[00:00:00] Dott. GG deFiebre: Salve e benvenuti alla serie di podcast SRNA "Ask the Expert", "Research Edition". Mi chiamo GG deFiebre e ho moderato questo podcast con la dottoressa Monique Anderson. SRNA è un'organizzazione no-profit focalizzata sul sostegno, l'educazione e la ricerca sui disturbi neuroimmuni rari. Puoi saperne di più su di noi sul nostro sito web all'indirizzo wearesrna.org.

[00:00:22] La nostra serie di podcast "Chiedi all'esperto" del 2023 è sponsorizzata in parte da Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease e UCB. Horizon si concentra sulla scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci che rispondono ai bisogni fondamentali delle persone affette da malattie autoimmuni rare e infiammatorie gravi. Applicano competenza scientifica e coraggio per offrire ai pazienti terapie clinicamente significative. Horizon crede che scienza e compassione debbano lavorare insieme per trasformare la vita.

[00:00:52] Alexion, AstraZeneca Rare Disease è un'azienda biofarmaceutica globale impegnata a servire i pazienti affetti da patologie rare e gravi attraverso l'innovazione, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti terapeutici in grado di trasformare la vita. Il loro obiettivo è quello di fornire scoperte mediche laddove attualmente non ne esistono e si impegnano a garantire che la prospettiva del paziente e il coinvolgimento della comunità siano sempre in prima linea nel loro lavoro.

[00:01:15] UCB innova e fornisce soluzioni che apportano miglioramenti reali alle persone che vivono con malattie gravi. Collaborano e ascoltano pazienti, operatori sanitari e parti interessate in tutto il sistema sanitario per identificare innovazioni promettenti che creano preziose soluzioni sanitarie. Per questo podcast, sono stata raggiunta dalla dottoressa Monique Anderson.

[00:01:35] La dottoressa Monique Anderson è originaria di Brooklyn, New York. Ha conseguito la laurea in biologia umana presso la Stanford University. Ha frequentato la School of Medicine dell'Università della Virginia, dove ha conseguito il dottorato di ricerca e la laurea in medicina, e ha completato la sua formazione in Neurologia presso la Emory University School nel 2022. Prima di iniziare la sua specializzazione, la Dott.ssa Anderson ha completato la ricerca a sostegno di il suo dottorato di ricerca nel laboratorio del Dr. Steven Jacobson al NIH, dove ha studiato il ruolo delle cellule T regolatorie nella mielopatia/paraparesi spastica tropicale associata a HTLV-1. Era interessata sia alla neurologia che alle malattie infettive, il che la portò a perseguire una borsa di studio in neuroimmunologia con il dottor Michael Levy al Mass General. Durante la residenza, ha lavorato e trattato pazienti affetti da SM, NMOSD, MOGAD e altre rare malattie neuroimmuni e neuroinfettive.

[00:02:25] Grazie, dottor Anderson per essersi unito a me oggi per parlare della sua ricerca. Per iniziare, ti dispiace parlare di cos'è la mielite trasversa?

[00:02:38] Dott.ssa Monique Anderson: Ok, bene, innanzitutto grazie per avermi invitato. Quindi, la mielite trasversa, in realtà, il significato letterale è essenzialmente una lesione infiammatoria del midollo spinale. Quindi, essenzialmente, ciò può essere dovuto a una serie di ragioni, incluso il fatto che il sistema immunitario attacca inavvertitamente il midollo spinale. Può essere dovuto effettivamente a un virus o a qualche altro agente infettivo che insegue il midollo spinale e causa lesioni. Un'altra potenziale modalità di lesione sarebbe quella in cui si potrebbero avere neoplastiche o tumori che possono causare questo tipo di lesione al midollo spinale.

[00:03:26] E poi partendo da lì, altre cause rare come quelle vascolari, diciamo che in realtà hai qualcosa che attacca i vasi sanguigni all'interno del midollo spinale. Quindi, quella sarebbe una vasculite e potrebbe anche essere una potenziale causa di quella lesione simile al midollo spinale, ma soprattutto se ci pensiamo, le due cause principali sono essenzialmente immunomediate o infettive.

[00:04:06] Dott. GG deFiebre: Fatto. E quindi, ti dispiacerebbe parlare un po' di cosa intendi per immunomediato e infettivo?

