Dott. Michael Levy: [00:00:00] Grazie, Cristina, per la gentile presentazione. Sono Michael Levi. Sono un neuroimmunologo da 10, 11 anni ormai. Ho iniziato alla Johns Hopkins con Ben Greenberg e Doug Kerr ai bei vecchi tempi. E poi ho ricevuto la formazione di cui avevo bisogno e ho avviato il mio laboratorio, e lavoro su modelli murini di malattie autoimmuni rare cercando di sviluppare terapie di tollerabilità in modo da poter disattivare il sistema immunitario nello stesso modo in cui si attiva durante un attacco autoimmune . Ma ora sono al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School di Boston. Mi sono trasferito qui l'anno scorso. Sto espandendo il mio lavoro. Lavoro ancora sulla mielite trasversa, MOG e NMO e, come parte di quel lavoro, ho contribuito a sviluppare questi nuovi farmaci specificamente per NMO e questi farmaci sono progettati per prevenire gli attacchi. Non hanno lo scopo di aiutarti a riprenderti dagli attacchi precedenti, ma sono sicuramente utili per prevenire il prossimo.

[00:01:07] Ora, il modo in cui pensiamo al trattamento per tutte queste malattie autoimmuni, che si tratti di MT, MOG, NMO o ADEM, è che c'è il periodo acuto, ed è allora che l'infiammazione infuria. Ed è allora che... Lo consideriamo come un incendio, e il vigile del fuoco che sta spegnendo l'incendio che usiamo steroidi, o scambio di plasma, o qualunque cosa serva per accendere l'incendio, lo spegne. E poi sull'altro binario parallelo del trattamento c'è il trattamento preventivo, e questi sono i farmaci che usiamo per prevenire il prossimo attacco. E così, questo discorso è incentrato sui trattamenti preventivi, e questo presuppone che tu abbia una malattia recidivante. La neuromielite ottica è un esempio comune, così come la malattia da anticorpi MOG.

[00:01:52] L'NMO era la classica malattia autoimmune rara che l'SRNA ha adottato e ha contribuito a sviluppare questi studi. E quindi questi tre studi sono stati tutti eseguiti specificamente nella neuromielite ottica, ma quello che voglio assicurare alle persone che non hanno la neuromielite ottica e stanno guardando questa presentazione, è che la NMO è solo la prima, okay. Abbiamo ... abbiamo MOG in arrivo, abbiamo NMO sieronegativo da affrontare e abbiamo altre malattie recidivanti che affronteremo. Ma per questo discorso, ci concentreremo su NMO.

[00:02:33] Per quelli di voi che hanno NMO, probabilmente siete stati su uno di questi farmaci. Questa è una tabella di tutti i diversi farmaci che abbiamo utilizzato prima ancora dell'inizio delle prove. Questo è chiamato trattamento off-label. Prendi dallo scaffale il farmaco che ha funzionato in altre malattie e pensi che funzionerà per la NMO, quindi lo provi. E se hai un centro con molti pazienti e ne sottoponi molti allo stesso trattamento, allora puoi pubblicare uno studio osservazionale. Potremmo dire: "Ho iniziato 10 persone su ..." Azatioprina è la prima su questo tavolo, micofenolato, rituximab, qualunque cosa usi il tuo centro, e poi pubblichi i tuoi risultati, e potresti dire, sai, "Ho avuto 30 pazienti , e solo uno ha avuto una ricaduta”.

[00:03:14] E anche se questo non è uno studio scientificamente rigoroso perché non è controllato con placebo, e ci sono alcuni pregiudizi inerenti a uno studio in aperto come quello, questa tabella mostra quanti studi diversi sono stati pubblicati in NMO prima ancora che noi avviate prove. E puntano tutti nella stessa direzione generale secondo cui la soppressione del sistema immunitario in questi modi specifici ha contribuito a prevenire il prossimo attacco. Ora erano tutti piccoli studi, puoi vedere i numeri lì. E quello che abbiamo fatto, quello che siamo ancora in grado di fare con questi studi in aperto, è provare a confrontarci con loro. Quindi, prima ancora che avessimo questi test, offrivo questo menu di trattamento ai miei pazienti e dicevo: "Beh, guarda, se usi l'azatioprina, la tua possibilità di fallire è di circa il 53%. 50, 50 possibilità che funzioni per prevenire eventuali ricadute future.

