Dott.ssa Brenda Banwell: [00:00:05] Ciao a tutti, mi chiamo Brenda Banwell. Sono il capo della neurologia e il condirettore del Centro di neuroscienze e professore di neurologia e pediatria presso l'ospedale pediatrico di Filadelfia, Università della Pennsylvania. È un piacere per me stasera parlarvi dell'encefalomielite disseminata acuta.

[00:00:23] Queste sono le mie rivelazioni. Svolgo il ruolo di consigliere e consulente per la progettazione di studi clinici e l'esecuzione di studi clinici per pazienti pediatrici. Sono anche presidente dell'International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group e presidente del Medical and Scientific Advisory Board della Multiple Sclerosis International Federation.

[00:00:44] Quindi, il primo attacco di demielinizzazione del sistema nervoso centrale in un bambino o in un adulto può manifestarsi in vari modi. I pazienti possono presentare neurite ottica, ON, come mostrato qui con infiammazione del nervo ottico destro, con infiammazione del midollo spinale o mielite trasversa, sintomi del tronco encefalico che possono essere localizzati in un'unica sede, indicati come sindrome monoclonale clinicamente isolata, o all'estrema destra può avere più lesioni come mostrato in questa scansione MRI. Tutto ciò che è bianco brillante è un'area di infiammazione focale. E questo era un giovane paziente con il loro primo attacco di sclerosi multipla.

[00:01:26] Ma l'ADEM, come illustrato qui all'estrema sinistra dello schermo, l'encefalomielite disseminata acuta, d'ora in poi la chiamerò ADEM, si presenta anche con alterazioni della sostanza bianca multifocale nel cervello, può anche includere la neurite ottica e molti bambini e adulti con ADEM hanno anche un'infiammazione del midollo spinale. Ognuna di queste presentazioni può avere un risultato diverso. Quindi, i pazienti con un primo attacco di demielinizzazione possono avere un singolo evento monofasico e nessun'altra malattia, indicata qui in viola come demielinizzazione acquisita monofasica, può avere il primo attacco della malattia dello spettro della neuromielite ottica correlata all'acquaporina-4, o NMOSD. Non è così comune che un paziente con ADEM possa avere anticorpi contro l'acquaporina-4.

[00:02:19] I pazienti possono avere la malattia associata alla glicoproteina degli oligodendrociti mielinici o MOGAD, e i pazienti con ADEM possono sicuramente avere anticorpi MOG e infine sclerosi multipla. L'ADEM, come evento demielinizzante, è molto, molto raramente il primo attacco di sclerosi multipla.

[00:02:44] Allora, cos'è l'ADEM? Quindi, ADEM, e questa definizione è nella definizione ADEM pediatrica, ma si applica anche agli adulti. Quindi, l'ADEM è un primo attacco clinico con una presunta causa infiammatoria o demielinizzante. I bambini e gli adulti hanno un'insorgenza acuta o subacuta nel corso di diversi giorni dei sintomi e questi sintomi interessano più aree del sistema nervoso centrale, il che porta a presentazioni polisintomatiche. Un requisito fondamentale per la diagnosi di ADEM è la presenza di encefalopatia. E l'encefalopatia stessa è definita come un cambiamento comportamentale, estrema irritabilità o profonda letargia, alterazione del livello di consapevolezza e coscienza, sonnolenza e talvolta anche coma. E circa un terzo dei bambini con ADEM avrà convulsioni.

[00:03:39] Le caratteristiche di imaging, che illustreremo maggiormente nelle diapositive successive ma che sono dimostrate in modo molto caratteristico da lesioni focali e multifocali che coinvolgono la sostanza bianca, ma che tipicamente coinvolgono anche nuclei di colore grigio intenso, possono coinvolgere la corteccia, sicuramente possono coinvolgere il midollo spinale e occasionalmente può coinvolgere i nervi ottici. Relativamente di rado, i pazienti con ADEM avranno aree stabilite di ipointensità T1 o buchi neri, che tipicamente nel caso di altre condizioni demielinizzanti sono un fenomeno tardivo dopo periodi di infiammazione prolungata. Quindi, non sorprendentemente, i buchi neri non sono molto caratteristici di una presentazione acuta come ADEM.