[00:04:10] Dott.ssa Monique Anderson: Ok, a volte c'è un po' di sovrapposizione. Sceglierò semplicemente i virus perché sono probabilmente i più frequenti. Ci sono alcuni virus che hanno un'affinità, diciamo, con una sorta di neuroni, i virus dell'herpes in particolare, e possono, da soli, causare lesioni alle strutture del midollo spinale. Quindi, fondamentalmente, dove hai una mediazione immunitaria, può essere dove, essenzialmente, è il tuo sistema immunitario che attacca le aree del midollo spinale.

[00:04:45] Questo a volte può essere il risultato o innescato da altre cose, che si tratti o meno di un'infezione come esempio o può anche essere solo parte di un disturbo autoimmune generale, ma c'è anche un po' di sovrapposizione all'interno di quel tipo di definizione. Quindi, a volte vediamo, e c'è certamente la convinzione che il sistema immunitario possa essere attivato da stress, infezioni virali, altri tipi di infezioni, per mandare su di giri il sistema immunitario per poi andare ad attaccare alcune di queste strutture.

[00:05:27] Dott. GG deFiebre: E poi come ti sei interessato alla ricerca sulla mielite trasversa?

[00:05:32] Dott.ssa Monique Anderson: Quindi, la mia laurea è presso l'Università della Virginia, ma la maggior parte del mio lavoro è stato svolto al NIH, il National Institutes of Health, a Bethesda. Ho lavorato nel laboratorio di Steven Jacobson, e quel laboratorio in realtà si concentra sia sulla sclerosi multipla, ma anche su una sorta di disturbo raro chiamato mielopatia/paraparesi spastica tropicale associata a HTLV-1. Quindi è una specie di boccone. Si chiama HAM/TSP e con questo disturbo la maggior parte delle lesioni che si verificano sono all'interno del midollo spinale.

[00:06:11] Ed ero molto interessato a capire il motivo per cui è stato così, cosa spinge il sistema immunitario a prendere di mira il midollo spinale? Come funziona il virus, come educa sostanzialmente il sistema immunitario a muoversi in quella direzione, se non lo fa? Quindi, tutte queste domande facevano parte del mio progetto in quel momento, e cominciai ad interessarmi molto a qualsiasi lesione infiammatoria del midollo spinale. E questo è ciò che mi ha aiutato a capire in che direzione andare per la mia borsa di studio.

[00:06:47] Dott. GG deFiebre: E quindi, per la tua ricerca di borsa di studio, ti dispiacerebbe parlare dello studio, del suo contesto e di cosa ha portato allo sviluppo del tuo particolare progetto di ricerca?

[00:07:00] Dott.ssa Monique Anderson: Immagino che quando ero ancora in residenza e cercavo di capire a quali programmi di borsa di studio mi stavo candidando, mi sono imbattuto in un programma al Mass General Hospital e al Brigham Women's Hospital, e loro avevano una borsa di studio per la SM e la neuroimmunologia. E all'interno di quel programma di borse di studio, c'erano alcuni percorsi che potevi seguire e uno di questi era il percorso di neuroimmunologia con il Dr. Levy. Mi è stato detto che avrei avuto davvero la possibilità di intervistarlo. Durante l'intero processo, stavo esaminando alcune delle sue ricerche in corso e mi sono imbattuto nell'articolo che aveva scritto su VPS37A e una famiglia, una coppia di fratelli che avevano entrambi la mielite trasversa e che questa era la mutazione trovata.

[00:07:56] E il motivo per cui è diventato molto interessante per me è che si trattava di una parte di un percorso che in realtà conoscevo abbastanza bene dalle mie ricerche precedenti. VPS37A è un nome un po' lungo, ma fondamentalmente è una proteina in un percorso che aiuta a formare queste vescicole extracellulari che avevo studiato in precedenza. Quindi, cercherò di non renderlo troppo tecnico, ma fondamentalmente, il percorso ESCRT, che è il percorso in cui è coinvolta questa proteina, ciò che in realtà rappresenta è il complesso di smistamento endosomiale richiesto per il trasporto ed è uno strumento importante per il riciclo e la rimozione delle proteine ​​dalle cellule.

