test, maar die het risico van vals-positieve resultaten op een laag niveau met zich meebrengt, lijkt een beetje voorzichtig te zijn met een laag positief op de ELISA-test en de celgebaseerde test is wat is aanbevolen.

[00:09:54] Hier kunnen we een afbeelding zien van wat er gebeurt als het antilichaam zich bindt aan dit waterkanaal en wat je hier ziet is dat het kan binden en internalisatie of zogenaamde endocytose kan veroorzaken. Het kan ook binden aan de receptor en disfunctie veroorzaken. Het kan zich ook binden en recruteren in andere immuuncellen die de hersenen, het ruggenmerg of de oogzenuw aanvallen of het kan dit eiwit genaamd complement activeren dat kan leiden tot een cascade van extra ontstekingen en sommige van deze gebieden zijn de gebieden die we doel met onze behandelingen.

[00:10:32] Het klinisch verloop van de aquaporine-4 die hier in het midden zit, verschilt een beetje van de andere ziekten. Wat je hier in het midden ziet, langs de x-as hier wat we zien als tijd en op de y-as iets dat EDSS wordt genoemd, wat een maatstaf is voor invaliditeit. Wat je hier ziet, is dat met elke lijn die omhoog gaat een patiënt is die een verhoogde invaliditeit ontwikkelt met een aanval en wat we kunnen zien is dat het weer naar een ander niveau gaat, maar bij elke aanval krijgt een patiënt de neiging om meer invaliditeit te krijgen. Het is heel belangrijk om die aanvallen te voorkomen, want na één aanval kan de patiënt een wandelstok nodig hebben, na twee aanvallen kan hij een rollator nodig hebben en na meer aanvallen kan hij zelfs extra hulp nodig hebben om zich te verplaatsen. Echt, we moeten deze aanvallen heel agressief kunnen behandelen en patiënten ook de beste behandeling kunnen geven om die aanvallen te voorkomen.

[00:11:30] Hoe zit het met seronegatieve NMOSD? Dit zijn patiënten met neuromyelitis optica-spectrumstoornis maar negatief voor het aquaporine-4-antilichaam. Welnu, er is nog een ander antilichaam dat een soortgelijk syndroom kan veroorzaken en dat is het MOG-antilichaam. Als u een seronegatieve NMSOD heeft, wilt u ervoor zorgen dat u wordt getest op een MOG-antilichaam, want dat is een andere ziekte en vereist een ander type behandeling en heeft een ander resultaat en een andere prognose. Ik zal waarschuwen dat seronegatieve NMOSD een gecompliceerde, waarschijnlijk een groep aandoeningen is, sommige patiënten kunnen multiple sclerose hebben, sommige kunnen sarcoïd hebben en als u seronegatieve NMOSD heeft, wilt u er zeker van zijn dat u wordt gezien in een expertisecentrum of mening van een subspecialist omdat die gevallen gecompliceerd zijn en soms kunnen we de juiste diagnose achterhalen en patiënten de juiste behandeling geven. Ze zijn niet zo eenvoudig als de aquaporine-4-antilichaampositieve gevallen waarvan we de beste behandeling kennen. Deze vereisen een beetje uitgebreider onderzoek om de exacte oorzaak te bepalen.

[00:12:35] Als we nu denken aan deze aanvallen die plaatsvonden met NMOSD, behandelen we ze over het algemeen met hoge doses steroïden. Zoals velen van jullie weten, moet er een infuus worden geplaatst en moet gedurende vijf dagen worden gegeven wat we één gram IV-methylprednisolon of Medrol noemen, een soort hoge dosis steroïden. In feite erkennen we de laatste tijd dat we nu een orale formulering met een hoge dosis kunnen geven, waarbij vijf dagen lang elke dag 25, 50 mg tabletten moeten worden ingenomen, maar het werkt op dezelfde manier en als mensen geen maagproblemen hebben, kan het zijn een alternatieve optie om meteen met de behandeling te beginnen. Maar wat ik wil zeggen is dat we echt een zeer lage drempel moeten hebben om plasma-uitwisseling of plex te gebruiken. Dit is een behandeling waarbij al je antistoffen worden verwijderd. Het is als een machine van het type dialyse die alle antilichamen in uw lichaam verwijdert, inclusief vermoedelijk die slechte aquaporine-4-antilichamen. Het lijkt zeer effectief te zijn voor patiënten en hoe eerder hoe beter. Als ik een patiënt ben met NMOSD, wil ik mijn arts vertellen dat ik zo snel mogelijk aandring op deze plasma-uitwisseling als ik een ernstige episode heb. Als je slechts een milde episode, lichte vervaging of milde gevoelloosheid hebt, heb je het misschien niet nodig, maar ik denk dat de overgrote meerderheid van de patiënten deze behandeling zou moeten krijgen en hoe eerder hoe beter. Plasma-uitwisseling heeft daar echt op aangedrongen voor die acute aanvallen, omdat het patiënten echt lijkt te helpen herstellen van die aanvallen.

