Krissy Dilger: [00:00] Salve e benvenuti alla serie di podcast "Chiedi all'esperto" di SRNA. Questo podcast è intitolato "Immunologia dei disturbi neuroimmuni rari, parte 2". Mi chiamo Krissy Dilger e modererò questo podcast. SRNA è un'organizzazione senza scopo di lucro incentrata sul supporto, l'istruzione e la ricerca di malattie neuroimmuni rare. Puoi saperne di più su di noi sul nostro sito Web all'indirizzo wearesrna.org. La nostra serie di podcast "Ask the Expert" del 2022 è sponsorizzata in parte da Horizon Therapeutics, Alexion AstraZeneca Rare Disease e Genentech.

Horizon si concentra sulla scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci che rispondono ai bisogni critici delle persone colpite da rare malattie autoimmuni e gravi malattie infiammatorie. Applicano competenza scientifica e coraggio per portare terapie clinicamente significative ai pazienti. Horizon crede che la scienza e la compassione debbano lavorare insieme per trasformare le vite.

Alexion AstraZeneca Rare Disease è un'azienda biofarmaceutica globale focalizzata sul servizio ai pazienti con malattie gravi e rare attraverso l'innovazione, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti terapeutici che trasformano la vita. Il loro obiettivo è fornire scoperte mediche dove attualmente non esistono e si impegnano a garantire che la prospettiva del paziente e l'impegno della comunità siano sempre in prima linea nel loro lavoro.

Fondata più di 40 anni fa, Genentech è un'azienda biotecnologica leader che scopre, sviluppa, produce e commercializza medicinali per il trattamento di pazienti con condizioni mediche gravi e pericolose per la vita. La società, membro del gruppo Roche, ha sede a South San Francisco, in California. Per ulteriori informazioni sulla società, visitare www.gene.com.

La dottoressa Alexandra Simpson è attualmente ricercatrice di neuroimmunologia presso la Johns Hopkins di Baltimora, nel Maryland. Ha completato la sua formazione in medicina presso la School of Medicine dell'Università del Maryland a Baltimora, nel Maryland, e una residenza in neurologia per adulti presso la Johns Hopkins. È rimasta alla Johns Hopkins per la sua borsa di studio in neuroimmunologia e malattie neuroinfettive. La sua borsa di studio è finanziata tramite una Sylvia Laurie Physician Fellowship attraverso la National Multiple Sclerosis Society, e prevede di continuare nel mondo accademico come medico per la sclerosi multipla o per la SM, ricercatrice clinica e sperimentatrice clinica. Alcuni dei suoi interessi di ricerca includono lo sviluppo di modi migliori per identificare e gestire vari sintomi che sono difficili da trattare nella SM, lo studio dell'uso di nuove terapie per il trattamento delle forme recidivanti e progressive di SM e l'incorporazione delle misure di esito riportate dai pazienti negli studi clinici. Oltre alla SM, ha esperienza clinica e di ricerca nell'ambito del disturbo dello spettro della neuromielite ottica, della malattia da anticorpi MOG e della mielite trasversa idiopatica.

La dott.ssa Paula Barreras è neurologa e ricercatrice di neuroimmunologia e malattie neuroinfettive presso la Johns Hopkins University. Il suo focus clinico è sulla diagnosi e la gestione di rari disturbi neuroimmunologici con un particolare interesse per la neurosarcoidosi e le mielopatie, comprese le mielopatie infettive, infiammatorie e vascolari. È coinvolta nella ricerca clinica e traslazionale incentrata sulla comprensione delle interazioni dell'ospite virale che portano all'autoimmunità nel sistema nervoso centrale e sul miglioramento dell'accuratezza diagnostica e della nostra comprensione della storia naturale e della fisiopatologia delle mielopatie e della neurosarcoidosi. La dott.ssa Barreras ha completato la sua formazione in medicina presso l'Università delle Ande in Colombia, seguita da una borsa di ricerca post-dottorato presso la Johns Hopkins in neuroimmunologia e malattie neuroinfettive, dove si è concentrata sulla mielite trasversa e altre cause di mielopatie tra cui l'AFM. Ha anche lavorato alla comprensione delle complicanze neurologiche delle infezioni da arbovirus. Ha poi completato la sua formazione di residenza in neurologia anche presso la Johns Hopkins. Attualmente è borsista di neuroimmunologia con specializzazione in neurosarcoidosi supportata dalla fondazione per la ricerca sulla neurosarcoidosi, lavorando sull'identificazione di potenziali fattori scatenanti infettivi per la neurosarcoidosi.

Benvenuti e grazie a entrambi per esservi uniti a me oggi. Quindi, per iniziare, puoi semplicemente definire cos'è una malattia autoimmune?

Dott. Alex Simpson: [04:35] Quindi, il nostro sistema immunitario è progettato principalmente per riconoscere materiali estranei come batteri o virus o infezioni fungine che potrebbero essere potenzialmente dannose per il nostro corpo ed eliminare queste minacce. Se scomponiamo la parola autoimmune, i prefetti automatici significano sé. Pertanto, una malattia autoimmune è un disturbo in cui il sistema immunitario di un individuo identifica erroneamente tessuti o proteine ​​normali e sani come non appartenenti a quell'individuo e successivamente annuncia un attacco infiammatorio contro quei tessuti.