[00:04:27] La ​​maggior parte dei pazienti con ADEM migliorerà clinicamente e alla risonanza magnetica, sebbene alcuni possano avere alcuni deficit residui. Per un paziente che manifesta con vero primo evento ADEM, non dovrebbe esserci una precedente storia di eventi demielinizzanti. E naturalmente, come qualsiasi cosa, vogliamo anche escludere altre cause di confusione acuta ed encefalopatia, che includerebbero infezioni del sistema nervoso centrale, problemi vascolari o attacchi ischemici transitori, emicrania raramente grave con aura prolungata, e queste considerazioni devono essere portate avanti durante la valutazione di un paziente con ADEM.

[00:05:05] Quindi, ecco alcune foto di bambini di cui mi sono preso cura che hanno l'ADEM. Puoi vedere sul pannello A che questa paziente, questa era una bambina di otto anni che stava bene al mattino nel corso della giornata ha sviluppato mal di testa, sonnolenza, è andata a letto quella notte essendo stata molto chiaramente letargica e non se stessa , e la mattina dopo sua madre non riuscì a svegliarla. Era in coma profondo e aveva queste aree multifocali di iperintensità T2. Puoi vedere che coinvolgono anche il corpo calloso al centro dell'immagine. E nel pannello B, questa è la sua scansione dopo un ciclo di steroidi corticali, che è tornata essenzialmente alla normalità.

[00:05:52] In C c'è un bambino diverso con un aspetto leggermente più simile a una fiamma rispetto alle grandi aree di iperintensità T2. In D, e spero che questo progetto per te, c'è un midollo spinale luminoso T2 esteso longitudinalmente in un paziente con ADEM. E in E, puoi vedere aree molto luminose di anormalità nel talamo bilateralmente evidenziando il coinvolgimento grigio intenso in molti pazienti.

[00:06:18] Quindi, una delle cose che io e il mio gruppo abbiamo fatto molti anni fa è stata confrontare la distribuzione delle lesioni luminose T2 nel cervello di pazienti, bambini, con ADEM rispetto ai bambini con sclerosi multipla. E quello che vedete qui è che la distribuzione e lo schema delle lesioni è notevolmente simile. Qualitativamente, le lesioni sembrano molto diverse. Quindi, le lesioni ADEM tendono ad essere più grandi, meno ben definite, non le caratteristiche lesioni focali arrotondate della sclerosi multipla, ma se quantificate solo dove si trovano le lesioni, potete apprezzare che non sono molto diverse, il che evidenzia l'importanza dell'esame clinico per confermare la diagnosi di ADEM.

[00:07:04] Nello studio a cui mi riferivo, abbiamo notato che se avevi lesioni periventricolari, buchi neri persistenti e non avevi questo aspetto di sostanza bianca soffice molto diffusa, era molto probabile che tu avessi la sclerosi multipla e molto meno probabile che si manifesti con ADEM monofasico. Abbiamo anche esaminato questo aspetto in uno studio prospettico canadese su bambini, tutti arruolati al momento di un attacco demielinizzante incidente. Questo era tutto, qualsiasi bambino con una di quelle presentazioni che ti ho mostrato nella diapositiva iniziale. E quello che abbiamo appreso è stato che se il paziente presentava neurite ottica o coinvolgimento del midollo spinale, quindi non ADEM, non encefalopatico e non presentava lesioni cerebrali alla risonanza magnetica, era molto improbabile che si manifestassero con la sclerosi multipla e non soddisfacevano i criteri per l'ADEM.

[00:07:55] Se hanno lesioni al cervello ed erano più giovani, un'alta percentuale di loro aveva l'ADEM, quasi la metà, e la probabilità che quei bambini con un primo attacco di ADEM andassero ad avere più attacchi non-ADEM gli eventi seguiti da vicino in quasi 15 anni erano circa il 3%. Quindi, l'ADEM è estremamente raramente il primo attacco di sclerosi multipla, come ho detto.

[00:08:23] Questa è un'illustrazione di un bambino, una bambina di nove anni che è arrivata con una storia di 14 giorni di una malattia di tipo virale, che è un'esperienza precedente comune per i pazienti con ADEM. È diventata encefalopatica, era atassica, esprimeva visione doppia. Aveva una debolezza del lato destro. E quello che puoi vedere sulla risonanza magnetica è come negli altri pazienti, cambiamenti della sostanza bianca leggermente asimmetrici, bilaterali, multifocali e della materia grigia profonda, incluso il talamo, e quindi risoluzione completa dei suoi cambiamenti di imaging nelle successive immagini e lei non ha avuto ulteriori attacchi clinici. Quindi, il notevole recupero alla risonanza magnetica, che può verificarsi abbastanza rapidamente anche nell'arco di una o due settimane dopo gli steroidi, ci ricorda che il segnale luminoso T2 è indicativo dell'acqua e potrebbe non essere completamente demielinizzante. Potrebbe essere un edema della mielina perché ovviamente non rimielinizziamo e ripariamo la mielina entro una settimana.

