00:00 Hoewel het vanmiddag veel informatie is over een breed scala aan onderwerpen, heb je het gevoel gekregen dat de hoeveelheid zeer invloedrijk onderzoek rond deze zeldzame ziekten alleen maar explodeert. Toen we zelfs 10 jaar geleden de onderzoeksgesprekken hielden, waren ze bij lange na niet in de buurt van het niveau en de diversiteit van de verschillende onderzoeken die gaande zijn.

00:23 Wat ik met de laatste talk van de dag wilde doen, is dit naar huis brengen, als je wilt, heb je vandaag geweldige talk gehoord, verschillende geweldige talks over waar we staan ​​ten opzichte van stamceltherapie en transverse myelitis en het is een vraag die we regelmatig krijgen basis. En dus zou ik graag veel van de informatie die je vandaag hebt gekregen, willen gebruiken om je updates te geven en het in de context te plaatsen van waar we ons in de tijdlijnen bevinden. Dus hoe maken we therapeutische mogelijkheden werkelijkheid en een versie hiervan werd vandaag gepresenteerd. Maar het is belangrijk om de fasen te doorlopen. Dus de eerste is wat preklinische ontwikkeling wordt genoemd. Je moet welk middel dan ook ontwikkelen, of het nu een stamcel is of een molecuul, je moet het ontwikkelen en testen. En jullie moeten bij die test allebei bewijzen dat er een reden is om aan te nemen dat het effectief zal zijn.

01:14 En dan nog honderd keer meer moet je zo goed mogelijk bewijzen dat er geen duidelijke of verwachte toxiciteit is van die therapie. En dus wordt er veel werk verzet voordat een agent voor de eerste keer een mens binnendringt om te proberen ervoor te zorgen dat er geen ongewenste effecten zijn. De preklinische ontwikkeling, het preklinische testen voor elk therapeutisch middel kan letterlijk jaren of zelfs decennia duren om veel van de problemen op te lossen als je eenmaal iets hebt waarvan je denkt dat het zowel veilig als effectief is, tenminste in de Verenigde Staten. Het is een beetje anders over de hele wereld, maar het zijn veel analogieën. Maar in de Verenigde Staten vraagt ​​u wettelijke goedkeuring via de FDA. Zij verlenen een zogenaamde IND. U dient bij de IND een aanvraag in voor een nieuwe ondervragingsmiddel.

02:06 Ze reviewen het. Er kunnen vergaderingen en discussies zijn en ze geven in principe geen goedkeuring, maar ze verbieden je niet, zo werkt het. U kunt dus een IND-aanvraag indienen en u wacht 30 tot 40 dagen. En als ze geen nee zeggen, mag je vooruit, zo werkt het. Dus u doorloopt dat proces dat al uw preklinische test- en preklinische ontwikkelingsgegevens omvat, evenals uw beschreven klinische proef zoals u die ziet. En ze kunnen u vragen stellen over dit alles en ze kunnen u vragen stellen over waar uw middel wordt vervaardigd. Wat is de kwaliteit van batch tot batch. Waarom heb je dit proefontwerp gekozen versus een ander proefontwerp? We houden niet van de uitkomstmaat die je gebruikt en we houden niet van de leeftijd van de bevolking die je gebruikt, alles en nog wat kan in die applicatie worden onderzocht en er is er om ervoor te zorgen dat goede veilige wetenschap vooruitgaat.

03:00 Voordat we beginnen met het onderwerpen van gewillige deelnemers aan alles wat we maar kunnen bedenken. En dan ga je naar wat een fase één wordt genoemd of een primeur in een klinische studie bij mensen en worden fase één-onderzoeken ontworpen. Vooral om de veiligheid te meten. En zolang we ervoor zorgen dat een interventie, wat het ook is, of het nu een stamcel of een medicijn is, veilig is, ga je verder met fase twee en fase drie studies om goedkeuring te krijgen om die therapie in de rest van de wereld op de markt te brengen. Dus zoals je eerder vandaag zag toen we het over stamcellen hadden, weten we al tientallen jaren over deze cellen. Dus waarom duurt het zo lang om van de kennis van een potentieel therapeutische interventie over te gaan naar het daadwerkelijk in je interventie hebben dat klaar is om in mensen te gaan.