Dott.ssa Paula Barreras: [05:07] E l'errore che fa il sistema immunitario nel riconoscere questi tessuti sani come estranei può colpire qualsiasi parte del corpo e in particolare a volte quell'attacco è diretto verso il sistema nervoso compreso il cervello, il midollo spinale o i nervi ottici causando infiammazione in quei luoghi. Ora il sistema immunitario ha diversi tipi di cellule, le cellule B che producono anticorpi, e penso che la maggior parte delle persone impari cosa sono gli anticorpi quest'anno dopo la pandemia di COVID. Ma in breve, gli anticorpi sono proteine ​​che normalmente riconoscono materiale o organismi estranei e li segnalano per essere rimossi o distrutti da altri componenti del sistema immunitario.

E in alcune malattie autoimmuni, alcune delle quali attaccano il sistema nervoso, questi vasi possono produrre anticorpi diretti verso i normali tessuti del cervello trovati per i loro nervi ottici. In questi disturbi, questi anticorpi autoreattivi possono essere misurati e servire come marker di malattia. In altre malattie immuno-correlate, non c'è anticorpo che possiamo identificare e potrebbe essere, perché semplicemente non abbiamo un test per quell'anticorpo o perché altri componenti del sistema immunitario come le cellule T svolgono un ruolo più importante nello sviluppo di la malattia. Le cellule T sono altre cellule che combattono anche le sostanze estranee in modo diverso indipendentemente dagli anticorpi, e anche queste possono essere autoreattive e svolgere un ruolo nello sviluppo della malattia.

Krissy Dilger: [06:38] Ok, grazie. E poi per la prossima domanda, sappiamo che gli steroidi sono spesso usati per trattare un attacco acuto per uno di questi disturbi. Quindi puoi semplicemente spiegare come funzionano gli steroidi e cosa fanno al sistema immunitario?

Dott. Alex Simpson: [06:54] Certo, gli steroidi, noti anche come glucocorticoidi, agiscono diminuendo l'infiammazione generata dal nostro sistema immunitario. In realtà agiscono in modo piuttosto ampio influenzando sia la parte innata che quella adattativa del nostro sistema immunitario e regolano l'infiammazione in vari modi, inclusa la regolazione dell'espressione genica nelle cellule immunitarie per ridurre la produzione di proteine ​​​​segnali chiamate citochine infiammatorie, che agiscono per attivare il sistema immunitario e produrre infiammazione. E allo stesso tempo, gli steroidi possono anche stimolare la produzione di citochine antinfiammatorie.

Dott.ssa Paula Barreras: [07:30] L'altro modo in cui gli steroidi agiscono è producendo gonfiore o edema. Quindi, un'infiammazione che è un meccanismo normale per dilatare i vasi sanguigni e portare fluido dai vasi sanguigni nei tessuti, e questo è il gonfiore che vediamo, e possiamo vederlo anche nel sistema nervoso. Gli steroidi inducono la rottura di alcuni dei segnali delle proteine ​​che inducono quella dilatazione dei vasi sanguigni, comprese alcune proteine ​​chiamate prostaglandine. Gli steroidi influenzano anche la migrazione delle cellule infiammatorie del sistema immunitario per impedire loro di fuoriuscire dal flusso sanguigno nei tessuti. E in questo modo, in qualche modo sequestra le cellule immunitarie e impedisce loro di causare ulteriori danni e questo è un attacco infiammatorio.

Krissy Dilger: [08:23] Capito, grazie. In una vena simile la plasmaferesi o plex, nota anche come plasmaferesi, così come l'IVIG sono entrambi trattamenti utilizzati per questi disturbi. Quindi puoi semplicemente spiegare come funzionano questi trattamenti e come influenzano anche il sistema immunitario?

Dott. Alex Simpson: [08:45] Quindi, come hai detto, va anche sotto il nome di plasmaferesi e la plasmaferesi è una procedura medica, e questo è per cui un dispositivo filtra il sangue di una persona nella parte liquida o nella parte plasmatica del sangue e poi la porzione cellulare con tutte le varie cellule del sangue. Con questa procedura, una linea centrale viene posta nel collo e filtra il sangue per rimuovere parti del sangue del paziente che contengono autoanticorpi o anticorpi che attaccano erroneamente i tessuti sani del corpo umano.

Dott.ssa Paula Barreras: [09:16] Ora il Dr. Simpson ha appena spiegato molto bene cos'è lo scambio di plasma. IVIG o immunoglobulina endovenosa è l'opposto in molti modi dello scambio plasmatico. Nello scambio di plasma, stiamo rimuovendo gli anticorpi. IVIG è un'infusione di anticorpi combinati da molti donatori, da molte persone. E questi anticorpi sono presumibilmente anticorpi sani che diamo ai nostri pazienti e l'IVIG agisce in modi diversi. I suoi meccanismi di azione influenzano diversi rami del sistema immunitario. Quindi, agisce in diversi meccanismi. Un modo è che questi anticorpi sani possono effettivamente legare e neutralizzare alcuni degli anticorpi o degli autoanticorpi cattivi, diciamo, che mediano queste condizioni neuroimmunologiche.

IVIG può anche neutralizzare parte della cascata del complemento. Questa è un'altra parte del sistema immunitario in cui alcune proteine ​​possono causare direttamente la distruzione delle cellule e potenziare il processo infiammatorio. Quindi l'IVIG può anche bloccare coloro che impediscono l'evoluzione di quel percorso. Inoltre, molte cellule immunitarie, cellule B e cellule T, ma anche cellule del sistema immunitario innato, hanno recettori per l'emoglobina e questa emoglobina sana combinata con questi recettori e modulano la risposta immunitaria in un certo senso rendendola meno infiammatoria, diminuendo la produzione di quei tipi di citochine pro-infiammatorie a cui si riferiva il dottor Simpson.