[00:09:30] Quindi, una delle cose che abbiamo fatto anche nel nostro studio prospettico sui bambini, molti dei quali avevano ADEM, diverse centinaia, è stata osservare la maturazione della loro sostanza bianca nel tempo. Quindi, quello che abbiamo fatto qui è l'imaging del tensore di diffusione, che è una tecnica che utilizza la risonanza magnetica per valutare il grado in cui una data regione di tessuto è strutturalmente intatta, se volete. Quindi, se dovessi fare DTI nel fluido spinale, troveresti un'anisotropia frazionaria, o il grado di allineamento sarebbe zero. È acqua gratis. Le molecole possono andare ovunque.

[00:10:08] Se immagini un'area altamente allineata, come il punto medio del corpo calloso dove le fibre attraversano in modo molto strutturato, l'anisotropia frazionaria è di circa 0.55 o 0.6. Pochissime cose nel corpo sono perfettamente allineate con ogni molecola nella stessa direzione. Ma man mano che maturiamo, la nostra materia bianca diventa più allineata. Le nostre reti sono strutturalmente più articolate e la normale traiettoria dei bambini sani mostrata in verde prevede che l'anisotropia frazionaria aumenti nel tempo. E puoi vederlo tra i cinque e i 20 anni. Quello che vedi anche su questo grafico, e parlerò solo del pannello A, che è l'anisotropia frazionaria per il punto di questa discussione, è che puoi vederlo in pazienti in giallo, con ADEM, invece della loro sostanza bianca che matura normalmente e diventa più strutturalmente intatta con l'avanzare dell'età, la loro materia bianca è diventata effettivamente meno ben organizzata dopo i loro episodi di ADEM, che si sono verificati tra i cinque e i 10 anni.

[00:11:12] Ciò indica che mentre possono avere un aspetto migliore clinicamente e le loro aree luminose di anormalità del segnale T2 possono risolversi, c'è un impatto negativo di un evento di ADEM sulla successiva integrità strutturale maturativa della sostanza bianca.

[00:11:31] La prossima cosa di cui voglio parlare è qual è la causa dell'ADEM? Beh, non lo sappiamo, abbiamo molte infezioni virali che sono state associate all'ADEM. Nessun singolo virus è collegato in modo uniforme all'ADEM, ma molti virus lo sono stati. Quindi, i bambini che hanno sperimentato il virus Epstein-Barr acuto possono sviluppare un episodio di ADEM. Abbiamo visto alcuni bambini che hanno avuto un'infezione da COVID molto recente sviluppare una malattia simile all'ADEM o una malattia ADEM subito dopo. E certamente sono stati implicati altri virus comuni. In molti bambini, nessun singolo virus può essere isolato, anche se spesso hanno una sorta di recente tosse, raffreddore o raffreddore nelle settimane che precedono la presentazione dell'ADEM. Ma ciò che è stato riconosciuto più recentemente è che un numero considerevole di bambini con ADEM ha anticorpi contro la glicoproteina degli oligodendrociti mielinici o MOG.

[00:12:24] In questo grafico, puoi vedere l'età di insorgenza dei pazienti con anticorpi MOG, e nel grafico all'estrema sinistra qui, il picco viola chiaro è il gruppo ADEM, che è fortemente distorto verso i più giovani popolazioni, anche se puoi anche vedere che questa può essere una popolazione che può avere anche più di 60 anni con ADEM correlato a MOG. La stragrande maggioranza presente prima dei 20 anni e ancor più presente prima dei 12 anni. Quindi, MOG è una proteina che si trova sulla lamella esterna della mielina. Quindi, è molto visibile al sistema immunitario e al cervello. Anche se è una proporzione molto minore delle proteine ​​espresse nella mielina, è uno 0.05%, è ovviamente importante e può essere preso di mira.