[00:08:50] Quindi questo può aiutare la cellula a divorarlo ed essenzialmente quasi come uno smaltimento dei rifiuti. E verrà divorato all'interno della cellula, oppure potrà effettivamente prendere quelle proteine ​​​​etichetta e scaricarle nello spazio extracellulare in queste vescicole extracellulari, alcune delle quali sono chiamate esosomi. E questi esosomi sono ciò che avevo studiato in precedenza. E così, l'intera idea delle proteine ​​che sono all'interno della cellula, potenzialmente una che va fuori dalla cellula, e due, che potrebbero effettivamente essere indirizzate male da dove dovrebbero effettivamente andare a causa di mutazioni, è diventata interessante per me soprattutto da quando noi Stiamo sempre cercando di capire cosa spinge il sistema immunitario a inseguire il midollo spinale, soprattutto nel caso della mielite trasversa. Quindi, è il caso di proteine ​​che non dovrebbero necessariamente essere lì, ma che ora sono disponibili e presenti affinché il sistema immunitario possa rispondere? Quindi, questo è uno dei motivi per cui l'intero progetto è nato.

[00:10:05] Dott. GG deFiebre: E allora, qual è questo tipo di domanda di ricerca ampia a cui lo studio sta tentando di rispondere? Stai esaminando persone specificamente affette da quella che descriviamo come mielite trasversa idiopatica senza causa nota? Oppure stai guardando le persone con malattia da anticorpi MOG dove forse c'è quel percorso per cui c'è un'infiammazione nel midollo spinale? Ti dispiace parlare di questo tipo di domanda di ricerca ampia?

[00:10:29] Dott.ssa Monique Anderson: Sì, perché c'è l'ampia questione della mielite trasversa. Quindi, includiamo sia i pazienti con mielite trasversa idiopatica per i quali non abbiamo una causa, sia i pazienti con malattia da anticorpi MOG, NMO e SM perché questi sono anche i tre disturbi infiammatori che comportano tutti lesioni al midollo spinale. E quindi, primo, c'è la questione se esistano o meno meccanismi condivisi tra queste malattie, ma anche perché almeno per la malattia da anticorpi NMO e MOGAD o MOG, abbiamo effettivamente gli antigeni o quelle proteine ​​che sappiamo essere utilizzate dal sistema immunitario. sta rispondendo. E quindi, se siamo in grado di vedere effettivamente la presenza di queste proteine ​​ed esosomi, se siamo in grado di vedere che queste proteine ​​negli esosomi sono in grado di innescare o infiammare, attivare quella risposta immunitaria nei pazienti, potrebbe essere È possibile per noi trovare una proteina o un antigene simile all'interno degli esosomi di pazienti affetti da mielite trasversa idiopatica e vedere da cosa potrebbe essere stato attivato o seguito il loro sistema immunitario.

[00:11:55] E poi c'è il ritorno all'intera idea del percorso ESCRT, al modo in cui queste vescicole si sono formate in primo luogo. Se ci fossero mutazioni simili che si verificano nelle diverse popolazioni di pazienti, questo potrebbe darci un indizio su qualcosa che sta effettivamente accadendo in tutte le malattie simili. Quindi, questo ci dà un'idea: ci sono ulteriori test genetici che dovremmo fare per i pazienti? E due: è questo un potenziale bersaglio terapeutico per questi pazienti?

[00:12:35] Dott. GG deFiebre: Sì, e immagino che in un certo senso questo aiuterebbe a spiegare potenzialmente alcuni di quei pazienti affetti da mielite trasversa idiopatica e la causa potrebbe essere spiegata meglio?

[00:12:48] Dott.ssa Monique Anderson: Esattamente. E soprattutto perché a questo punto, idiopatico significa semplicemente che abbiamo esaminato tutto il resto e non siamo stati in grado di capire perché si è verificato, quindi se siamo in grado di analizzare ulteriormente quella popolazione e vedere effettivamente, anche se non è necessariamente VPS37A, ma diciamo che troviamo effettivamente componenti aggiuntivi di questo percorso che ci sono ulteriori mutazioni o variazioni in quelle proteine ​​e geni per quei pazienti, allora almeno lo troverei molto importante perché è qualcosa che potremmo certamente esaminare ulteriormente e, si spera, trovare bersagli terapeutici.