Krissy Dilger: [10:57] Fantastico, grazie mille per questa spiegazione. Ora possiamo approfondire i disturbi neuroimmuni, la mielite flaccida acuta, l'encefalomielite acuta disseminata, la malattia da anticorpi MOG, il disturbo dello spettro della neuromielite ottica, la mielite trasversa e la neurite ottica. Possiamo discutere di come il sistema immunitario interagisce con il sistema neurologico per causare questi disturbi? Quali componenti del sistema immunitario sono coinvolti in ciascuno di questi e in che modo i diversi trattamenti utilizzati per questi disturbi influiscono sul sistema immunitario?

Dott. Alex Simpson: [11:36] Certo. Quindi, per iniziare con il modo in cui il sistema immunitario interagisce con i vari disturbi neurologici, quelli che hai elencato sono molto diversi. Quindi, quando parliamo di disturbi specifici come MOGAD, disturbo da anticorpi MOG e disturbo dello spettro NMO, ci sono anticorpi identificati nel sangue di persone con questi disturbi che in realtà prendono di mira particolari proteine ​​all'interno del corpo umano. Questi autoanticorpi possono legare quelle proteine ​​nel nervo ottico, in parti del cervello e anche nel midollo spinale, e possono segnalarle per essere attaccate con l'infiammazione da altri componenti del sistema immunitario. Per altri disturbi come ADEM, mielite trasversa e neurite ottica che non sono associati a MOGAD, NMOSD o sclerosi multipla, a questo punto non è stato trovato alcun anticorpo identificato.

Dott.ssa Paula Barreras: [12:26] Quindi, penso sia importante chiarire un po' la terminologia, perché per esempio il termine TM o mielite trasversa è solo un termine che significa infiammazione del midollo spinale, ma non ti dice quale sia la causa di quella l'infiammazione è. Un'infiammazione può essere secondaria a molte cause. Ad esempio, c'è un'infiammazione secondaria alle infezioni. Quindi, ci sono casi di MT infettiva e c'è un'infiammazione secondaria a un disturbo sistemico o multiorgano autoimmune o dermatologico che può coinvolgere il midollo spinale, per esempio. Inoltre, c'è un'infiammazione dovuta a malattie mediate da anticorpi come NMO o MOG. La MT può essere una manifestazione della sclerosi multipla, per esempio. E ci sono alcuni casi in cui c'è un'infiammazione primaria che sappiamo che sta accadendo e che possiamo misurare, ma non possiamo identificare la causa. E questi sono i casi che chiamiamo MT idiopatica.

E lo stesso accade con la terminologia di neurite ottica o ON, o ADEM. Questi sono termini che in un certo senso sono descrittivi di ciò che sta accadendo, ma non ti dicono la causa. Tutto ciò che sappiamo è che c'è un'infiammazione che si verifica in quei siti del sistema nervoso. Quindi, per quei disturbi in cui non possiamo identificare un anticorpo specifico o una malattia specifica, sappiamo che c'è un'infiammazione e in molti casi sospettiamo che ci sia un fattore precedente, come una precedente infezione o uno stress intorno al corpo che innesca una catena reazione di eventi infiammatori, come uno stimolo iniziale che attiva il sistema immunitario per provocare l'infiammazione. In alcuni casi, ciò può essere dovuto a una proteina oa una parte di un microrganismo, come un virus o un batterio, che ha causato un'infezione che al sistema immunitario appare come un tessuto sano. E il sistema immunitario si confonde tra i due e quindi innesca un attacco immunitario per errore. Ma in alcuni casi non capiamo davvero quale sia stato il fattore scatenante, ma siamo comunque in grado di rilevare l'infiammazione in questi punti.

Krissy Dilger: [14:40] Ok, fantastico, grazie. Per la nostra prossima domanda, dopo un attacco acuto, cosa significa questo per il sistema immunitario in futuro? È diverso per i diversi disturbi?

Dott.ssa Paula Barreras: [14:58] Ok, allora parliamo di AFM. Ok, quindi iniziamo definendo cos'è l'AFM. Quindi, AFM significa mielite flaccida acuta e quel termine è un termine descrittivo per l'infiammazione del midollo spinale. Questa è la mielite. E l'acuto e il flaccido a cui si fa riferimento, sta accadendo molto velocemente ei muscoli sono flaccidi o flosci. E questo è importante, perché ciò accade a causa del coinvolgimento della materia grigia nel midollo spinale, che è dove vivono i neuroni che controllano quei muscoli. C'è ancora molta ricerca in corso per capire perché si verifica l'AFM. Sappiamo che i cluster di questa malattia sono stati osservati nei bambini in aree e periodi dell'anno in cui circolavano tipi specifici di enterovirus. La maggior parte dei pazienti riporta febbre e sintomi respiratori nei giorni precedenti l'inizio dei sintomi di AFM e l'enterovirus, che è un tipo specifico di virus, è stato rilevato in diversi pazienti con questa malattia. Ora ci sono modelli animali in cui inseriscono l'enterovirus negli animali che si ammaleranno in modo simile a quello che vediamo nei bambini con AFM. Quindi, tutto questo indica che l'AFM è innescato dall'esposizione all'enterovirus, in particolare all'enterovirus D68. Ma sono stati implicati altri tipi di enterovirus, come A71 o altri virus come Coxsackie.

