00:00 Questo pomeriggio, anche se ci sono molte informazioni su una vasta gamma di argomenti, hai avuto la sensazione che la quantità di ricerche di grande impatto su queste malattie rare stia solo esplodendo. Quando abbiamo tenuto i discorsi sulla ricerca anche 10 anni fa, non erano neanche lontanamente vicini al livello e alla diversità dei diversi studi in corso.

00:23 Quello che volevo fare con l'ultimo discorso del giorno è portare questo a casa se vuoi hai sentito grandi discorsi oggi molti grandi discorsi su dove siamo relativi alla terapia con cellule staminali e alla mielite trasversa ed è una domanda che riceviamo regolarmente base. E quindi mi piacerebbe prendere molte delle informazioni che hai ottenuto oggi e darti aggiornamenti e metterle nel contesto di dove siamo nelle linee temporali. Quindi, come realizziamo le possibilità terapeutiche e una versione di questo è stata presentata oggi. Ma è importante passare attraverso le fasi. Quindi il primo è quello che viene chiamato sviluppo preclinico. Devi sviluppare qualsiasi agente, sia che si tratti di una cellula staminale o di una molecola, devi svilupparlo e testarlo. E voi in quella prova entrambi dovete dimostrare che c'è una ragione per credere che sarà efficace.

01:14 E poi cento volte di più devi dimostrare nel miglior modo possibile che non vi è alcuna tossicità evidente o prevista da quella terapia. E quindi c'è molto lavoro da fare prima che qualsiasi agente entri in un essere umano per la prima volta per cercare di assicurarsi che non ci siano effetti negativi. Lo sviluppo preclinico, i test preclinici per qualsiasi agente terapeutico, possono letteralmente richiedere anni o addirittura decenni per superare molti dei problemi una volta che hai qualcosa che ritieni sia sicuro ed efficace, almeno negli Stati Uniti. È un po' diverso in giro per il mondo, ma ci sono molte analogie. Ma negli Stati Uniti si cerca l'approvazione regolamentare attraverso la FDA. Concedono quello che viene chiamato un IND. Invii una domanda IND una domanda sperimentale per un nuovo farmaco.

02:06 Lo esaminano. Ci possono essere incontri e discussioni e in fondo non danno approvazione ma non ti vietano è così che funziona. Quindi puoi presentare una domanda IND e attendere da 30 a 40 giorni. E se non dicono di no, puoi andare avanti, ecco come funziona. Quindi segui quel processo che include tutti i tuoi test preclinici e i dati di sviluppo preclinico, nonché la tua sperimentazione clinica descritta come la vedi. E possono farti domande su tutto questo e possono farti domande su dove viene prodotto il tuo agente. Qual è il lotto di qualità per lotto. Perché hai scelto questo progetto di prova rispetto a un altro progetto di prova? Non ci piace il risultato misurare il tuo utilizzo e non ci piace l'età della popolazione che stai usando qualsiasi cosa e tutto può essere esaminato in quell'applicazione e c'è lì per assicurarsi che la buona scienza sicura vada avanti.

03:00 Prima di iniziare a sottoporre i partecipanti consenzienti a tutto ciò che possiamo immaginare. E poi si passa a quella che viene chiamata una fase uno o un primo studio clinico sull'uomo e vengono progettati gli studi di fase uno. Principalmente per misurare la sicurezza. E fintanto che ci assicuriamo che un intervento, qualunque esso sia, sia che si tratti di una cellula staminale o di un farmaco, sia sicuro, si passa agli studi di fase due e tre per ottenere l'approvazione per commercializzare quella terapia nel resto del mondo. Quindi, come avete visto oggi, quando parliamo di cellule staminali, conosciamo queste cellule da decenni. Allora perché ci vuole così tanto tempo per passare dalla conoscenza di un intervento potenzialmente terapeutico all'averlo effettivamente nel tuo intervento pronto per entrare negli umani.

03:44 Bene, come abbiamo mostrato prima, sappiamo che puoi prendere una cellula staminale pluripotente o una cellula staminale embrionale metterla in un piatto. Aspetta qualche giorno torna più tardi e vedrai piccoli neuroni mielinizzati e cellule muscolari e cardiache e cellule del sangue e forse un dente ed è fantastico. È molto potente ed è molto riproducibile. Ma il trucco è che la maggior parte di noi non vuole un dente nel midollo spinale. La maggior parte di noi non vuole il muscolo cardiaco nel cervello. Vogliamo assicurarci di poter controllare lo sviluppo di queste cellule al punto che quando vengono somministrate a un essere umano introdotto in un tessuto bersaglio, sappiamo cosa accadrà.