03:44 Zoals we eerder hebben laten zien, weten we dat je een pluripotente stamcel, een embryonale stamcel, in een schaaltje kunt doen. Wacht een paar dagen en kom later terug en je zult kleine gemyeliniseerde neuronen zien en spier- en hartcellen en bloedcellen en misschien een tand en dat is geweldig. Het is zeer krachtig en het is zeer reproduceerbaar. Maar de truc is dat de meesten van ons geen tand in ons ruggenmerg willen. De meesten van ons willen geen hartspier in onze hersenen. We willen ervoor zorgen dat we de ontwikkeling van deze cellen zo kunnen beheersen dat wanneer ze aan een mens worden toegediend in een doelweefsel, we weten wat er gaat gebeuren.

04:23 En zoals eerder werd aangetoond, is een van de grootste zorgen bij de vorming van tumoren dat de cellen zich gaan vermenigvuldigen op een manier die in eerste instantie nuttig lijkt, maar uiteindelijk schadelijk blijkt te zijn. Het is dus de controle van de cellen die tientallen jaren nodig heeft gehad om te rijpen tot een punt waarop we echt kunnen beginnen te praten over menselijke proeven. Dus in de setting van remyelinisatie, als we dit toepassen en je hebt eerder vandaag een versie van deze dia gezien, weten we dat als je begint met embryonale stamcellen, je bij een neurovoorlopercel kunt komen en dan kunnen ze differentiëren tot wat gliale wordt genoemd. beperkte voorlopercellen en die kunnen dan oligodendrocyten, oligodendrocyt-voorlopercellen en astrocyten vormen met veel verschillende celnamen. De sleutel is wat je wilt remyeliniseren zijn oligodendrocyten voorlopercellen en je hebt hier beelden van gezien in verschillende lezingen vandaag en ik was verrukt om de verschillende manieren te zien waarop dit is benaderd, zowel door het immuunsysteem te krijgen om je eigen endogene oligodendrocyt voorlopercellen remyeliniseren alle schade die is aangericht.

05:23 Maar ook door middel van celtherapie om deze cellen aan te maken en ze vervolgens te introduceren bij een mens die ze om reparatieredenen nodig heeft. Dus een deel van het preklinische werk dat is gedaan in stamceltherapieën met betrekking tot de ziekten waar we ons zorgen over maken, is het verbeteren dat we de cellulaire ontwikkeling kunnen beheersen tot en met de oligodendrocyt-voorlopercellen. En dan moet je het negatieve bewijzen dat je naar de FDA moet gaan en je moet het zeggen. Ik heb schaaltjes en schaaltjes en schaaltjes van oligodendrocyten voorlopercellen en ik heb ze bekeken Ik heb gekeken en ik heb gekeken en ik zie geen levercellen of ik zie geen hartcellen.

05:59 En dus is de vraag vanuit een regelgevend standpunt naar hoeveel gerechten we iemand moeten laten kijken totdat we er zeker van zijn dat het proces werkt. En dus werd de lat erg hoog gelegd ten opzichte van de preklinische ontwikkeling van stamcellen. Het andere deel van preklinische ontwikkeling dat vandaag aan bod is gekomen, is dat je moet bewijzen dat de cellen gaan doen wat je wilt dat ze doen of wat je van plan bent te doen. Dus ook al kun je in een schaal zien dat deze cellen hun armen uitstrekken naar de naakte axonen van gedemyeliniseerde neuronen en nieuwe myeline maken en je kunt muizen nemen en hetzelfde doen en er is prachtig werk gedaan in Ohio State, werken met muizen en laten remyelinisatie zien van deze oligodendrocyt voorlopercellen.

