Dott. Michael Levy: [00:00:04] Bene, ciao a tutti. E in questa sessione cercheremo di spiegare come il sistema immunitario che ho descritto interagisce con il sistema nervoso che secondo il dottor Greenberg causa la malattia. E immagino, inizierò spiegando che il cervello, il midollo spinale e il nervo ottico si trovano in un'area privilegiata separata dal sistema immunitario. Quindi non tutte le parti del sistema immunitario hanno accesso al sistema nervoso. Quindi, pensiamo che in queste malattie accada qualcosa di speciale per cui il sistema immunitario viene avvisato di entrare specificamente nel sistema nervoso e cercare qualcosa o causare problemi. Pubblicherò due modelli diversi.

[00:00:52] Un modello è che il sistema immunitario è installato nel sistema nervoso. E in quel modello la sclerosi multipla è l'esempio perfetto per cui il sistema immunitario vive nel sistema nervoso, e quindi periodicamente provoca demielinizzazione, causa problemi, ma vive nel sistema nervoso. E poi puoi prelevare il liquido spinale dal sistema nervoso e puoi vedere che la SM è sempre presente sotto forma di bande oligoclonali. E poi l'altro modello è che il sistema immunitario, il problema vive perifericamente, vive al di fuori del sistema nervoso, forse in un linfonodo o forse in qualche altro organo, forse il midollo osseo. E poi da lì, inizia un attacco al sistema nervoso. In un certo senso penso che l'NMO dell'acquaporina-4 viva in questo modo perché possiamo rilevare l'anticorpo dell'acquaporina-4 a livelli molto più alti nel sangue di quanto possiamo nel liquido spinale. Quindi, pensiamo che viva al di fuori del sistema nervoso e poi attacchi periodicamente. Allora, dottor Greenberg, cosa ne pensa di questi due sistemi? Hai un modello alternativo?

Dott. Benjamin Greenberg: [00:01:56] Sì. Una delle cose che non abbiamo ancora risolto con tutte queste condizioni è la sequenza temporale degli eventi per la confusione del sistema immunitario. E quindi, apprezzo il contesto che fornisci e sono d'accordo con queste nozioni contrastanti della geografia, se vuoi, all'interno del corpo in cui è ospitato il sistema immunitario anormale. Inoltre, non sappiamo con certezza dove il sistema immunitario venga attivato per avere la sua confusione. Quindi, usando il tuo modello geografico, in uno scenario un sistema immunitario viene attivato per essere confuso perifericamente, forse nell'intestino, nell'intestino in risposta a un batterio, forse nel flusso sanguigno o nei polmoni in risposta a un'infezione respiratoria, oppure tu continua da lì. Oppure il sistema immunitario viene invitato a entrare nel sistema nervoso per qualche altro motivo e nel contesto si confonde. Un ottimo esempio di ciò è la prova che gli individui con un'encefalite virale, il sistema immunitario sta entrando per combattere l'encefalite virale, possono successivamente avere un'encefalite autoimmune.

[00:03:08] Quindi pensiamo che il sistema immunitario fosse perfettamente normale e stesse attaccando un virus, ma nel contesto dell'attacco quel virus si è confuso e successivamente si è verificata una malattia autoimmune. Quindi, la geografia gioca un ruolo sia in termini di lungo termine di queste condizioni, ma anche nel corso del tempo e dove si confondono. E queste sono alcune domande fondamentalmente senza risposta nel nostro campo, ma sono di fondamentale importanza per il modo in cui definiamo le strade per il trattamento o la prevenzione di queste condizioni. Aggiungerò un altro enigma a questo. Questa nozione di geografia, e sono d'accordo che abbiamo raggruppato insieme il sistema nervoso centrale, ma tu ed io abbiamo visto pazienti nel corso degli anni che hanno ciascuno un disturbo autoimmune definito ma un bersaglio dell'attacco molto diverso.

[00:04:02] Un ottimo esempio sarebbe il disturbo associato all'anti-MOG. Abbiamo bambini piccoli che presentano un'infiammazione diffusa nel cervello, nel midollo spinale, nei nervi ottici, otteniamo dagli 8 ai 12 anni in cui la presentazione più comune è la neurite ottica o la neurite ottica bilaterale, e il cervello e il midollo spinale possono sembrare a posto . E poi arriva l'adolescenza e oltre, dove la presentazione più comune è una presentazione del midollo spinale della mielite. Ora, qualsiasi gruppo di età può avere qualsiasi presentazione, ma è interessante notare che tutti questi individui con la stessa identica malattia autoimmune, per quanto ne sappiamo, hanno diverse parti del loro sistema nervoso prese di mira. Quindi, abbiamo ancora molto da imparare sul perché una certa area del sistema nervoso viene presa di mira in un determinato individuo in un determinato giorno. E quello che urla è che ci manca un pezzo del puzzle. E se quel pezzo del puzzle si trova attorno alla barriera emato-encefalica relativa all'ingresso del sistema immunitario o se sta succedendo qualcos'altro, è ancora sconosciuto.