04:23 E come è stato mostrato in precedenza, una delle maggiori preoccupazioni è nella formazione del tumore: le cellule inizieranno a riprodursi in un modo che inizialmente può sembrare utile ma alla fine si rivela dannoso. Quindi è il controllo delle cellule che ha impiegato decenni per maturare al punto che possiamo davvero iniziare a parlare di sperimentazioni umane. Quindi, nel contesto della rimielinizzazione, se applichiamo questo e hai visto una versione di questa diapositiva prima oggi, sappiamo che se inizi con le cellule staminali embrionali puoi arrivare a una cellula neuro progenitrice e quindi possono differenziarsi in quella che viene chiamata gliale cellule precursori ristrette e quelle possono quindi formare oligodendrociti, cellule progenitrici degli oligodendrociti e astrociti con molti nomi di cellule diversi. La chiave è ciò che vuoi rimielinizzare sono le cellule progenitrici degli oligodendrociti e hai visto le immagini di queste in diversi discorsi oggi ed ero entusiasta di vedere i diversi modi in cui questo è stato affrontato sia dal far sì che il sistema immunitario promuova il tuo sistema endogeno le cellule progenitrici degli oligodendrociti rimielinizzano qualsiasi danno che è stato fatto.

05:23 Ma anche attraverso la terapia cellulare per creare queste cellule e poi presentarle a un essere umano che ne ha bisogno per motivi di riparazione. Quindi parte del lavoro preclinico svolto nelle terapie con cellule staminali relative alle malattie che ci preoccupano sta migliorando il fatto che possiamo controllare lo sviluppo cellulare fino in fondo attraverso le cellule progenitrici degli oligodendrociti. E poi devi provare il negativo devi andare alla FDA e devi dire. Ho piatti e piatti e piatti di cellule progenitrici degli oligodendrociti e li ho guardati ho guardato e ho guardato e non vedo cellule del fegato o non vedo cellule del cuore.

05:59 E quindi la domanda è da un punto di vista normativo quanti piatti dovremmo far guardare a qualcuno fino a quando non siamo sicuri che il processo abbia funzionato. E così l'asticella è stata fissata molto in alto rispetto allo sviluppo preclinico per le cellule staminali. L'altra parte dello sviluppo preclinico che è stata affrontata oggi è che devi dimostrare che le cellule faranno quello che vuoi che facciano o quello che intendi fare. Quindi, anche se in un piatto puoi vedere queste cellule allungare le braccia verso gli assoni nudi dei neuroni demielinizzati e creare nuova mielina e puoi prendere i topi e fare la stessa cosa e c'è stato un bellissimo lavoro all'Ohio State lavorando con i topi e mostrando la rimielinizzazione da queste cellule progenitrici degli oligodendrociti.

06:40 Devi impostare quanti più test possibili di questa nozione che puoi provare a noi stessi per provare a te e per dimostrare alle agenzie di regolamentazione che le cellule che ritieni stiano rimielinizzando effettivamente rimielinizzeranno sia in un piatto che in un animale prima che vai agli umani. Quando esegui i test preclinici delle cellule per la rimielinizzazione hai le due parti che devi avere non solo un piatto ma un modello animale di rimielinizzazione devi trapiantare le cellule di interesse. Mostra che rimielinizzano. E poi c'è la seconda parte dei test preclinici sugli stessi animali e molti molti molti altri. Devi valutare eventuali effetti negativi. Quindi per quelli di voi che hanno avuto la mielite trasversa sarebbe un vero peccato inserire cellule staminali nel midollo spinale e provocare un nuovo evento infiammatorio nel midollo spinale che non andrebbe così bene non è quello per cui stiamo sparando .

07:38 Quindi dobbiamo assicurarci di avere protocolli per prevenire quell'infiammazione secondaria. Allo stesso modo, come è stato notato in precedenza, dobbiamo assicurarci nel miglior modo possibile che il rischio di formazione di tumori sia il più basso possibile. Questi sono gli ostacoli, queste sono le cose che dobbiamo fare se vogliamo davvero trasformare la terapia con cellule staminali in una realtà per le nostre condizioni. Quindi quali sono i requisiti necessari per l'approvazione normativa per un IND. Quindi devi mostrare i dati di efficacia preclinici e tutti i modelli di coltura cellulare i modelli animali di cui abbiamo parlato devi mostrare i dati di sicurezza in una vasta gamma di sistemi diversi utilizzando una varietà di animali.