C'è una ricerca che cerca di capire se i problemi neurologici sono dovuti all'infezione stessa dei neuroni o alla risposta immunitaria a quell'infezione che sta andando fuori controllo. Tuttavia, la maggior parte degli esperti pensa che il meccanismo principale sia l'invasione neurale diretta, l'infezione diretta da quel virus e questo è un po' diverso da come pensiamo ad altre cause di mielite che sono di natura più autoimmune. E questo influisce sul trattamento, perché il trattamento è principalmente di supporto e supporto significa cercare di proteggere il controllo respiratorio, perché molti pazienti perdono la capacità di respirare da soli, gestendo le complicazioni dell'immobilità e avviando un piano aggressivo di riabilitazione. Ora, quando pensiamo alle terapie immunitarie e al modo in cui interagiscono con l'AFM, il miglior approccio terapeutico non è ancora noto e questo perché non capiamo ancora del tutto se il problema principale sia l'infezione diretta o la risposta immunitaria. Ed è difficile perché la risposta immunitaria in un'infezione può essere utile. Alcune infiammazioni possono effettivamente aiutare a controllare l'infezione.

Quindi, gli esperti hanno utilizzato l'immunoglobulina o l'IVIG, nei casi di AFM e poiché si tratta di una malattia rara non ci sono grandi studi clinici a sostegno dell'uso di nessuno di questi interventi. Ma si ritiene che, poiché l'IVIG ha anticorpi di molte persone, può contenere anticorpi contro l'enterovirus solo perché anche le persone nella comunità possono essere esposte a quei virus. Quindi, può avere qualche effetto antivirale. Inoltre, perché come abbiamo discusso prima, l'IVIG può modulare il sistema immunitario. Quindi, se c'è un componente del sistema immunitario che si attiva e l'infiammazione stessa causa danni, allora l'IVIG può regolarlo. Nei modelli animali di AFM, l'IVIG sembra funzionare, ma non sappiamo ancora se questi risultati possano essere estrapolati ai nostri pazienti. Altri interventi come gli steroidi o lo scambio di plasma sono un po' più complicati in questa situazione perché possono rimuovere quella risposta immunitaria che può essere utile per controllare l'infezione. E non sappiamo ancora se questi sono utili in qualsiasi forma.

Dott. Alex Simpson: [18:52] Ottima descrizione, dottor Barreras. Quindi ora ci stiamo spostando dall'AFM all'ADEM. ADEM è un acronimo che sta per encefalomielite disseminata acuta. E essenzialmente questo comprende una sindrome composta da molti sintomi neurologici diversi tra cui l'encefalopatia con confusione e perdita di memoria, per quanto riguarda i componenti del sistema immunitario coinvolti nell'ADEM, in realtà la nostra comprensione è incompleta con la patogenesi dell'ADEM, ma in molti casi ADEM si verifica dopo un'infezione. Pensiamo che ciò sia probabilmente correlato a una somiglianza e alla struttura di alcuni componenti della mielina, che è una specie di elemento isolante attorno ai nervi e all'agente patogeno infettante. Le cellule immunitarie di cui ha parlato prima il dottor Barreras che sono cellule T entrano in contatto con questo patogeno e diventano reattive a quell'antigene. Quindi, quando incontrano qualcosa di simile nel sistema nervoso centrale, spesso questa proteina a base di mielina, questo innesca una cascata infiammatoria che coinvolge componenti sia del sistema immunitario innato che adattativo. Quindi con conseguente lesione della guaina mielinica e in alcuni casi può danneggiare gli assoni dei nervi stessi.

Con i trattamenti che usiamo per l'ADEM, lo standard di cura è davvero l'uso di steroidi ad alte dosi. Spesso questo avviene per via endovenosa per diversi giorni, seguito da una riduzione graduale degli steroidi per via orale e gli steroidi, come abbiamo detto prima, agiscono per smorzare davvero il sistema immunitario. IVIG e plex possono anche essere considerati con scarsa risposta agli steroidi. Ora, poiché l'ADEM si presenta spesso con sintomi di febbre, mal di testa, encefalopatia o evidenza di infiammazione in alcuni laboratori durante il lavoro, alcune persone richiederanno antibiotici empirici o antivirali con il lavoro che stanno ricevendo per l'ADEM. E solo un po' di nota con il trattamento per ADEM, spesso questo è un evento monofasico, quindi si verifica solo una volta nella vita di una persona, ma una parte degli adulti può avere una ricaduta. Alcuni disturbi come MOGAD possono avere presentazioni ricorrenti simili all'ADEM. E in quel caso quando hai più di un disturbo recidivante, dovresti considerare se sono necessari farmaci di mantenimento per modulare o sopprimere il sistema immunitario.

Dott.ssa Paula Barreras: [21:12] Quindi, parlando di MOGAD, visto che l'hai menzionato. Quindi, in MOGAD, o malattia associata a MOG che sono anticorpi autoreattivi, auto-autoanticorpi diretti contro le glicoproteine ​​degli oligodendrociti della mielina. Ecco cosa significa MOG. E MOG è un piccolo componente di quei fogli di mielina di cui parlava il dottor Simpson, l'avvolgimento attorno agli assoni nel sistema nervoso centrale. E lo studio sta esaminando lo sviluppo di MOGAD e il motivo per cui accade mostra che questi autoanticorpi contro MOG portano alla demielinizzazione o alla perdita di quella mielina, e che di per sé espone quegli assoni a danni dall'ambiente e gli assoni finiscono per morire. Gli studi mostrano anche che le cellule T sono coinvolte. Quindi, anche se abbiamo un marcatore che è un anticorpo e gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B, anche i linfociti T sono decisamente importanti nel MOGAD. E l'innesco di questi linfociti B e T autoreattivi non è molto chiaro in MOGAD, ma in molti casi c'è una storia su un'infezione o un'infezione nota che possiamo identificare o un'infezione come presentazioni con febbre e sintomi respiratori prima.

