[00:00:00] Chitra Krishnan: Ho il piacere di presentare il nostro prossimo relatore, la dottoressa Leslie Benson. Il Dr. Benson è Professore Assistente presso il Dipartimento di Neurologia ed è anche Assistente Direttore del Programma di Neuroimmunologia Pediatrica presso il Boston Children's Hospital. Grazie, dottor Benson, per essersi unito a noi e a lei.

[00:00:25] Dott.ssa Leslie Benson: Grazie per l'introduzione. Quindi, sono lieto di essere qui oggi per parlare della mielite flaccida acuta. Proveremo, mirerò a 20 minuti su una sorta di panoramica dell'AFM, si spera evidenziando alcuni dei progressi più recenti e poi, si spera, lascerò circa 10 minuti per le domande. Parlo spesso, posso parlare per sempre di AFM, di solito per un'ora alla volta. Quindi, farò del mio meglio per avere un sacco di tempo per le domande e scusarmi se sorvolo sulle cose. Sono felice di parlarne alla fine.

[00:01:00] Quindi, come ha detto Chitra, io sono Leslie Benson. Sono un neurologo al Boston Children's Hospital. Per trasparenza, mi piace sempre includere le mie rivelazioni. Hanno, lavoro con alcune organizzazioni in particolare sull'AFM, incluso il Dipartimento della sanità pubblica del Massachusetts come consulente AFM. Sono un membro della task force AFM del CDC e un investigatore privato dello studio di storia naturale dell'AFM. Le mie altre rivelazioni non sono correlate a questo lavoro, relative alla SM e agli studi clinici, principalmente nel programma di risarcimento per lesioni da vaccino.

[00:01:39] Quindi, iniziamo la nostra discussione sull'AFM con solo un po' di storia di fondo. Lì, i casi improvvisi di paralisi nel contesto dell'infezione risalgono a molto tempo fa e la poliomielite era un disturbo molto importante che è davvero una storia di successo del vaccino con l'eradicazione della malattia negli Stati Uniti. L'ultimo caso è stato segnalato nel 1979. Non ci sono stati casi da allora, e quindi la maggior parte dei professionisti medici, me compreso, non vede mai un caso di poliomielite durante la formazione, anche se ne veniamo a conoscenza, in gran parte come il successo del vaccino che ha È.

[00:02:26] Ci sono poliomielite non correlate, una specie di rari casi di paralisi improvvisa nel contesto dell'infezione dopo l'eradicazione della poliomielite. Ma in realtà non è stato fino all'autunno del 2012 quando la sorveglianza e le pubblicazioni della California hanno iniziato a sollevare alcune preoccupazioni sui casi di paralisi improvvisa. E poi è stato davvero nell'autunno del 2014 quando c'è stato un improvviso aumento dei casi che è stato chiaramente riconosciuto. Ed è stato nel 2014 quando le persone si sono riunite e hanno coniato il termine AFM per nominare questa condizione che le persone vedevano ma all'epoca chiamavano cose diverse.

[00:03:11] E AFM sta solo per acuto, che significa esordio abbastanza improvviso, flaccido, che significa floscio, tono basso, e mielite significa che c'è un'infiammazione nel midollo spinale. Dopo l'epidemia o il cluster nel 2014 che è stato riconosciuto, CDC ha avuto una sorveglianza continua e pubblica questo grafico aggiornato su base regolare. E vedi che c'erano altri cluster nell'autunno del 2016 e nell'autunno del 2018. Tuttavia, non abbiamo visto un aumento dei casi di cluster nell'autunno del 2020. E questo è abbastanza chiaramente associato alle maggiori precauzioni infettive intorno al COVID -19 pandemia. E così, quando e quanto, ciò che riserva il futuro è, penso, un'area di incertezza, ma ancora preoccupazione continua.

[00:04:10] Quindi, con quella storia di fondo, voglio parlare un po' di ciò che i pazienti dimostrano o sperimentano nel corso dell'AFM. E penso che questa grafica molto succinta dall'articolo del Dr. Messacar, nel 2016, sia un bel modo di pensarci. Fondamentalmente, guardando verso sinistra, i pazienti hanno una malattia prodromica, di solito entro circa 7 giorni prima dell'insorgenza dei sintomi neurologici, con febbre e molto spesso una sorta di malattia respiratoria, qualche infezione delle vie respiratorie superiori, ma può essere un'infezione gastrointestinale, non t deve avere la febbre.

[00:04:53] E a volte è forse un'infezione un po' più importante di una tipica, ma niente di folle, fuori dalla norma, o con chiari problemi neurologici, tipicamente con quel pezzo prodromico. Quindi i pazienti possono avere una ricorrenza della febbre o un peggioramento della febbre o assenza di febbre. E a volte mal di testa, torcicollo, spesso dolori al collo, alla schiena, agli arti che si verificano proprio come debolezza o appena prima dell'inizio della debolezza e del tono basso. E quella debolezza e quel tono basso progrediscono e di solito raggiungono il loro peggio entro poche ore o giorni dall'esordio.