08:15 Dati tossicologici devi assicurarti che le cellule che stai inserendo non portino a una tossicità secondaria al fegato, ai reni o ai globuli bianchi eccetera. Quindi devi guardare i dati di produzione. Non puoi semplicemente coltivarli nel tuo garage e batch per batch e dire che sei pronto per partire. Devono essere eseguiti in strutture molto specifiche con una garanzia di qualità molto specifica. E devi presentare tutto questo e una sperimentazione clinica progettata alla FDA in modo che possano esaminarla prima che ci sia mai permesso di trasferirci in un essere umano. Quindi questa è la realtà. Questi sono gli ostacoli, queste sono le cose che dobbiamo fare se vogliamo prendere la speranza per le cellule staminali e passare agli studi clinici per la mielite trasversa e le condizioni correlate.

09:00 Quindi le sfide relative alla progettazione dello studio. Chi dovrebbe essere in un processo di fase uno. La FDA ha avuto molte domande nel corso degli anni se dovremmo prendere qualcuno che è alle prese con un evento acuto o dovremmo aspettare che qualcuno abbia sei mesi o un anno. Potresti aspettare troppo a lungo. Potremmo perdere un'opportunità per riparare. Quindi chi includiamo in quella fase uno del processo. Come si consegnano le cellule. Abbiamo molti dati per dire che se inietto queste cellule nel flusso sanguigno potrebbero non andare esattamente dove vuoi che vadano. Posso metterli nel liquido spinale o devo fare quello che hanno fatto in posti Holoclar e iniettarli direttamente nel tessuto che ti interessa, il che significherebbe andare in sala operatoria a fare un intervento chirurgico e iniettare cellule nel midollo spinale cordone.

09:42 Come monitori per sicurezza quali sono i test che devi fare per assicurarti di non avere effetti indesiderati. Come si monitora l'efficacia. Come giudichiamo se le cellule aiutano o meno qualcuno e per quanto tempo dovremmo seguire i pazienti. Quindi, se c'è il rischio di formazione di un tumore, non dovrei seguire qualcuno per il resto della sua vita per vedere se genera mai un tumore. Queste sono molte delle sfide. E poi quando arrivi a uno studio di Fase 3 prendi i dati da una fase 1 e li usi per progettare il successivo. Questa è la durata della vita per passare da un'idea e passare da una speranza a trasformare effettivamente qualcosa in realtà. Quindi parliamo di dove siamo mentre ci sediamo qui oggi su questa pipeline di sviluppo per darvi lo stato dello stato per le cose relative alla terapia con cellule staminali.

10:30 Allora e quando ci arriveremo. Quindi iniziamo con lo sviluppo preclinico di ciò che è stato fatto e hai effettivamente visto alcuni di questi dati in qualche forma. Oggi. Sappiamo come controllare le cellule staminali e generare cellule precursori limitate dalla glia. Quindi la salsa segreta per generare queste linee cellulari non è più un segreto, viene utilizzata nei laboratori di tutto il paese in modi diversi. E ci sono ottimi dati per dire che puoi creare in modo riproducibile un insieme di celle che non includono altre celle. Quindi puoi ridurre il rischio che a qualcuno cresca un dente nel midollo spinale quando inietti cellule precursori gliali limitate da cellule embrionali. Rimarranno come cellule precursori limitate dalla glia.

11:10 Sappiamo nei test preclinici che quegli oligodendrociti che crescono da essi rimielinizzeranno. Questo è stato dimostrato nei laboratori della Ohio State University e in tutto il paese dove possiamo vedere queste cellule crescere e produrre mielina attorno a un assone e riportare l'integrità di quell'assone. E i test preclinici. Quindi abbiamo test preclinici di sviluppo preclinico. Quindi abbiamo cercato di vedere nei modelli animali di demielinizzazione se potessimo coltivare la mielina solo per mostrare un esempio qui questo è tratto da uno studio sui topi di quello che viene chiamato il topo Shiverer. Quindi il topo Shiverer ha una mutazione genetica in cui non produce mielina ed è una mutazione uniformemente fatale per il topo senza mielina per un periodo di tempo in cui il topo muore. E se guardi il cervello puoi vedere gli assoni ma non vedi la mielina.

12:02 Se inietti queste cellule precursori gliali ristrette nei topi, non ovunque tu veda il blu. Quella è la mielina. Quindi un normale cervello di topo è a sinistra, il topo Shiverer è al centro a destra e sulla destra c'è un topo Shiverer a cui sono state iniettate cellule staminali nel cervello. E così potete vedere quelle cellule staminali che fanno avvolgere la mielina attorno agli assoni nel cervello e non tutti, ma almeno il 50% dei topi ora sopravvivono e si sviluppano. Quindi puoi salvare il topo dalla mutazione che aveva che ha impedito la formazione della mielina. Quindi questo è un test preclinico per dire OK, queste cellule possono effettivamente aiutare. Che dire dell'approvazione regolamentare. Quindi, per fare questo, devono essere eseguiti molti test e un gruppo che abbiamo collaborato con una delle organizzazioni che ha lavorato su una linea di queste cellule precursori limitate dalla glia sono chiamate cellule Q.