Quindi, si ritiene che ci sia un'infezione che attiva il sistema immunitario e provoca questa cascata di infiammazione e si traduce in un danno di questa mielina da parte di queste cellule B e T. Ora, in modo interessante, quando pensiamo al trattamento per MOG, penseresti che i trattamenti diretti alla risposta anticorpale sarebbero i più efficaci, perché abbiamo un anticorpo che possiamo rilevare. E trattamenti come il rituximab, che è un anticorpo monoclonale che prende di mira specificamente le cellule B, finisce per uccidere le cellule B che producono anticorpi in realtà non funzionano come ci si aspetterebbe in malattie come il MOG. E cose come l'IVIG sono più efficaci probabilmente perché hanno un effetto più ampio sul sistema immunitario e abbiamo visto sulla base dei nostri studi, che non riguarda solo le cellule B in MOG, ma anche le cellule T sono importanti.

Dott. Alex Simpson: [23:32] La prossima volta toccheremo il disturbo dello spettro della neuromielite ottica. Sappiamo che la presenza di acquaporina-4 IgG nel sangue è il principale fattore patogeno di NMOSD e l'acquaporina-4 è una proteina coinvolta nella gestione dell'acqua e dell'omeostasi nel sistema nervoso centrale. L'acquaporina-4 IgG può penetrare nella barriera emato-encefalica che è quella barriera protettiva tra il nostro sangue e il nostro cervello e il midollo spinale e i nervi ottici e può raggiungere questi organi e attaccare le cellule che esprimono questa proteina acquaporina-4, che è presente in un specifico tipo di cellula chiamato astrocita. Ciò si traduce in un'attivazione del sistema immunitario che causa un danno cellulare agli astrociti mediato dagli anticorpi, ma anche dal sistema del complemento. Il danno degli astrociti stesso può produrre citochine che attraggono altre cellule infiammatorie che causano ulteriori danni causando lesioni ad altre cellule chiamate oligodendrociti che producono mielina e agli assoni dei neuroni che portano a difetti neurologici. Per quanto riguarda il modo in cui i trattamenti influiscono sul sistema immunitario in NMOSD, quindi nella maggior parte delle persone con questa diagnosi avranno una forza recidivante. Quindi, se hanno un evento, è molto probabile che ne avranno altri in futuro, e questa può essere una sindrome molto debilitante a causa della localizzazione degli attacchi nel nervo ottico e nel midollo spinale.

Quindi, come regola generale, queste persone dovrebbero essere in terapia di mantenimento con immunoterapia, con infusioni endovenose tra cui eculizumab, rituximab e inebilizumab, un'iniezione sottocutanea come satralizumab o terapie orali come azatioprina o micofenolato. Alcune di queste terapie prendono di mira le cellule B e quindi la produzione di anticorpi, mentre altre modulano la cascata del complemento limitando il danno infiammatorio indotto dagli anticorpi. E poi altri come il micofenolato inibiscono la proliferazione di varie cellule come le cellule B e le cellule T. Un'ultima nota su NMOSD è che questi pazienti spesso richiedono una riduzione prolungata degli steroidi nella loro gestione.

Dott.ssa Paula Barreras: [25:47] Quindi questo ci porta alla MT o mielite trasversa, e penso di aver toccato un po' questo prima e di come la mielite trasversa sia spesso considerata una diagnosi finale da alcune persone nella comunità o dai pazienti, ma è in realtà no. È un termine che descrive una sindrome infiammatoria del midollo spinale e che può essere dovuta a molte cause. Quindi, quando pensiamo a come i trattamenti interagiscono con il sistema immunitario nella MT, dobbiamo davvero pensare a cosa sta causando quell'infiammazione nel midollo spinale. Quindi, se pensiamo che l'infiammazione sia dovuta a una malattia mediata da anticorpi come nel caso della NMO, allora cose come lo scambio di plasma che rimuovono quegli anticorpi dannosi hanno senso.

Tuttavia spesso, quando qualcuno presenta per la prima volta un episodio di mielite trasversa, non sappiamo ancora se quella persona finirà per avere la NMO, o finirà per avere la SM, o se sarà uno dei quei casi idiopatici di cui non conosciamo veramente la causa. Quindi, l'obiettivo in realtà quando qualcuno si presenta con la MT è cercare di escludere l'infezione, perché possono esserci infezioni che si presentano in questo modo e quindi il trattamento sarebbe completamente diverso come ad esempio gli antibiotici. Ma una volta che l'infezione è esclusa e il workup sta cuocendo per questi anticorpi e questo di solito richiede diversi giorni per tornare, allora vogliamo dare un trattamento ampio che colpisca il sistema immunitario in diversi punti, perché non sappiamo ancora cosa la risposta sarà. Se sarà principalmente un processo mediato da anticorpi e un processo mediato da cellule T o qualcos'altro.