[00:04:03] Considerando che con il micofenolato, se lo dosate correttamente e in modo ottimale, avete circa il 25% di possibilità di fallire, il 75% di possibilità di non avere mai ricadute, che è un buon numero per i pazienti che hanno NMO e sono, sai, abbastanza fuori di testa per le ricadute, questi sono numeri piuttosto buoni. E poi per il rituximab, se ti presenti ogni sei mesi e fai il trattamento, c'è una probabilità dell'83% di remissione, una probabilità del 17% di fallimento. E questi sono numeri piuttosto buoni ed eravamo abbastanza soddisfatti di noi stessi per, sai, lo sviluppo di questo tipo di opzioni terapeutiche, ma la scienza stava andando avanti e le aziende farmaceutiche prestavano attenzione a questi studi e ad altri. E quello che hanno fatto è stato aiutare a ideare nuovi trattamenti basati su queste strategie scientifiche.

[00:04:50] Nella diapositiva successiva, vedrai uno schema. Questo è uno schema di come pensiamo che avvenga l'NMO. Dall'alto a sinistra, vedrai cellule T e B che cospirano. Queste sono le cellule del sistema immunitario che sono i pensatori e decidono quando e dove attaccare. Comunicano tra loro, se puoi semplicemente fare clic sul pulsante una volta. Sì, puoi vedere che comunicano tra loro attraverso l'uso di sostanze chimiche, e una di queste è IL-6, interleuchina-6. E puoi bloccarlo con un farmaco chiamato satralizumab, così interrompi la loro comunicazione.

[00:05:25] Ora la parte delle cellule B, quelle cellule B alla fine diventeranno esplosioni di plasma, e le esplosioni di plasma sono ciò che produce gli anticorpi dell'acquaporina-4. Se questa è la tua malattia, l'acquaporina-4 NMO, vengono prodotte da quelle esplosioni di plasma e puoi esaurire quelle cellule con l'uso di un altro farmaco chiamato inebilizumab. E poi, mentre quelle due cellule stanno cospirando, producendo anticorpi contro l'acquaporina-4, si ha la rottura della barriera emato-encefalica e un'invasione del sistema nervoso centrale. A livello degli astrociti, potete vedere in basso che c'è una parte del sistema immunitario chiamata sistema del complemento che provoca la distruzione. E c'è un farmaco chiamato eculizumab che blocca quel processo distruttivo.

[00:06:09] E per tutti questi farmaci, questo è proprio il modo in cui pensiamo che funzionino, potrebbero esserci sicuramente altri meccanismi in gioco, infatti penso che ci siano. E molte volte faremo le prove basate sugli studi, ma poi guarderemo indietro e realizzeremo, sai una cosa? I meccanismi non erano quelli che pensavamo fossero, ma abbiamo comunque imparato molto dagli studi. Quindi queste prove sono state tutte lanciate intorno al 2013, 2014. Nella prossima diapositiva, vi mostro un confronto di queste prove.

[00:06:37] Il primo che è stato lanciato si chiama eculizumab, blocca quel sistema di complemento che ti ho mostrato e il suo dosaggio non è il più conveniente. Anche la compagnia ammetterebbe che è un'infusione ogni due settimane. È un'infusione di 35 minuti e alla società piace vantarsi che sia abbastanza sicura da usare in casa, ma è comunque un'infusione ogni due settimane nella vena. Il secondo farmaco lanciato si chiama satralizumab, che ha bloccato la comunicazione del recettore IL-6 tra le cellule T e B. E quella via di somministrazione è sottocutanea. È un'iniezione, presumibilmente manterrai le siringhe preriempite di questo farmaco nel tuo frigorifero a casa, e una volta al mese tiri fuori la siringa e ti inietti. E questo viene fatto solo una volta al mese, ed è abbastanza conveniente a questo proposito.

[00:07:28] Poi c'è l'inebilizumab, che è molto simile al rituximab nel suo dosaggio per esaurire quelle cellule B, e anche l'inebilizumab esaurisce le esplosioni plasmatiche, ma sono entrambi rituximab e inebilizumab che vengono infusi solo una volta ogni sei mesi. Quindi due volte all'anno l'infusione per l'inebilizumab richiede, credo, 90 minuti, forse un po' di più dall'inizio alla fine, ma comunque solo ogni sei mesi. E quindi, tenendolo a mente mentre vi mostro i risultati della sperimentazione, dovete considerare tutti questi diversi fattori.