[00:05:39] Il classico e il tipo più predominante è di solito la debolezza degli arti, sebbene possano avere, i pazienti possono avere paralisi dei nervi cranici, che possono includere cose come difficoltà a muovere gli occhi, difficoltà a muovere il viso e difficoltà a muovere le muscoli della deglutizione. E anche a volte, alcuni cambiamenti sensoriali oltre il dolore e talvolta lo stato mentale alterato. Dopodiché, in un certo senso colpiscono il loro peggio, quindi entrano nella fase chiamata fase di convalescenza. Che è davvero il recupero e la nuova normalità che si verifica nel corso di mesi o anni dopo il periodo acuto della malattia.

[00:06:27] C'è davvero un ampio spettro di malattie nella mia esperienza. Quindi, ho visto pazienti che presentano solo un lieve zoppia, una debole debolezza prossimale di una gamba, per esempio. Altri che hanno una debolezza molto più evidente. Il classico è, e il più comune, è la particolare debolezza del braccio prossimale, il più delle volte debolezza asimmetrica del braccio. E poi, all'estremità più grave dello spettro, ci sono state segnalazioni di paralisi così grave e insufficienza respiratoria che hanno portato alla morte quando la respirazione non era supportata.

[00:07:08] Quindi, voglio anche rivedere il tipo di come facciamo una diagnosi di AFM, sapendo che questi sono i sintomi classici, come decidiamo se qualcosa è AFM o qualcos'altro? E sottolineare che non esiste un biomarcatore diagnostico. Quindi, non esiste un test che un medico possa inviare e dire che questo è sicuramente AFM o questo sicuramente non lo è. Attualmente utilizziamo la costellazione clinica dei sintomi. Il CDC ha sempre, ha costantemente pubblicato e aggiornato una definizione di caso che è realmente intesa a guidare la sorveglianza e le osservazioni e gli studi epidemiologici. Non è mai stato inteso per fare una diagnosi clinica, ma è stato utile per pensare a come fosse l'AFM e cosa fosse tipico.

[00:08:03] C'è stata la necessità di criteri clinici e di ricerca e questo è uno dei nostri grandi aggiornamenti quest'anno è che il gruppo di lavoro AFM si è riunito e nel corso di una serie di chiamate e tempo, guidato dal gruppo con il Dr. Pardo a Hopkins, che ci ha gentilmente permesso di condividere queste diapositive, ha proposto una serie di criteri diagnostici basati sul consenso degli esperti.

[00:08:30] E quello che ti sto mostrando qui è una tabella che illustra quali aspetti pensiamo, quali aspetti della presentazione contribuiscono alla diagnosi e alla certezza diagnostica. E così, ci sono pezzi della storia, pezzi dell'esame, componenti della risonanza magnetica e componenti del liquido spinale che vengono presi in considerazione. E poi usando quelli puoi classificare il livello di certezza della diagnosi per scopi di ricerca. Ma probabilmente anche per scopi clinici, si spera, a lungo termine. Questi dovranno essere convalidati e avere considerazioni in corso. Ma penso che sia un grande, è un entusiasmante progresso nell'AFM.

[00:09:25] Quindi, partendo da questo, pensiamo ai test. Come si arriva a una diagnosi di AFM? E davvero il test più importante che viene fatto, ci sono molti test, ma il più importante è una risonanza magnetica della colonna vertebrale. E dovrebbe essere l'intera colonna vertebrale e in genere raccomandiamo con e senza contrasto perché anche questo ci dà degli indizi. Ho messo il cervello MRI come una cosa minuscola in basso perché in realtà non dovrebbe essere l'enfasi. È importante escludere altre condizioni di imitazione e simili, ma a mio parere non è proprio dove dovrebbe andare la maggior parte dello sforzo di imaging o essere la priorità perché ciò può rendere l'imaging della colonna vertebrale difficile da tollerare per i pazienti e per un periodo molto lunga scansione.

[00:10:10] Per aiutarti a vedere che aspetto ha l'imaging anomalo, voglio prima illustrarti come appare una normale risonanza magnetica per confronto. Quindi, sulla destra, vedete una, fondamentalmente quella che chiamiamo una sezione sagittale in cui è come dividere e guardare un'immagine come se il paziente fosse diviso proprio nel mezzo. E in cima c'è la parte inferiore del cervello e poi il midollo spinale è la lunga struttura grigia che si estende all'interno della protezione della colonna vertebrale e del fluido spinale.

[00:10:46] E voglio che tu noti che quell'intero, lungo cavo grigio è molto, è la stessa sfumatura di grigio per tutto il percorso. Allo stesso modo, l'immagine centrale è una sezione trasversale, quello che chiamiamo taglio assiale attraverso il midollo spinale. Ed è quella piccola struttura ovale nel cerchio centrale che è il midollo spinale.