Quindi, l'ampio trattamento che tendiamo a usare sono gli steroidi, perché come abbiamo detto prima, gli steroidi riducono davvero il gonfiore che si sta verificando nel midollo spinale e diminuiscono la presenza di queste citochine che sono le proteine ​​segnale che promuovono l'infiammazione. E questo è lo standard di cura quotidiano nel periodo acuto in cui la persona si presenta per la prima volta. Ora, l'avvertenza è che non sappiamo ancora se questa persona finirà per avere un processo mediato da anticorpi. Quindi, lo scambio di plasma nel processo acuto ha senso anche se c'è un caso grave se il sospetto è qualcosa come NMO, o se la persona semplicemente non risponde agli steroidi, e questo è con la logica di rimuovere quei potenziali autoanticorpi che causano la MT.

La neurite ottica è simile, giusto? Questa è l'infiammazione del nervo ottico. L'infiammazione può essere dovuta a varie cause e all'inizio non sappiamo quale sarà la diagnosi finale. E la neurite ottica, questa è una manifestazione molto comune di disturbi demielinizzanti. Questi sono i disturbi che colpiscono principalmente la mielina, il più famoso dei quali è la sclerosi multipla. È una prima presentazione comune di sclerosi multipla, ma anche una prima presentazione comune di malattia associata a NMOSD o MOG. Alcuni altri disturbi che possono presentarsi con la neurite ottica includono la sarcoidosi o altre condizioni autoimmuni e reumatologiche. E ancora, simile alla MT quando non possiamo identificare una causa e chiamiamo questa neurite ottica idiopatica. Quindi, il componente del sistema immunitario coinvolto dipenderà dalla causa di quella neurite ottica. Può essere un processo mediato da anticorpi mediato dalle cellule B principalmente dal sistema immunitario adattativo, oppure può essere un processo delle cellule T o un'interazione tra le cellule B, le cellule T e il sistema immunitario innato che si verifica in disturbi come la sclerosi multipla.

Nella SM e nei disturbi demielinizzanti, l'obiettivo dell'attacco immunitario è la mielina e, come abbiamo accennato prima, la mielina protegge gli assoni dai danni. Quindi, quando ciò accade, quando c'è un danno alla mielina, la trasmissione del segnale attraverso quel nervo non è efficiente e se rimane senza protezione alla fine muore ed è per questo che provoca danni. Tuttavia, in altri disturbi che causano la neurite ottica come la sarcoidosi, ad esempio, anch'essa una malattia rara, il meccanismo è completamente diverso. Esiste un diverso tipo di infiammazione chiamato granulomi che è mediato da un diverso tipo di cellula chiamata macrofago. Quindi davvero la componente del sistema immunitario dipende dalla diagnosi finale. Allo stesso modo, poiché in modo acuto non sappiamo davvero quale sarà, vogliamo dare un trattamento ampio e in genere il trattamento proposto è costituito da steroidi, alte dosi, metilprednisolone per via endovenosa e di cui il Dr. Simpson parlerà di più.

Dott. Alex Simpson: [30:53] Grazie, dottor Barreras. Così acutamente, se la neurite ottica è il primo attacco di infiammazione o la prima manifestazione di questi disturbi come hai detto, spesso non si sa quale componente del sistema immunitario sia il bersaglio e gli steroidi vengono utilizzati a causa dell'ampia azione contro il sistema immunitario . Abbiamo anche alcune prove che gli steroidi possono accelerare il recupero della vista. La maggior parte delle nostre prove proviene dallo studio sul trattamento della neurite ottica e in quello studio ai pazienti è stato somministrato metilprednisolone per via endovenosa o una dose moderata di prednisolone orale. Quindi, steroidi IV o orali seguiti da una riduzione degli steroidi nel caso di steroidi orali. Il metilprednisolone IV ha accelerato il recupero della funzione visiva e ha anche ridotto il rischio di conversione alla SM entro i primi due anni rispetto al placebo oa coloro che avevano il prednisolone orale.

Ci sono stati due studi randomizzati che hanno studiato il potenziale beneficio delle IVIG nella neurite ottica, ma nessuno dei due studi ha trovato una differenza nei risultati visivi a sei mesi con questo intervento. Ci sono alcune prove ora che suggeriscono che i pazienti con neurite ottica dovuta a NMOSD potrebbero essere trattati precocemente con plasmaferesi entro 7-14 giorni dall'insorgenza dei sintomi. La neurite ottica dovuta a NMOSD è associata a scarsi esiti della malattia ed è spesso bilaterale nella presentazione e alcune piccole serie di casi hanno suggerito che un trattamento precoce con plasmaferesi può aiutare il recupero visivo nei pazienti che non rispondono agli steroidi EV. Ciò è dovuto allo stesso concetto di scambio plasmatico che rimuove gli anticorpi che possono essere dannosi nel guidare la risposta immunitaria e malattie come NMOSD.

Krissy Dilger: [32:34] Wow, è stata una panoramica davvero fantastica e completa di tutto e grazie per essere entrato nei dettagli in questo modo. Penso che questo aiuterà davvero la nostra comunità a capire come il sistema immunitario influisce su di loro. Andando avanti, di quali problemi deve essere consapevole una persona con una malattia immuno-mediata?