06:40 U moet zoveel mogelijk tests van dit idee opzetten om onszelf te bewijzen, u te bewijzen en regelgevende instanties te bewijzen dat de cellen waarvan u beweert dat ze remyeliniseren, daadwerkelijk zullen remyeliniseren, zowel in een gerecht als in een dier voordat ze ga naar de mens. Wanneer je de preklinische testen van cellen op remyelinisatie uitvoert, heb je de twee delen die je nodig hebt om niet alleen een gerecht te hebben, maar ook een diermodel van remyelinisatie, je moet de cellen van interesse transplanteren. Laat zien dat ze remyeliniseren. En dan is er het tweede deel van de preklinische testen bij dezelfde dieren en vele, vele andere. U moet eventuele ongewenste effecten beoordelen. Dus voor degenen onder u die myelitis transversa hebben gehad, zou het erg jammer zijn om stamcellen in uw ruggenmerg te plaatsen en een nieuwe ontstekingsgebeurtenis in het ruggenmerg op te wekken die niet zo goed zou gaan, dat is niet waar we naar op zoek zijn .

07:38 We moeten er dus voor zorgen dat we protocollen hebben om die secundaire ontsteking te voorkomen. Evenzo, zoals eerder opgemerkt, moeten we er zo goed mogelijk voor zorgen dat het risico op tumorvorming zo laag mogelijk is. Dit zijn de hindernissen, dit zijn de dingen die we moeten doen als we stamceltherapie echt willen omzetten in realiteit voor onze aandoeningen. Dus wat zijn de noodzakelijke vereisten voor wettelijke goedkeuring voor een IND. Dus je moet preklinische werkzaamheidsgegevens laten zien en alle celkweekmodellen, de diermodellen waar we het over hadden, je moet veiligheidsgegevens laten zien in een breed scala van verschillende systemen met een verscheidenheid aan dieren.

08:15 Toxicologische gegevens moet je zeker weten dat de cellen die je erin stopt niet leiden tot een secundaire toxiciteit van de lever naar de nieren of naar witte bloedcellen et cetera. Dan moet je naar productiegegevens kijken. Je kunt deze niet zomaar in je garage laten groeien en van batch tot batch laten groeien en zeggen dat je klaar bent om te gaan. Ze moeten worden uitgevoerd in zeer specifieke faciliteiten met zeer specifieke kwaliteitsborging. En je moet dit alles en een klinische proef die is ontworpen aan de FDA presenteren, zodat ze het kunnen beoordelen voordat we ooit in een mens mogen verhuizen. Dit is dus de realiteit. Dit zijn de hindernissen, dit zijn de dingen die we moeten doen als we de hoop op stamcellen willen nemen en klinische proeven willen starten voor myelitis transversa en aanverwante aandoeningen.

09:00 Dus de uitdagingen rond studieontwerp. Wie zou er in een fase één-onderzoek moeten zitten. De FDA heeft in de loop der jaren veel vragen gehad over of we iemand moeten nemen die in de greep is van een acute gebeurtenis of dat we moeten wachten tot iemand zes maanden of een jaar is. Kan je te lang wachten. Kunnen we een kans missen om te repareren. Dus wie nemen we op in die fase één-studie. Hoe lever je de cellen af. We hebben veel gegevens om te zeggen dat als ik deze cellen in de bloedbaan injecteer, ze misschien niet precies gaan waar je wilt dat ze gaan. Kan ik ze in het ruggenmergvocht stoppen of moet ik doen wat ze deden op Holoclar-plaatsen en ze rechtstreeks injecteren in het weefsel waarin je geïnteresseerd bent, wat zou betekenen dat je naar de operatiekamer moet gaan om een ​​operatie uit te voeren en cellen in de ruggengraat te injecteren koord.