[00:08:02] Il primo che vi mostrerò è un confronto tra i progetti di prova. Se potessi solo passare alla quarta prova, che - sì, continua, un'altra - e dovresti essere in grado di vederli tutti insieme.

[00:08:16] Ok, il processo con eculizumab è quello in cima. La cosa notevole dello studio eculizumab è che includevano solo pazienti con acquaporina-4. Dovevi avere l'anticorpo anche solo per iscriverti allo studio. Mentre gli altri due, satralizumab e inebilizumab, potresti essere sieronegativo. Ora si scopre che inebilizumab non ha arruolato abbastanza sieronegativi per sapere davvero se ha funzionato, e satralizumab sì, quindi queste prove sono un po' diverse al riguardo.

[00:08:42] In secondo luogo, quali studi hanno consentito ai pazienti di utilizzare la terapia di base? Quindi, se eri su CellCept e non volevi interrompere perché avevi paura di essere in un braccio placebo, beh, potresti iscriverti allo studio eculizumab. Hanno permesso un braccio di fondo. Ma non potevi iscriverti allo studio con inebilizumab, quello era puro placebo. E satralizumab, dipendeva da dove ti trovavi. Negli Stati Uniti, non potevi continuare la tua terapia di base. Se fossi fuori dagli Stati Uniti, potresti. E quindi quelle erano un paio delle differenze tra queste diverse prove se si considera- quando si guardano i risultati.

[00:09:17] Quindi, andiamo al primo risultato. E questo è un confronto tra i pazienti che sono stati arruolati in tutti questi studi. Quindi, sulla riga superiore c'è il numero che era positivo all'acquaporina-4. Se fai clic una volta, vedrai apparire una casella rossa. E come ho detto, in eculizumab, il 100% era sieropositivo per l'acquaporina-4. In satralizumab, puoi vedere che hanno mirato a circa un terzo per essere sieronegativi, e in alcuni casi hanno praticamente colpito che forse anche un po 'di più. E poi in inebilizumab, penso che stessero sparando per qualcosa come 30 casi o giù di lì, ne hanno ottenuti solo circa 17, quindi inebilizumab è ancora per lo più sieropositivo all'acquaporina-4.

[00:10:10] Quindi le altre cose, donne, età, età all'esordio e livelli di disabilità al basale, sono tutte più o meno le stesse, quindi questa è fondamentalmente la stessa popolazione di pazienti che si è arruolata in questi studi, ad eccezione del tasso di recidiva annualizzato al basale. Se fai clic ancora una volta, verrà visualizzata una casella rossa attorno all'ARR di base, tasso di ricaduta annualizzato. Questi sono il numero di attacchi che hai dovuto subire negli ultimi due anni per entrare nello studio. E la gente di eculizumab, volevano il peggio del peggio, quindi avevano un tasso di ricaduta annualizzato al basale più alto, la maggior parte dei pazienti ha avuto almeno due attacchi nell'ultimo anno. Mentre gli altri erano da qualche parte tra uno e due. Ma per la maggior parte, indipendentemente dal fatto che tu abbia avuto uno o due attacchi nell'ultimo anno, si trattava di popolazioni di pazienti abbastanza simili se si considera l'efficacia e la sicurezza di questi farmaci.

[00:11:02] Ok, i primi dati sull'efficacia che ti mostrerò riguardano l'eculizumab. Questo è il farmaco del complemento che viene somministrato ogni due settimane. E queste sono chiamate curve di Kaplan-Meier, e voglio solo portarti attraverso una curva di Kaplan-Meier in modo che tu possa capire come leggerla. Quella linea superiore è il braccio del trattamento, e poi quella che sta scivolando verso il basso, quella azzurra, è il braccio del placebo. E quello che succede ogni volta che la curva scende è che un paziente ha una ricaduta. Quindi, alla fine delle 48 settimane, potete vedere sull'asse X, che è il momento, a 48 settimane, il 63 percento del braccio placebo era ancora in remissione, il che significa che il 37 percento ha avuto una ricaduta. Questo è abbastanza previsto per i pazienti che seguono terapie di base, come CellCept o azatioprina.