Dott.ssa Paula Barreras: [32:53] L'unica cosa di cui essere consapevoli è che non tutte le condizioni non immunologiche sono recidivanti e quindi non tutte le condizioni necessitano di immunosoppressione a lungo termine. Ad esempio, si verificano alcuni casi di ADEM e quindi non ne vediamo mai il ripetersi. Lo stesso accade con alcuni casi di neurite ottica. Quindi, detto questo, c'è un rischio diverso da zero di ricaduta in futuro. Quindi, penso che ciò di cui i pazienti dovrebbero essere consapevoli sia quali sintomi dovrebbero spingerli a pensare che stanno avendo una recidiva e cercare assistenza medica. E quelli sono sintomi simili a precedenti attacchi che si erano risolti e ora sono tornati e sono gravi e persistenti che durano più di 24 ore o nuovi sintomi in altre parti del corpo che non erano state colpite prima. Cose come debolezza e intorpidimento delle estremità, alterazioni della vista e in particolare perdita della vista in un occhio, se è associato a dolore agli occhi, movimenti oculari e alterazioni della funzione intestinale o della vescica.

Dott. Alex Simpson: [33:59] L'altro malinteso comune è che queste malattie di per sé implichino uno stato immunosoppresso e in realtà non è così. In questi disturbi, il sistema immunitario è effettivamente iperattivo e quindi non c'è un rischio intrinseco più elevato di infezioni. Tuttavia, una volta che qualcuno è in trattamento con immunoterapia, inclusi steroidi ad alte dosi, ma anche altre terapie che sopprimono il sistema immunitario, ci sono altre considerazioni.

Dott.ssa Paula Barreras: [34:24] Quindi, una volta che qualcuno è immunosoppresso, aumenta il rischio di infezione. Quindi, penso che i pazienti dovrebbero essere consapevoli di questo rischio e avere anche una soglia più bassa per cercare assistenza medica per quelle che normalmente considereremmo infezioni lievi. Quindi, è bene tenere il medico al corrente di eventuali infezioni del tratto urinario, influenza, COVID, solo così il medico e il paziente monitorano anche i sintomi e sono al sicuro se le cose non vanno nella giusta direzione.

Dott. Alex Simpson: [34:59] Le vaccinazioni sono un'altra considerazione importante per coloro che hanno disturbi immuno-mediati. Così tanti vaccini dipendono dalla risposta delle cellule immunitarie chiamate cellule B e alcune immunoterapie, come abbiamo discusso prima, riducono questa popolazione di cellule B. Quindi, quando le persone assumono questi farmaci, è davvero necessario riflettere maggiormente sui tempi delle vaccinazioni prima e dopo le infusioni e potrebbe essere necessario attendere un po '. Inoltre, è importante ottenere tutti i vaccini raccomandati durante le immunoterapie. Come accennato in precedenza, l'immunosoppressione da questi farmaci può esporvi a un rischio maggiore di infezione.

Dott.ssa Paula Barreras: [35:37] Ora, l'altra cosa di cui penso sia bene che i pazienti siano consapevoli è il concetto di recrudescenza. E ciò che è, è che con qualsiasi fattore di stress per il corpo come un'infezione, anche una vaccinazione o essere surriscaldati, sovraffaticati, malati di qualcos'altro, i sintomi precedenti possono riemergere e questo è diverso dall'avere un nuovo attacco. Quindi, questo concetto dei vecchi sintomi che si comportano male o che i pazienti avvertono di nuovo i sintomi è molto comune ed è per questo che abbiamo la regola delle 24 ore, come la chiamiamo in neurologia, ed è che se sei molto affaticato e la rigidità nella gamba debole è peggiorato transitoriamente, il che non è preoccupante di per sé a meno che non sia persistente oltre le 24 ore e di solito accompagnato da sintomi che non erano presenti prima o sintomi più gravi del basale. Quindi, questo è molto comune, ad esempio, nel contesto delle infezioni del tratto urinario, che vediamo spesso nei pazienti con mielite, AFM o mielite trasversa da cause diverse, perché c'è una disfunzione della vescica. Quei pazienti hanno infezioni del tratto urinario più comuni e ogni volta che c'è un'infezione, emergono i vecchi sintomi della mielite. E le persone possono effettivamente sentirsi temporaneamente più deboli o più insensibili e questi sintomi di solito scompaiono con il trattamento dell'infezione, e non significa necessariamente che il trattamento immunosoppressivo che stanno seguendo stia fallendo.

Dott. Alex Simpson: [37:12] Sento che anche la pianificazione familiare è un problema di cui è importante parlare con le persone con disturbi immuno-mediati, soprattutto se queste persone assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario. Pertanto, i tempi dei farmaci possono differire o potrebbero non essere in grado di assumere determinati farmaci immunosoppressori. Diciamo sempre ai nostri pazienti in clinica, la gravidanza dovrebbe essere pianificata se possibile. Sappiamo che non è sempre così, ma le persone che rimangono incinte o che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero tenere aggiornati i loro neurologi in modo che possiamo pensare al futuro e apportare le modifiche necessarie secondo necessità. Inoltre, raccomandiamo anche che l'esercizio fisico e l'attività fisica regolari siano importanti per tutte le persone con disturbi neuroimmunologici per aiutarli a migliorare la loro forza ed equilibrio. E questo può anche essere integrato con la terapia fisica. Raccomandiamo inoltre di attenersi a una dieta sana.

Krissy Dilger: [38:10] Fantastico, grazie. Queste sono tutte ottime considerazioni da considerare per le persone con questi disturbi perché potrebbero non essere cose che la maggior parte delle persone ha in mente. Ma è importante sapere. Quindi avere un disturbo neuroimmune rende una persona più suscettibile ad altre malattie immuno-mediate?