09:42 Hoe controleert u voor de veiligheid wat de tests zijn die u moet doen om ervoor te zorgen dat u geen ongewenste effecten heeft. Hoe controleer je de werkzaamheid. Hoe beoordelen we of de cellen iemand helpen of niet en hoe lang we patiënten moeten volgen. Dus als er een risico is op tumorvorming moet ik iemand niet de rest van zijn leven volgen om te kijken of hij of zij ooit een tumor krijgt. Dit zijn veel van de uitdagingen. En als je dan bij een fase 3-onderzoek komt, neem je de gegevens van een fase 1-onderzoek en gebruik je die om de volgende te ontwerpen. Dit is de levensduur van het gaan van een idee en het gaan van een hoop naar het daadwerkelijk realiseren van iets. Dus laten we het hebben over waar we nu zijn, terwijl we hier vandaag zitten in deze ontwikkelingspijplijn om u de stand van zaken te geven met betrekking tot stamceltherapie.

10:30 Dus en wanneer gaan we daar komen. Dus laten we beginnen met de preklinische ontwikkeling, wat is er gedaan en je hebt sommige van deze gegevens in een of andere vorm gezien. Vandaag. We weten hoe we stamcellen moeten controleren en gliaal-beperkte voorlopercellen kunnen genereren. Dus de geheime saus voor het genereren van deze cellijnen is niet langer een geheim, het wordt op verschillende manieren in laboratoria door het hele land gebruikt. En er zijn zeer goede gegevens om te zeggen dat je reproduceerbaar een set cellen kunt maken die geen andere cellen bevatten. U kunt dus het risico verkleinen dat iemand een tand in zijn ruggenmerg laat groeien wanneer u gliale beperkte voorlopercellen uit embryonale cellen injecteert. Ze blijven als gliaal beperkte voorlopercellen.

11:10 We weten in preklinische testen dat die oligodendrocyten die eruit groeien, zullen remyeliniseren. Dit is aangetoond in laboratoria aan de Ohio State University en in het hele land, waar we deze cellen kunnen zien uitgroeien en myeline rond een axon kunnen maken en de integriteit van dat axon kunnen herstellen. Hoe zit het met preklinische testen. Dus we hebben preklinische ontwikkeling, preklinische tests. Dus we hebben gekeken om in diermodellen van demyelinisatie te zien of we myeline konden kweken. Ik laat hier één voorbeeld zien. Dit komt uit een muizenstudie van wat de Shiverer-muis wordt genoemd. Dus de Shiverer-muis heeft een genetische mutatie waarbij hij geen myeline aanmaakt en het is een uniforme, in wezen fatale mutatie voor de muis zonder myeline gedurende een bepaalde periode dat de muis sterft. En als je naar de hersenen kijkt, zie je axonen, maar geen myeline.

12:02 Als je deze gliaal-beperkte voorlopercellen in de muizen injecteert, niet waar je blauw ziet. Dat is myeline. Dus een normaal muizenbrein is aan de linkerkant, de Shiverer Mouse zit rechts in het midden en aan de rechterkant is een Shiverer Mouse die stamcellen in de hersenen had geïnjecteerd. En dus kun je die stamcellen zien die de myeline rond de axonen in de hersenen wikkelen en niet alle, maar ten minste 50 procent van de muizen overleven en ontwikkelen zich nu. Dus je kunt de muis redden van de mutatie die hij had die de vorming van myeline verhinderde. Dus dit zijn preklinische testen om te zeggen OK, deze cellen kunnen echt helpen. Hoe zit het met wettelijke goedkeuring. Dus om dit te doen, moeten er veel tests gebeuren en een groep die we hebben samengewerkt met een van de organisaties die aan één lijn van deze gliaal-beperkte voorlopercellen hebben gewerkt, worden Q-cellen genoemd.

13:00 We werken samen om de wettelijke aanvraag bij de FDA samen te stellen, waarbij we al hun preklinische tests, al hun preklinische ontwikkeling en klinische proefontwerpen die we samen met de Transverse Myelitis Association en met onze centra hebben opgesteld, hebben genomen en we hebben dit ingediend bij de FDA. Dus het gebruik van Southwestern en Q Therapeutics met input van SRNA werkte samen en diende de aanvraag in en vanaf juli van deze zomer werd deze goedgekeurd door de FDA. Dus gaf de FDA ons goedkeuring om over te gaan tot remyeliniserende proeven bij mensen voor transversale myelitis om deze remyeliniserende cellen te nemen om ze in mensen te stoppen voor fase 1-onderzoek. Dus hoe komen we van regelgevende goedkeuring naar daadwerkelijk een fase één.