[00:11:51] La popolazione che era nel braccio di trattamento con eculizumab, il 98% è rimasto in remissione dopo un anno. E infatti, quando si confronta l'intero braccio di trattamento nel corso dei due, tre anni con il placebo, la riduzione del rischio di recidiva con eculizumab è stata del 94%. Quindi questo è uno dei numeri che dovresti ricordare quando confronti questi diversi trattamenti è la riduzione del rischio di ricaduta. Quali sono le possibilità... Quanto questo farmaco riduce il rischio di ricaduta? Con eculizumab, il numero magico è del 94%.

[00:12:26] Nella diapositiva successiva ci sono i risultati della sperimentazione per satralizumab, e li suddivido in due gruppi. Quello a destra è l'acquaporina-4 sieropositiva. Ricorderete che solo circa due terzi erano sieropositivi, circa un terzo era sieronegativo. I sieronegativi non hanno funzionato così bene, quindi non è del tutto corretto fare un confronto con eculizumab se includi tutti i sieronegativi. Quindi abbiamo eliminato i sieronegativi dopo il fatto. Non stiamo cercando di manipolare i dati, vogliamo solo confrontare le mele con le mele, o più vicino di, sai, di quanto possiamo. E se guardi i dati del satralizumab, puoi vedere che circa lo stesso numero di pazienti nel braccio del placebo ha avuto una ricaduta in un anno. Quindi è abbastanza costante. E il numero di ricadute nel braccio satralizumab era tre, ma avevano numeri più piccoli, quindi solo il 92% circa è rimasto in remissione. E se guardi l'intero corso dello studio, la riduzione del rischio di ricaduta è del 79%. Ok, quindi il 79% è la loro riduzione del rischio di ricaduta.

[00:13:29] Ora, se ricordi, c'erano due diversi studi per satralizumab. Negli Stati Uniti, avevano il placebo puro, e poi in tutto il mondo, avevano uno studio aggiuntivo in cui potevi essere in terapia di base, e quindi questi sono stati analizzati separatamente. E sul lato sinistro c'è lo studio in tutto il mondo in cui potresti essere in terapia di base, e quindi potresti vedere che le curve non sembrano così buone quando includi sieronegativi, e questo perché anche i sieronegativi non hanno risposto. Infatti, quelle curve per... non le ho qui, ma le curve per i sieronegativi si sovrapponevano completamente al placebo. È come se non avessero alcun effetto. E non sappiamo se sono anticorpo MOG positivo o doppio sieronegativo, che non è stato ancora rilasciato.

[00:14:10] Nella diapositiva successiva ci sono i dati di satralizumab solo dallo studio statunitense. E ancora, questo includeva i sieronegativi, puoi vedere che ha davvero trascinato la curva verso il basso. Ma per i pazienti sieropositivi, ancora una volta, il numero va dal 74 al 79 percento, a seconda dello studio che si guarda, abbastanza costante.

[00:14:30] E il terzo e ultimo studio - se puoi avanzare - è inebilizumab. E inebilizumab, il motivo per cui le curve sembrano un po' diverse qui è perché si trattava di uno studio di sei mesi, non di uno studio di due anni. E nel corso di sei mesi qui, potresti vedere circa il 42 percento nel braccio placebo recidivato e nessuno di questi pazienti era in terapia di base. Ecco perché il tasso di ricaduta è un po' più alto rispetto agli altri studi, ma comunque abbastanza simile.

[00:14:57] E nel braccio inebilizumab, in azzurro sopra, puoi vedere che l'87% è rimasto in remissione. E la riduzione del rischio di ricaduta qui per i pazienti sieropositivi è stata del 77%. E così, potresti ... se ricordi, eculizumab 94 percento, satralizumab era dal 74 al 79 percento e inebilizumab 77 percento. Quindi, quando pensi all'efficacia, questi sono i numeri che confronterai.

[00:15:26] Ok, se potessi passare alla diapositiva successiva, faremo... L'efficacia non è tutto, ci sono anche sicurezza e tollerabilità. Quindi quali sono i numeri di sicurezza? Bene, risulta che tutti e tre i farmaci erano abbastanza sicuri. Ci sono due caselle che voglio sottolineare, se puoi fare clic sul pulsante due volte. Uno è solo il numero totale di eventi avversi e il prossimo sono i decessi.