Dott. Alex Simpson: [38:32] Direi che la comorbilità con altre malattie autoimmuni non è rara, ma ciò non significa necessariamente che ogni persona con il disturbo neuroinfiammatorio svilupperà un'altra malattia autoimmune. I comuni disturbi immuno-mediati in comorbilità osservati nella SM, ma anche altri disturbi neuroinfiammatori includono lupus, psoriasi, asma, diabete di tipo XNUMX, tiroidite autoimmune, malattia celiaca, sindrome di Sjogren, malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide e dermatite atopica.

Dott.ssa Paula Barreras: [39:05] E penso che sia un buon punto da chiarire è che non è necessariamente che la malattia neuroimmunologica di per sé causi un'altra malattia immunitaria o scateni un'altra malattia immunitaria, ma piuttosto che per quell'individuo che ha già sviluppato una condizione immunologica, probabilmente come il loro sistema immunitario è solo suscettibile all'autoimmunità in generale o un po' più suscettibile della popolazione generale. Ed è per questo che in alcuni casi vediamo l'emergere di molteplici disturbi immuno-mediati.

Krissy Dilger: [39:42] Capito. Ottimo grazie. La mia ultima domanda è: puoi parlare della componente genetica, se presente, di rari disturbi neuroimmuni?

Dott.ssa Paula Barreras: [39:53] Certo, penso che questo stia toccando un po' l'argomento precedente. Il nuovo sistema potrebbe essere soggetto all'autoimmunità perché ci sono fattori genetici che influenzano la risposta del sistema immunitario. Quindi, le specifiche della genetica di ogni singolo disturbo non sono completamente comprese e sono in corso ricerche per capire quali geni sembrano specificamente essere associati alla predisposizione genetica a determinati disturbi. Ma per esempio, sappiamo che nella sclerosi multipla, avere un parente di primo grado con SM può aumentare la probabilità di sviluppare la SM, e questo viene dagli studi sui gemelli, per esempio, ma il rischio non è del 100%. Quindi, deriva da altri fattori genetici specifici come il complesso maggiore di istocompatibilità.

Dott. Alex Simpson: [40:48] Il complesso maggiore di istocompatibilità, o MHC, comprende centinaia di geni che codificano per proteine ​​coinvolte nella funzione immunitaria. L'MHC umano è indicato anche come antigene leucocitario umano o complesso HLA, poiché molti di questi geni includono proteine ​​che si trovano sulla superficie dei globuli bianchi, noti anche come leucociti. Per la SM, oltre a rari disturbi neuroinfiammatori, variazioni o alleli nel complesso HLA sono collegati a malattie autoimmuni. Ad esempio, l'allele HLA DRB1*1501 è comunemente associato alla SM. NMOSD sembra anche essere una malattia influenzata dal complesso HLA poiché si verifica più frequentemente nelle persone che esprimono determinati alleli. Ad esempio, l'allele DPB1*501 è un fattore di rischio per lo sviluppo di questo disturbo in alcune popolazioni asiatiche, mentre l'allele DRB1*0301 è associato nelle popolazioni occidentali. Detto questo, ci sono sicuramente più fattori in gioco oltre alla sola genetica che sono collegati allo sviluppo di disturbi neuroimmunologici e le interazioni tra genetica, meccanismi epigenetici, ambiente e altre cose contribuiscono sicuramente.

Dott.ssa Paula Barreras: [42:03] In altre condizioni come l'AFM, il ruolo della genetica è meno chiaro. Probabilmente c'è una componente genetica nella suscettibilità alle infezioni in primo luogo, ma non ne sappiamo ancora molto. E in altri disturbi come la mielite trasversa o la neurite ottica che non sono associati a malattie come SM o NMO, potrebbe esserci ancora una suscettibilità genetica all'autoimmunità più in generale, ma c'è ancora molta ricerca da fare per comprendere i fattori genetici specifici . Penso che il messaggio chiave con la predisposizione genetica, e questo è qualcosa che spesso ci viene chiesto dai pazienti, sia: "I miei figli lo avranno se ce l'ho io?" "I miei fratelli avranno questo?" E penso che la risposta sia che queste malattie non sono ereditarie nel senso classico in cui i pazienti tendono a intendere i disturbi ereditari. Quindi, non c'è una probabilità del 100% che un parente di primo grado abbia una di queste condizioni. Probabilmente c'è un po' di rischio maggiore rispetto alla popolazione generale, ma quel rischio non è tanto quanto quello che intendiamo per condizione ereditaria.

Krissy Dilger: [43:21] Capito. Grazie mille. Questa è la fine delle mie domande. C'è qualcosa che qualcuno di voi vorrebbe aggiungere su questo argomento, o approfondire, o pensi che abbiamo coperto tutto?

Dott.ssa Paula Barreras: [43:35] Beh, penso che ci sia ancora molto lavoro da fare in queste malattie, quindi questo è un... Ti ringraziamo per l'invito e ringraziamo SRNA per la possibilità di partecipare e questo ci motiva di più a continuare a studiare e continua a conoscere queste rare condizioni. Ci sono ancora molte domande a cui rispondere qui.

Krissy Dilger: [44:01] Fantastico, grazie mille. Sono totalmente d'accordo e, si spera, la ricerca continuerà a far progredire la nostra comprensione di questi disturbi e di come il sistema immunitario è correlato. Quindi, grazie mille a entrambi per il vostro tempo. Lo apprezziamo davvero.

Dott.ssa Paula Barreras: [44:13] Grazie.

Dott. Alex Simpson: [44:14] Grazie.