[00:13:35] Dott. GG deFiebre: E come hai detto, è così che alle persone veniva diagnosticata la mielite trasversa e quindi non necessariamente lo sapevamo dell'acquaporina-4 e poi, quando sono stati effettuati i test, sono stati separati in una categoria diversa in base a ciò. E quindi, come hai detto, analizzare questa grande categoria che non conosciamo veramente, è molto eccitante. E poi, come hai detto, percorsi potenzialmente diagnostici e poi terapeutici. Quindi molto emozionante. E allora, come è effettivamente impostato questo studio? Stai effettuando test su pazienti reali nelle cellule? Come è impostato?

[00:14:14] Dott.ssa Monique Anderson: Va bene. Quindi, immagino di pensarlo in due parti. Quindi, la prima parte riguarda principalmente la coltura dei tessuti. Quindi all'interno di ciò che la maggior parte delle persone pensa in laboratorio o sotto il cofano lavorando con le cellule. Fondamentalmente abbiamo un modo per esprimere questo particolare gene così come quella mutazione genetica e un modo per abbattere o diminuire l'espressione di quel gene all'interno delle cellule. Quindi, questa è la prima parte, osservare le cellule in coltura e vedere cosa succede con questa mutazione. Vediamo qualche cambiamento nell'aspetto della cellula e nel modo in cui funziona?

[00:15:05] Comprendere meglio quali potrebbero essere le conseguenze. L'altra parte è che abbiamo continuato a raccogliere il plasma dei pazienti, così come il liquido cerebrospinale, il liquido cerebrospinale. E stiamo esaminando gli esosomi, che è una parte della fine di quel percorso di cui stavo discutendo prima e cercando di vedere quali cambiamenti stiamo vedendo nel contenuto proteico di quegli esosomi. Ci sono variazioni? Esistono proteine ​​condivise, soprattutto nei pazienti affetti da mielite a trasmissione idiopatica? Vediamo qualcosa di condiviso? E se sì, cosa ne facciamo? Quindi questa è la seconda parte. Quindi, immagino di rispondere a entrambi. Quindi, in sostanza, sia le cose più elementari, la coltura dei tessuti, sia il lavoro con i materiali dei pazienti.

[00:16:01] Dott. GG deFiebre: Fatto. Trovi persone in clinica o questo avviene attraverso altri test che vengono eseguiti, quindi usi campioni o come funziona?

[00:16:11] Dott.ssa Monique Anderson: Quindi, abbiamo pazienti che erano stati reclutati in precedenza, attraverso la clinica, nonché uno studio in corso in cui possiamo inoltre chiedere ai pazienti di donare materiali. Inoltre, abbiamo accesso alle biobanche che erano state precedentemente istituite qui al Mass General Brigham, dove possiamo accedere a determinati materiali in generale, soprattutto al plasma, che erano stati precedentemente donati dai pazienti.

[00:16:45] Dott. GG deFiebre: Qual è lo stato dello studio al momento? Ci sono risultati che puoi segnalare o è ancora troppo presto?

[00:16:52] Dott.ssa Monique Anderson: Ho alcuni risultati preliminari, ma immagino che a questo punto sia difficile per me. In questo momento, non mi sento necessariamente a mio agio nel trarre conclusioni basate su tali risultati. Quindi, a questo punto sono in grado di isolare gli esosomi dai campioni dei pazienti, per lo più plasma a questo punto. Non ho ancora nessun risultato dal CSF. Ho fatto alcuni campioni di liquido cerebrospinale, ma non abbastanza per dire davvero qualcosa. Posso dire che sicuramente tra i pazienti NMO direi di aver effettivamente trovato l'acquaporina-4.

[00:17:34] Ancora una volta, penso di non aver avuto abbastanza pazienti per poterlo dire in modo definitivo. Mi piacerebbe avere un numero più grande prima di iniziare effettivamente a dire che sono in grado di vederlo e di poterlo concludere sostanzialmente. Ma quello che posso dire è che abbiamo scavato un po' più a fondo nei sottogruppi di pazienti per vedere quali mutazioni aggiuntive, variazioni ci sono in quel percorso di cui parlavo prima e in realtà ne abbiamo trovate alcune, penso che si tratti di altri cinque geni all'interno di quello percorso condiviso tra la mielite trasversa e credo che fosse MS e NMO. Quindi esamineremo anche quelli. E vedere se hanno o meno implicazioni simili a VPS37A. Quindi posso almeno dirlo. Quindi, quello che direi è che ho alcuni dati preliminari, ma non abbastanza per trarre delle conclusioni. Mi sentirei molto meglio una volta che avrò sommato tutti i miei numeri.