13:00 Lavoriamo insieme per mettere insieme il deposito normativo con la FDA prendendo tutti i loro test preclinici, tutti i loro progetti di sviluppo preclinico e studi clinici che abbiamo messo insieme con la Transverse Myelitis Association e con i nostri centri e li abbiamo presentati alla FDA. Quindi l'utilizzo di Southwestern e Q Therapeutics con il contributo di SRNA ha collaborato e inserito la domanda ea partire da luglio di questa estate è stata concessa dalla FDA. Quindi la FDA ci ha dato l'approvazione per passare agli studi di rimielinizzazione umana per la mielite trasversa per prendere queste cellule rimielinizzanti per metterle negli esseri umani per la sperimentazione di Fase 1. Quindi, come si passa dall'approvazione regolamentare alla fase uno?

13:46 Beh, qualcuno deve pagare per questo. Quindi abbiamo lavorato sodo e abbiamo lavorato in modo collaborativo per cercare di far funzionare tutto questo. Quindi il programma CONQUER presso UT Southwestern si è assicurato un regalo di un milione e mezzo di dollari nell'ultimo anno per finanziare tutte le parti cliniche della sperimentazione di fase 1. SRNA ha lavorato attraverso The Eclipse Fund e attraverso altri meccanismi per aumentare i costi per coprire i costi accessori al di fuori di UTC Houston e prevediamo di iniziare l'iscrizione tra circa sei mesi. Il modo in cui lo studio è concepito come uno studio di fase 1 sarà quello di prendere nove pazienti adulti con mielite trasversa che hanno più di un anno dalla loro lesione e non sono deambulanti. Vai in sala operatoria con uno dei nostri neurochirurghi iniettando direttamente le cellule nel midollo spinale e poi segui nel tempo per cercare sia la sicurezza che la sicurezza e incrociamo le dita ovviamente speriamo nell'efficacia.

14:45 Quindi, mentre ci sediamo qui oggi con tutto ciò di cui abbiamo discusso in merito alle cellule staminali e abbiamo avuto la conversazione nelle presentazioni per 15 anni relative alle cellule staminali, è bello poter presentare alla comunità che stiamo effettivamente andando per fare il primo salto e cercheremo individui mentre arriviamo alla primavera per superare la fase 1 della prova.

15:06 Quindi questo lavoro richiede una comunità, ci vuole una comunità molto ampia. Non c'è un individuo che lo faccia. Quando abbiamo iniziato questo simposio con le bellissime parole di Sandy su Pauline nella storia di come siamo arrivati ​​qui, vale la pena notare che questo è qualcosa di cui Pauling ha parlato regolarmente e ha chiesto se sapeva che stava accadendo. Abbiamo avuto conversazioni regolari ed era molto entusiasta di quello che sarebbe successo. È ovviamente straziante per noi che lei non sia qui di persona per vedere questo realizzarsi, ma lo faremo per suo conto e per conto dell'intera comunità. Quindi siamo entusiasti. Sappiamo che c'è molto lavoro da fare quando si tratta di terapie con cellule staminali relative alla mielite trasversa. Ma a un certo punto devi solo fare il salto e iniziare a provarli in modo metodico e sicuro.

16:05 Ed è quello che inizieremo a fare in primavera. Quindi, come ho avuto nell'ultima presentazione, almeno in termini di equipaggio dell'UT Southwestern, ci vuole un villaggio incredibile per fare questo tipo di lavoro. Taylor Hinojo quest'estate tra il pubblico. Quindi Jan, Jan è al comando. È il capo della sperimentazione di Fase 1, quindi trascorrerà i prossimi due anni a fare di tutto, assicurandosi che la FDA e le agenzie di regolamentazione abbiano tutto ciò di cui hanno bisogno per assicurarsi che tutti i nostri pazienti siano assistiti in modo etico e completo. E quindi se hai domande, Jan o io siamo felici di rispondere prima che passi le cose a Carlos per rispondere a qualsiasi domanda e chiudere e moderare. Voglio solo ringraziare la Transverse Myelitis Association per aver messo insieme tutto questo per voi ragazzi, per essere stati coraggiosi per due interi giorni e per esservi presentati e avercela fatta fino alla fine.

16:58 Per Chitra Krishnan e l'intero equipaggio del consiglio hanno svolto un lavoro straordinario in Sandy, sappiamo quanto sia stato difficile. Ed eravamo tutti così entusiasti che tu sia venuto a unirti a noi. Noi significa molto. Lo apprezziamo e vi amiamo.