[00:13:17] Quindi, in questa immagine qui, questa è la stessa potenziale coorte canadese di cui ho discusso. Si trattava di campioni di sangue ottenuti all'esordio, in gran parte non trattati, in bambini che avevano presentato il primo attacco demielinizzante. E abbiamo iniziato questo studio nel 2004. A quel tempo, il test per MOG non era possibile perché non avevamo nessuno dei test per eseguire quel test per gli anticorpi MOG. Quindi, questi pazienti hanno contribuito con campioni biologici che sono stati conservati e sono stati ottenuti al basale 36, 12 mesi e annualmente con alcuni dei nostri pazienti che hanno superato i 15 anni di follow-up osservazionale. E siamo tornati a quei campioni immagazzinati per vedere se i pazienti avevano anticorpi MOG o meno. E lo abbiamo fatto in collaborazione con Patty Waters Lab nel Regno Unito.

[00:14:07] Quindi, tutti i campioni sono stati testati in un ambiente di ricerca di alta qualità, rattoppato con tutto il rigore appropriato richiesto per cercare anticorpi in questo modo. Quindi, quello che abbiamo scoperto è che un terzo dei pazienti sotto i 18 anni che presentano il primo attacco di demielinizzazione ha effettivamente anticorpi MOG. Quindi, scusatemi, non è un'associazione rara. E quando guardi i bambini di età inferiore agli 11 anni, quasi la metà ha anticorpi MOG rispetto a solo il 15% dei bambini di età pari o superiore a 11 anni. E in altre parole, il 77% dei pazienti con anticorpi MOG aveva meno di 11 anni. E puoi vedere quanto erano giovani questi bambini.

[00:14:56] Quando guardi alla persistenza degli anticorpi, alcuni punti molto importanti perché avevamo questi campioni seriali, questi pazienti non sono stati trattati come se avessero anticorpi MOG e normalmente non trattiamo i bambini a meno che non abbiano una ricaduta Comunque. Ma questi campioni ovviamente non sapevano se avessero o meno MOG perché non avevamo la possibilità di testarli in quel momento. Quindi, il primo punto era che se eri negativo per gli anticorpi MOG quando ti sei presentato per la prima volta, essenzialmente non li hai mai sviluppati. Quindi, ciò significa che se non ce l'hai all'inizio, non è un fenomeno tardivo sviluppare anticorpi MOG, almeno non nella nostra coorte. Se avevi anticorpi MOG alla presentazione, un terzo dei pazienti aveva anticorpi MOG persistenti per un periodo di tempo prolungato. Il 60% circa è diventato MOG negativo nel tempo e poi il 7% è andato su e giù un po'. E in viola c'è il gruppo ADEM. Quindi, qui puoi vedere i pazienti con ADEM e la probabilità che siano diventati MOG negativi, e puoi vedere che molto rapidamente, i pazienti con anticorpi MOG IgG associati all'ADEM diventano MOG negativi con oltre l'80% negativo a circa due anni dal loro primo evento.

[00:16:11] Quindi, gli anticorpi MOG sono comuni nei bambini con ADEM, ma scompaiono relativamente rapidamente nel tempo. E ho dimenticato di menzionare che dei pazienti che hanno anticorpi MOG sotto gli 11 anni, il 50% di quei bambini ha ADEM. Quindi, se hai l'ADEM di età inferiore agli 11 anni, la probabilità pre-test di avere gli anticorpi MOG è di circa il 52%. Quindi, ci sono anche altri modi in cui l'ADEM può manifestarsi. E qui vediamo che queste sono lesioni che si vedono molto comunemente in pazienti che hanno anche anticorpi MOG, e queste sono lesioni luminose nella corteccia meglio visualizzate usando sequenze attenuate dal fluido o FLAIR. E anche alcune di queste aree di iperintensità FLAIR miglioreranno. Questi pazienti tendono a presentare encefalopatia e convulsioni, a volte con convulsioni molto aggressive, stato epilettico che può essere piuttosto difficile da controllare fino a quando non si trattano con steroidi corticali ad alte dosi e si tratta la componente MOG, se lo si desidera. Quindi, noi e molti altri centri abbiamo iniziato a testare il MOG in pazienti che presentano quella che pensiamo sia in realtà un'encefalite acuta, quindi una vera e propria infiammazione cerebrale nella corteccia, o in pazienti che presentano una sfumatura catastrofica che definisce lo stato epilettico.

[00:17:34] Ed ecco un mio paziente che abbiamo gestito di recente. Questo è un bambino di sette anni che si è presentato con encefalopatia acuta, deficit neurologici multipli che soddisfano i criteri per l'ADEM, che come vedete ha più aree di restrizione della diffusione e edema cerebrale. Questo bambino era gravemente malato, necessitava di terapia intensiva, richiedeva il posizionamento di un monitor CSF a causa delle sue alte pressioni cerebrali e fortunatamente, con alte dosi di steroidi, plasmaferesi e un medicinale chiamato atezolizumab, si è ripreso quasi completamente. Ma ha quasi ceduto a questa malattia.