Dott. Michael Levy: [00:05:08] Vorrei evidenziare che uno dei nuovi noti è il bersaglio della risposta immunitaria almeno in due malattie. NMO, neuromielite ottica, dove sappiamo che l'obiettivo ora è l'acquaporina-4 canali dell'acqua, e malattia da anticorpi MOG, dove l'obiettivo è la proteina MOG. Vorrei suggerirti che almeno ora abbiamo un senso, poiché sappiamo qual è l'obiettivo, ora possiamo provare a tornare sui nostri passi e dire: “Okay, perché il sistema immunitario sta prendendo di mira quelle proteine? Perché è stato attivato in primo luogo? E allora perché, ad esempio, nell'acquaporina-4, dove l'acquaporina-4 è espressa ovunque, come nei polmoni e nello stomaco, perché la risposta immunitaria è solo nel sistema nervoso centrale? Quindi, penso che ora abbiamo nuovi indizi che possiamo usare per cercare di affinare quella patogenesi e, si spera, un giorno prendere di mira da qualche parte a monte in modo da poter fermare il processo prima ancora che accada.

Dott. Benjamin Greenberg: [00:06:09] Sì. Penso che parte di ... penso che tu sia morto sul fatto che ora abbiamo paradigmi che possiamo testare in diverse popolazioni di pazienti. Ma una delle cose su cui metto in guardia me stesso, il mio gruppo di ricerca, i pazienti e le famiglie è che c'è un limite alla capacità di certe cose che possiamo studiare. E uno degli esempi che indico è stato descritto per l'encefalite anti-NMDA e la neuromielite ottica mediata dall'anti-acquaporina-4 è che ci sono almeno alcuni casi segnalati, un paio di casi segnalati, in cui sembra esserci un tumore benigno, un teratoma che era un fattore scatenante molto comunemente associato all'encefalite da NMDA. E queste escrescenze cellulari benigne possono essere microscopiche. Non sono una neoplasia maligna, e in effetti, c'è un sacco di casi clinici che dicono che alcuni individui, il tessuto sembra grossolanamente normale, nelle donne potrebbe essere un teratoma ovarico. Ma poi quando lo estrai, e sulla sezione microscopica trovi un'area di cellule dove il teratoma esprime il recettore NMDA o il recettore dell'acquaporina-4 e provoca una risposta immunitaria. Non possiamo andare a caccia di tessuto per ogni crescita microscopica.

[00:07:32] E quindi una delle cose di fondamentale importanza è lo sviluppo delle altre tecnologie, che si tratti di test basati sul sangue, alla ricerca di cellule rare che si muovono attraverso il flusso sanguigno o di DNA libero cellulare che si muove attraverso il flusso sanguigno, o tecniche di imaging avanzate. Ci sono molti strumenti diversi che useremo per provare a risolvere questo problema. Ma al suo interno, e farò una spudorata spina qui a nome di tutti i gruppi di ricerca del mondo, il tuo, il mio e tutti coloro che sono coinvolti con l'SRNA, quando ci saranno opportunità per i nostri ascoltatori, per i nostri pazienti e i nostri famiglie a prendere parte a progetti di ricerca, se puoi e sei disposto e non è un peso eccessivo, cerca le opportunità per condividere i tuoi dati o condividere un campione o fare una risonanza magnetica. Non è divertente, le analisi del sangue sono invasive, l'imaging richiede tempo, ma non c'è modo di risolverlo in una piastra o in un modello di topo, tutte le strade per risolverlo passeranno attraverso la collaborazione con il nostro comunità, e non solo i nostri pazienti, ma anche le loro famiglie e i loro amici. Abbiamo bisogno di quei controlli; abbiamo bisogno di persone con cui confrontarci.