[00:15:50] Per gli eventi avversi totali, sono abbastanza simili, ok? Quindi i pazienti avrebbero un numero uguale di reazioni all'infusione, o mal di testa, o cose del genere come placebo. E quindi, non è stato un grosso problema. Con eculizumab, ci sono mal di testa e ci sono infezioni delle vie respiratorie superiori che erano più comuni del placebo. Con satralizumab, hanno avuto reazioni al sito di iniezione un po' più comuni rispetto al placebo in uno degli studi. E all'interno di inebilizumab, credo che il mal di testa fosse l'unico problema, e poi c'erano ovviamente preoccupazioni con rituximab di cui siamo consapevoli che sono a lungo termine che non abbiamo ancora visto all'interno di inebilizumab, ma ancora una volta, è stato un periodo di sei mesi studio.

[00:16:32] E il numero di morti è stato molto piccolo in tutte le prove. Eculizumab ha avuto un decesso, non correlato al farmaco in nessuno di questi studi. Erano tutti solo correlati alla malattia di base. Quindi tutto sicuro e tollerabile per la maggior parte.

[00:16:48] Se potessi passare alla diapositiva successiva. Molto di questo sarà deciso dalla logistica. Ok, quindi le persone dovranno considerare se vuoi un trattamento IV, vuoi un trattamento sottocutaneo? Quale pagherà la tua assicurazione? Questi sono tutti farmaci costosi. Riesci a gestire un'infusione ogni due settimane o, sai, un'infusione ogni sei mesi è più simile al tuo stile di vita, o che ne dici di un'iniezione? Quindi e poi devi bilanciare questo con i numeri di efficacia.

[00:17:16] Se l'efficacia è la tua priorità principale, allora potresti voler andare con eculizumab a tutti i costi, qualunque cosa accada. E se devi bilanciare tutto, allora potresti considerare, sai, con le vie di amministrazione, i costi e così via. Quindi queste sono tutte le terapie preventive che sono state sviluppate e ce ne sono, ancora una volta, come ho detto, nel MOG e in altre malattie, altre in arrivo. Quindi non preoccuparti se non hai l'anticorpo per l'acquaporina-4, farò un discorso come questo per la tua malattia che arriverà sicuramente in futuro.

[00:17:51] Prima di passare all'oratore successivo, vedo una domanda del mio collega che presenterò tra un momento, il dottor Pardo, ha chiesto se potevo discutere brevemente se l'età ha un impatto sulla sicurezza e sulla tollerabilità di questi tre farmaci, soprattutto nella popolazione anziana. E direi che non c'erano molti pazienti arruolati che erano anziani, quindi c'erano limiti di età per gli studi, e quindi non lo sappiamo. Per la maggior parte, questi farmaci sembravano sicuri, non c'erano segnali di sicurezza di cui siamo a conoscenza, specialmente con cose come comorbidità, come il diabete e l'ipertensione che hanno le persone anziane. Quindi, non ho la sensazione che questo sarà un problema, ma dobbiamo ancora vedere se è vero.

[00:18:43] Vedo un'altra domanda qui sull'IVIG. Per l'acquaporina-4, è qualcosa che non è stato realmente efficace o pubblicato molto spesso. Per la maggior parte, quando non vediamo molti studi su qualcosa, ci suggerisce che non valeva la pena perseguirlo perché nei pochi casi in cui è stato fatto non è stato efficace. E così, IVIG per l'acquaporina-4, non vediamo molta acquaporina-4. Per MOG, vediamo molto, ed è qualcosa che uso molto anche per quello spettro ADEM / MOG, IVIG tende ad essere molto, molto utile.

[00:19:19] E poi vedo una domanda su quanto tempo ci vorrà prima che ci siano trattamenti per MOG? Ho accesso a informazioni riservate e non posso ancora dirlo, ma presto, credo molto, molto presto.

[00:19:37] E... Ok, e quindi, ora, vorrei cogliere l'occasione per presentare il prossimo relatore, non è solo un amico e un collega, ma una persona che considero il mio mentore. E si chiama Carlos Pardo. E se avessi fatto parte della SRNA o della Transverse Myelitis Association in qualsiasi momento dalla sua fondazione, avrai sentito i suoi discorsi. È professore ordinario alla Johns Hopkins University e fondatore originale del Transverse Myelitis Center. E non solo una delle più grandi menti nella mielite trasversa, ma in tutto ciò che riguarda la mielite trasversa, inclusa la mielopatia vascolare, la mielite flaccida acuta e Zika... qualsiasi mielite. Questo è l'unico dottor Pardo.