[00:14:02] Wat betreft het voorkomen van aanvallen, zijn er een aantal medicijnen die hier worden genoemd en veel daarvan zijn onlangs door de FDA goedgekeurd in de Verenigde Staten. Als we bijvoorbeeld eculizumab op de eerste rij nemen, een medicijn dat gericht is op complement, het wordt elke twee weken gegeven, het is een erg duur medicijn tot $ 700,000 per jaar, maar het is zeer effectief. Er is één specifieke infectie waar we voorzichtig mee moeten zijn en dat is een meningokokkeninfectie die meningitis kan veroorzaken. Over het algemeen zullen we patiënten daarvoor vaccineren voordat ze met de behandeling beginnen, en soms moeten we ze zelfs regelmatig dagelijks antibiotica geven om het risico op dat type infectie te voorkomen. Eculizumab weer een zeer effectief medicijn, inebilizumab een ander zeer effectief medicijn dat ook door de FDA is goedgekeurd, is uitgevoerd in die placebogecontroleerde gerandomiseerde studie. Deze behandeling richt zich op CD19, een marker op B-cellen en plasmablasten die uw antilichamen maken.

[00:15:07] Nogmaals, we hadden het over de plasma-uitwisseling bij de acute aanvallen, het verwijderen van al je antilichamen, dit verhindert de productie van antilichamen, dus het is een andere manier om theoretisch te voorkomen dat die slechte aquaporine-4-antilichamen worden geproduceerd. Dit is elke zes maanden medicatie, nogmaals, het zijn vrij hoge kosten, tot $ 300,000 per jaar, dus een vrij dure medicatie. Wat het doet, het kan het totale antilichaamniveau van uw antilichamen verlagen, dus we moeten dat meestal in de loop van de tijd volgen, omdat al deze medicijnen uw risico op infectie verhogen. Het derde medicijn dat ik hier op de lijst zou willen noemen, is satralizumab dat ook door de FDA is goedgekeurd en dat zich richt op de IL-6-receptor, wat volgens mij de manier is waarop ik over Interleukine 6 denk, het is als een brandstof voor je B-cellen. Het helpt je B-cellen in je plasmablasten om die antilichamen te maken. We richten ons nu op de brandstof voor de B-cellen in plaats van rechtstreeks op de B-cellen om te voorkomen dat ze dit slechte antilichaam maken. Nogmaals, de kosten van dit medicijn zijn vrij hoog. Maar het is door de FDA goedgekeurd en vaak zullen verzekeringsmaatschappijen deze medicijnen goedkeuren omdat bewezen is dat ze werken en zeer effectief zijn. Dit medicijn is een onderhuids medicijn en er zijn bepaalde bijwerkingen die kunnen optreden, zoals hier vermeld, inclusief natuurlijk een risico op infectie, met al deze medicijnen.

[00:16:31] Het vierde medicijn hier is rituximab, een behandeling die zich richt op de CD20 die zich weer op B-cellen bevindt. Nogmaals, het zit in elke infusie van zes maanden, vergelijkbaar met de inebilizumab hierboven en het is een beetje minder duur en er zijn biosimilars beschikbaar en als de kosten een kwestie zijn van goedkeuring door de verzekering, kan dit medicijn een optie zijn. Het verlaagt die antilichaamniveaus, dus dat is ook een probleem en het kan de respons op vaccinatie daarover en de inebilizumab verminderen, zoals we eerder vermeldden. Het heeft klasse één bewijs om het te ondersteunen in een kleine klinische proef. Deze vier medicijnen zijn echt enkele van de belangrijkste staten die we zullen gebruiken. Een andere optie is tocilizumab, dat niet door de FDA is goedgekeurd en off-label zal zijn, maar gericht is op de IL-6-receptor, vergelijkbaar met satralizumab. Dan zijn de medicijnen van de oudere generatie, mycofenolaat en azathioprine, orale medicijnen. Ze zijn een beetje problematisch omdat ze niet zijn bewezen in deze klinische onderzoeken en ook als je ze lange tijd gebruikt, is er een verhoogd risico op bloedcelkanker en duurt het lang voordat ze werken (3-6 maanden). Veel patiënten moeten gedurende die periode van zes maanden corticale steroïden gebruiken met veel bijwerkingen. Ze zijn een beetje problematischer, maar ze zijn goedkoper. Als er kostenproblemen zijn, kunnen dit goede opties zijn en werken ze goed voor de ziekte. Maar we hebben niet zoveel bewezen gegevens als voor de vier beste opties die hier in de tabel worden genoemd.