[00:08:47] E infine, dirò su questo punto della ricerca che questa è una delle cose che apprezzo molto dell'SRNA. L'approccio della grande tenda alla difesa del paziente, avere una comunità che ha una diversità di diagnosi sottostanti, ma al suo interno è legata al discorso che ho tenuto, il sistema nervoso centrale preso di mira, e il discorso che hai fatto, il sistema immunitario è coinvolto nel patologia, ci permette di confrontare e contrapporre queste condizioni. Abbiamo imparato molto sul disturbo associato all'anti-MOG comprendendo la neuromielite ottica mediata dall'anti-acquaporina-4. E in effetti, rendersi conto che alcuni trattamenti funzionano meglio per uno che per un altro, e questo ci dà indizi su cosa sta succedendo biologicamente. Non capiremmo mai che se non avessimo la diversità delle popolazioni di pazienti che prendono parte agli studi di ricerca che vanno avanti giorno dopo giorno,

Dott. Michael Levy: [00:09:44] Totalmente d'accordo.

Dott. Benjamin Greenberg: [00:09:45] E quindi una delle cose che ti proporrei, Michael, è nel mio discorso sul sistema nervoso, ho suddiviso le cose in due modi. Ho parlato della vista macroscopica, dell'anatomia grossolana di un nervo ottico, di un cervello e di un midollo spinale. Ma poi abbiamo ingrandito la vista microscopica, la nozione di un corpo cellulare, un assone, mielina che isola. E abbiamo classicamente, tu ed io abbiamo imparato entrambi, ci siamo appena laureati in medicina la scorsa settimana, siamo molto giovani, quindi siamo molto nuovi in ​​questo. Ma eravamo entrambi in conferenza e abbiamo insegnato che molte di queste malattie erano malattie demielinizzanti, che l'obiettivo era quel rivestimento di mielina attorno all'assone. E infatti, sento ancora parlare di questa sinistra e destra con i pazienti della comunità. Mentre pensi all'interazione del sistema immunitario, quanto è importante nella tua mente per noi ridefinirla correttamente, perché, come sappiamo entrambi, ci sono errori in quella categorizzazione?

Dott. Michael Levy: [00:10:50] Beh, penso che il modo in cui queste cose erano originariamente definite fosse che le persone sarebbero morte o avrebbero ricevuto una biopsia, e tu l'avresti guardato al microscopio. E se ciò che vedevano fosse la perdita di mielina nel 95% dei pazienti, direbbero semplicemente: “Okay, questo è un disturbo demielinizzante e tutte queste altre persone che hanno disturbi correlati, li chiameremo tutti disturbi demielinizzanti. E poi vi lasceremo risolvere le cose. Penso che un approccio nuovo o più moderno non sia guardare a quali parti del cervello sono danneggiate, ma guardare al sistema immunitario e vedere quali parti del sistema immunitario sono attivate e contro cosa sono attivate. Perché penso che quando guardi molto a monte, piuttosto che guardare il danno del sistema immunitario. Se guardi a monte per capire cosa l'ha innescata ea cosa stanno reagendo, penso che allora puoi essere molto più preciso nel definire la malattia e poi, in ultima analisi, nel curarla.

Dott. Benjamin Greenberg: [00:11:53] Sì, c'è un bellissimo lavoro dei laboratori di Alan Verkman e Jeff Bennett sulla patologia dell'acquaporina-4, e molti altri che mostrano che questo era un sistema immunitario che non prendeva di mira la mielina, ma prendeva di mira principalmente gli astrociti. E il danno alla mielina sembrava essere un evento secondario. Quindi, c'era la demielinizzazione, ma quella non era la patologia primaria. E questo mi fa pensare alle cose da una prospettiva neurologica in modo molto diverso. E spiega perché la neuromielite ottica non è una sclerosi multipla o un disturbo associato all'anti-MOG. Quindi, l'obiettivo è importante per molte ragioni diverse. E man mano che miglioriamo con questa matrice, quale parte del sistema nervoso è mirata a livello cellulare, a livello molecolare, e quale parte del sistema immunitario è confusa. Quella matrice ci porterà, credo, a categorizzazioni molto più specifiche dei pazienti.

[00:12:52] E lo sappiamo da anni, e tu ed io abbiamo lavorato insieme solo nel mondo della mielite trasversa, e siamo diventati molto più bravi a separare le persone che rientrano nella categoria dell'infiammazione del midollo spinale in i loro sottoinsiemi in base a quale parte del sistema immunitario è confusa. Pratichiamo la neuroimmunologia in modo completamente diverso rispetto a 10, 20 anni fa. E più sgretoliamo questo, su queste due cose, quali parti attaccate e da cosa, saremo molto più bravi a servire i nostri pazienti e le nostre famiglie.