13:46 Tja, iemand moet ervoor betalen. Dus we hebben hard gewerkt en we hebben samengewerkt om te proberen dit te laten werken. Dus het CONQUER-programma aan UT Southwestern heeft het afgelopen jaar een gift van anderhalf miljoen dollar binnengehaald om alle klinische delen van de fase 1-studie te financieren. SRNA heeft via The Eclipse Fund en via andere mechanismen gewerkt aan het verhogen van de kosten om bijkomende kosten te dekken buiten UTC Houston en we verwachten over ongeveer zes maanden met de inschrijving te beginnen. De manier waarop de proef is opgezet als een fase 1-studie, is om negen volwassen patiënten met transversale myelitis te nemen die meer dan een jaar verwijderd zijn van hun blessure en niet ambulant zijn. Ga naar de operatiekamer met een van onze neurochirurgen die de cellen rechtstreeks in het ruggenmerg injecteren en volg vervolgens in de loop van de tijd om te zoeken naar zowel veiligheid, veiligheid, veiligheid als vingers gekruist, uiteraard hopen we op werkzaamheid.

14:45 Dus terwijl we hier vandaag zitten met alles wat we hebben besproken met betrekking tot stamcellen en we hebben het gesprek in de presentaties gedurende 15 jaar gevoerd met betrekking tot stamcellen, is het goed om aan de gemeenschap te kunnen presenteren dat we daadwerkelijk gaan om de eerste sprong te wagen en we gaan op zoek naar individuen als we bij de lente komen om de fase 1-proef te doorlopen.

15:06 Dus voor dit werk is een gemeenschap nodig, er is een hele grote gemeenschap voor nodig. Er is niemand die dit voor elkaar krijgt. Toen we dit symposium begonnen met de mooie woorden van Sandy over Pauline in de geschiedenis van hoe we hier kwamen, is het vermeldenswaard dat dit iets is waar Pauling regelmatig over sprak en vroeg of ze wist dat dit gebeurde. We hadden regelmatig gesprekken en ze was erg enthousiast over wat komen ging. Het is duidelijk hartverscheurend voor ons dat ze hier niet persoonlijk is om dit tot bloei te zien komen, maar we gaan dit doen namens haar en namens de hele gemeenschap. Dus we zijn enthousiast. We weten dat er veel werk aan de winkel is als het gaat om stamceltherapieën met betrekking tot myelitis transversa. Maar op een gegeven moment moet je gewoon de sprong wagen en deze op een methodische en veilige manier gaan proberen.

16:05 En daar gaan we in het voorjaar mee aan de slag. Dus zoals ik in de laatste presentatie had, in ieder geval in termen van de UT Southwestern-crew. Er is een ongelooflijk dorp voor nodig om dit soort werk te doen. Taylor Hinojo deze zomer in het publiek. Dus Jan, Jan heeft de leiding. Ze is de baas van de Fase 1-studie, dus ze zal de komende twee jaar alles doen, van ervoor zorgen dat de FDA en regelgevende instanties alles hebben wat ze nodig hebben om ervoor te zorgen dat al onze patiënten worden verzorgd, op ethische en alomvattende manieren. En dus als je vragen hebt, beantwoorden Jan of ik ze graag voordat ik de zaken aan Carlos overdraag om eventuele vragen te beantwoorden en te sluiten en te modereren. Ik wil alleen de Transverse Myelitis Association bedanken voor het samenstellen van dit voor jullie, voor het dapper zijn gedurende twee hele dagen en opdagen en het einde halen.

16:58 Voor Chitra Krishnan en de hele bemanning op het bord doen ze geweldig werk in Sandy, we weten hoe moeilijk dit is geweest. En we waren allemaal zo opgewonden dat je bij ons kwam. Wij het betekent veel. We waarderen het en we houden van je.