[00:18:41] Dott. GG deFiebre: Decisamente. Quindi, quando si prevede che lo studio finirà o sarà alla prossima iterazione dello studio?

[00:18:53] Dott.ssa Monique Anderson: Quindi, spero sicuramente che entro la prossima estate o autunno avrò i numeri che desidero in termini di campioni soprattutto di pazienti per poter iniziare a ricostruire davvero la storia. E lo stesso vale per la prima parte, più per la porzione basata sulla coltura dei tessuti. Quella porzione probabilmente un po' prima, solo perché non dipende necessariamente dai campioni aggiuntivi in ​​arrivo, ma direi probabilmente dall'estate. Ottimisticamente, penso alla prossima estate.

[00:19:42] Dott. GG deFiebre: Grande. E controlleremo sicuramente anche con te in quel caso. E quindi, quale potenziale impatto ha questo studio su coloro a cui è stata diagnosticata la mielite trasversa o altri rari disturbi neuroimmuni?

[00:19:55] Dott.ssa Monique Anderson: Quindi, la parte che penso sia stata più entusiasmante quando facevo e continuo a fare ricerca in quest'area è che lo stesso percorso ESCRT è stato implicato in molti altri disturbi neurologici, specialmente nel campo della riparazione e del recupero. Quindi, non è chiaro se questo sarà anche il caso della mielite trasversa, ma è qualcosa a cui speriamo di rispondere anche a questo. E soprattutto perché gran parte del mio interesse principale è capire cosa scatena la malattia e qual è essenzialmente il passo iniziale. Se questo determina effettivamente a quali antigeni o proteine ​​il sistema immunitario può o meno rispondere, anche in questo caso potrebbe essere una sorta di intervento precoce.

[00:20:59] Dott. GG deFiebre: Fatto. E quindi, con riparazione e recupero, stai dicendo che la conoscenza acquisita da questo potrebbe aiutare a capire come riparare e ripristinare il midollo spinale?

[00:21:10] Dott.ssa Monique Anderson: Sembra nobile da affermare, ma quando mi sono imbattuto in questo e nel fatto che questo sembra essere un percorso che è stato citato più e più volte con altri disturbi neurologici, ha sicuramente sollevato la questione. Soprattutto se è coinvolto in una sorta di riciclo delle proteine ​​e nel riciclo delle proteine ​​di membrana o di superficie, allora forse potrebbe effettivamente avere un ruolo in quel recupero e riparazione, soprattutto in termini di mielina. Se questo è qualcosa che è potenzialmente in superficie, può effettivamente aiutare a riparare il danno che si è verificato? Non lo so. Sarebbe davvero bello se così fosse.

[00:22:06] Dott. GG deFiebre: Sì, di sicuro. E poi, in termini di intervento precoce, è quello di cui abbiamo parlato prima con il potenziale elemento diagnostico di poter identificare una mutazione genetica o qualcosa che poi potrebbe portare a trattamenti?

[00:22:19] Dott.ssa Monique Anderson: [Annuisce di sì.]

[00:22:20] Dott. GG deFiebre: C'è qualcos'altro che vuoi menzionare che non ho chiesto o qualcos'altro?

[00:22:27] Dott.ssa Monique Anderson: Penso che un altro aspetto, e onestamente questo è qualcosa che viene portato avanti da molti altri neuroimmunologi, sia semplicemente cercare di capire non solo cosa lo innesca, ma qual è la differenza tra monofasico, o questo accade una volta, rispetto a questo accade di nuovo, o questo porta poi a una malattia progressiva, o porta fondamentalmente a ulteriori riacutizzazioni. Quindi, questa è un'altra parte di questo progetto, cercare di capire come frenare le cose che vanno oltre.

[00:23:15] Dott. GG deFiebre: Fatto. Grazie. È tutto molto emozionante e apprezziamo che tu abbia dedicato del tempo a parlare con me oggi della tua ricerca e che tu abbia svolto anche la ricerca e contribuito alla conoscenza della nostra comunità. Quindi, grazie mille..