[00:18:16] Er zijn andere behandelingen die we zullen doen voor NMOSD, soms kunnen patiënten spasmen in hun arm of been krijgen waarbij hun arm ongeveer een minuut per keer omhoog buigt en dat reageert erg goed op medicatie genaamd Carbamazepine. Als u deze spasmen ontwikkelt die erg pijnlijk zijn en soms worden versneld door beweging of verhoogde ademhaling, kan dat nuttig zijn. We kunnen medicijnen zoals baclofen en tizanidine gebruiken voor spierstijfheid of spasticiteit. We hebben medicijnen die kunnen helpen bij de darm- en blaasfunctie. Als patiënten die misselijkheid, braken en hik hebben die we eerder noemden, kunnen soms IV-vloeistoffen en medicijnen tegen misselijkheid worden gegeven. Dan houden veel patiënten helaas zenuwpijn over en die proberen we te behandelen met orale medicijnen zoals duloxetine, gabapentine of pregabaline.

[00:19:05] Andere niet-medicamenteuze benaderingen, soms hebben we bij slechtziende patiënten een systeemapparaat en zijn er klinieken voor slechtzienden die u kunnen helpen met verschillende instrumenten die daar kunnen helpen, inclusief iPad-gerelateerde zaken of apparaatgerelateerde hulp blaas zorg. Sommige patiënten zullen intermitterend of regelmatig langdurig gekatheteriseerd moeten worden, zodat onze neurologiecollega's daarbij geholpen kunnen worden. Soms laten we onze patiënten naar fysiotherapie en ergotherapie gaan om hun spieren te herstellen. Dan hebben patiënten soms een hulpmiddel nodig, zoals een wandelstok of rollator, zoals hier beschreven, en dan hebben we niet-medicamenteuze opties voor pijnbeheersing die hier worden beschreven. Oefening zal ook zeer nuttig zijn en soms kan een ligfiets worden gebruikt als patiënten onbalans hebben, dus dat zou een optie kunnen zijn. Bij sommige patiënten kan een zeer ernstige betrokkenheid van het bovenste deel van het ruggenmerg hun ademhaling beïnvloeden en soms moeten we ze tijdelijk ademhulp geven met machines zoals een BiPap of een beademingsapparaat terwijl we hun aanval behandelen.

[00:20:16] Ik zou willen besluiten door te zeggen dat NMOSD een potentieel ernstige ziekte is die vooral de oogzenuw en het ruggenmerg aantast. We hebben nu een zeer effectieve behandeling, dus dit is een echt hoopvolle tijd voor onze patiënten, zowel om de acute aanvallen te behandelen en de symptomen ervan op te lossen, als om toekomstige aanvallen te voorkomen. U wilt echt nadenken over deze plasma-uitwisselingsbehandeling en vervolgens over een van de behandelingen om toekomstige aanvallen te voorkomen. Ik zal zeggen dat er veel hoop is voor NMOSD-patiënten, 20 jaar geleden hadden we niet zoveel behandelingen beschikbaar, en patiënten hadden het vaak erg moeilijk en er gebeurde veel invaliditeit en verkorting van het leven in onze patiënten. Nu met deze nieuwe medicijnen denk ik dat de toekomst veel rooskleuriger is, als patiënten eenmaal op een effectief medicijn kunnen komen, kunnen we de ziekte echt stil houden voor de toekomst. Ik wil jullie allemaal bedanken voor jullie aandacht en ik kijk ernaar uit om eventuele vragen te beantwoorden.