[00:18:22] Quindi, una delle cose a cui pensiamo quando vediamo un paziente con ADEM è assicurarci di prendere in considerazione anche altre diagnosi. Quindi, qui ho mostrato un paziente con neuropatia, atassia e retinite pigmentosa, che è una malattia mitocondriale, nel pannello centrale, e ho pazienti con malattia mitocondriale, disturbi mitocondriali genetici comprovati, che hanno avuto episodi che sembrano ADEM durante il corso della loro malattia. Quindi, encefalopatia innescata da virus con aree di infiammazione cerebrale. E riconosciamo che ora c'è una letteratura piuttosto ampia sulla sovrapposizione in alcuni pazienti tra malattia mitocondriale e malattie infiammatorie come l'ADEM. Ma qui potete vedere che la distribuzione delle lesioni nei nuclei grigio intenso nei pazienti con ADEM può assomigliare un po' a pazienti con malattia mitocondriale, anche se non del tutto asimmetrica, e può assomigliare un po' a questo paziente qui con infezione da micoplasma che aveva una chiara evidenza di micoplasma sia a conversione sierologica che nel liquido cerebrospinale.

[00:19:23] E proprio come tutto in medicina, le cose possono continuare a complicarsi. Quindi, questa è l'immagine di una storia paziente in cui un bambino ha presentato un evento ADEM innescato da virus che ha una mutazione in una proteina dei pori nucleari chiamata RANBP2 che predispone a questa grave forma di ADEM chiamata encefalopatia necrotizzante acuta, particolarmente innescata da, in questo caso, l'influenza. E i pazienti con questa condizione hanno un deterioramento potenzialmente letale nel contesto dell'ADEM innescato da virus.

[00:19:59] Quindi, salterò questa diapositiva nell'interesse del tempo se non per sottolineare che quando vediamo un paziente con ADEM, in genere ora cerchiamo entrambe le cause infettive, come ho detto, e esaminiamo ora gli anticorpi MOG. La resa è notevolmente inferiore nei test per l'acquaporina-4, ma i pazienti occasionali saranno positivi. Quindi, per concludere, l'ADEM è una sindrome clinica con molteplici cause. L'encefalopatia è una caratteristica richiesta. Non dovresti fare la diagnosi di ADEM esclusivamente sulla base di una risonanza magnetica. Se un bambino non è encefalopatico, se non presenta deficit clinici polifocali, una risonanza magnetica con lesioni multifocali della sostanza bianca non dovrebbe essere sufficiente per trasmettere la diagnosi di ADEM. Il 50% dei bambini di età inferiore agli 11 anni avrà anticorpi MOG sierici, rendendo questo test ragionevole da cercare in questa popolazione. La maggior parte dei bambini con ADEM ha naturalmente una monofase, e anche quelli con MOG IgG, la maggior parte avrà un solo attacco. Quindi, la presenza di MOG IgG non richiede all'inizio una modulazione immunitaria cronica.

[00:21:06] I criteri di consenso internazionale e il trattamento per MOG IgG non raccomandano il trattamento con l'immunoterapia cronica a meno che il paziente non dichiari di avere una ricaduta. Non ho avuto il tempo di parlare del fatto che alcuni bambini con anticorpi ADEM e MOG possono quindi sviluppare anticorpi contro il recettore NMDA e quindi manifestarsi con l'encefalite del recettore NMDA, che tipicamente ha più manifestazioni psichiatriche, sebbene possano essere encefalopatiche, disturbi del movimento , spasmi facciali, convulsioni e questi pazienti devono essere riconosciuti come aventi questa doppia presentazione anticorpale.

[00:21:44] Nel complesso, nonostante tutte queste associazioni, la maggior parte dei pazienti con ADEM sta bene. Si riprendono bene dai loro eventi. E sebbene esista una letteratura che mostra un impatto molto lieve sulla cognizione, la maggior parte dei pazienti con ADEM non presenta compromissione cognitiva residua di entità sostanziale, sebbene i bambini piccoli post-ADEM possano essere un po' socialmente disinibiti e un po' più difficili con attenzione e concentrazione. E molti genitori mi dicono che c'è una sequela di ADEM nel loro bambino. Quindi, spero che questo sia stato utile. Se ci sono domande, non esitare a contattarmi. E ringrazio tutti per la cortese attenzione.