[00:11:08] E ancora, è abbastanza simile alla stessa tonalità di grigio dappertutto. Anche se sappiamo che all'interno di quel midollo spinale c'è materia bianca all'esterno del midollo spinale e materia grigia al centro. Quella materia grigia è dove vivono le cellule nervose e la sostanza bianca è dove i fili ricoperti di mielina viaggiano attraverso il midollo spinale.

[00:11:34] E quindi, questo è un esempio di come appariva un paziente con AFM. Quindi, potete vedere, contrariamente all'ultima immagine, questo midollo spinale a sinistra ora non è della stessa sfumatura di grigio su e giù. Qui vicino alla freccia in alto e alla freccia in basso, vedi un segnale significativo più luminoso al centro del cavo, non ai bordi, ma al centro, che si accompagna a questa piccola immagine in sezione trasversale dove vedi questo luminoso, più bianco " Forma tipo H.

[00:12:08] E questo ti sta mostrando che è la materia grigia, che "H" è la materia grigia, la parte centrale del midollo spinale che è malata, che è anormale in questo paziente. Non mostra sempre una "H" completa, a volte è per lo più nella parte anteriore. A volte è da una parte più che dall'altra. Ma questi sono alcuni dei diversi modelli che possiamo vedere.

[00:12:34] Il motivo per cui diamo il contrasto, cioè il colorante di contrasto che entra nella flebo, è per vedere se c'è perdita dei vasi sanguigni e che quel contrasto può fuoriuscire, e un modello classico con AFM è che vediamo il potenziamento della radice del nervo anteriore. Quindi questo può essere visto anche più in alto nel midollo spinale. Ma spesso è più facile vedere in questa parte lombare inferiore del midollo spinale dove vedi che questi sono molto più luminosi della parte posteriore.

[00:13:05] E sulla sezione trasversale, puoi davvero vedere che queste radici nervose che escono dalla parte inferiore del midollo spinale sono luminose in quelle anteriori e scure in quelle posteriori. E questo è uno schema classico che cerchiamo. Può essere un indizio diagnostico. Oltre alla risonanza magnetica, eseguiamo molti altri test e cerchiamo di eseguirli il prima possibile per aumentare la possibilità di contrarre precocemente un virus o un colpevole scatenante infettivo perché se ci vuole tempo, il corpo può eliminare quell'infezione dopo ha fatto il suo danno e non sempre possiamo trovarlo, rilevarlo nei fluidi.

[00:13:46] Controlliamo i tamponi nasali, i tamponi orali, sangue, feci e fluidi spinali. CSF è liquido cerebrospinale. E inviamo quei campioni sia al nostro laboratorio statale, che vengono inviati al CDC per i test per i pazienti segnalati, sia ai nostri laboratori ospedalieri per i test clinici. E davvero lo scopo di quei tamponi è cercare l'enterovirus D68 e altri virus che possono causare paralisi improvvise. L'altra cosa che stiamo facendo è inviare test per cercare cose che possano imitare l'AFM, in particolare gli anticorpi MOG, di cui sentirete parlare molto anche in questo simposio.

[00:14:29] Ok, quindi, voglio parlare un po' della causa e di ciò che sappiamo sulla causa. C'è molta buona scienza là fuori, ma, scusa, voglio, faremo un paio di studi. E solo per dire che, dal 2014, abbiamo imparato molto dagli studi epidemiologici, sui topi, sugli studi sui geni virali, sui neuroni e ora sugli studi sul liquido spinale umano.

[00:14:52] E quindi, questo è uno studio che è stato condotto dopo l'epidemia del 2014, e in realtà il punto è mostrare che l'enterovirus D68, in questo grafico inferiore, ha colpito e causato molti sintomi respiratori proprio prima che vedessero un picco in AFM, nel 2014. È una specie di uno dei primi indizi che queste due cose, AFM ed EV-D68, erano probabilmente collegate. Poi il dottor Tyler in Colorado ha creato il primo modello murino di mielite flaccida acuta, e abbiamo imparato molto da, scusate, sta saltando in giro, anche da quel modello.

[00:15:32] Quindi, fondamentalmente, proprio come l'influenza, quando ti fai l'iniezione, ha più ceppi di virus che dovrebbero circolare. Ci sono diversi ceppi di enterovirus D68 che sono stati isolati nel 2014. E hanno preso cinque di quei ceppi e hanno scoperto che quattro di quei ceppi, se somministrati ai topi, potevano causare la paralisi. E hanno scoperto che, a seconda dell'età del topo, i topi più giovani avevano maggiori probabilità di sviluppare la paralisi, e hanno anche provato a somministrare loro il virus in modi diversi. E hanno scoperto che se lo iniettavano nel muscolo anziché nello stomaco o lo mettevano nel naso o nel cervello, in realtà era più probabile che provocasse un'immagine di tipo AFM che è davvero interessante.

[00:16:13] E poi hanno anche esaminato i topi che avevano fondamentalmente AFM e hanno scoperto che avevano perso i motoneuroni, quel nervo che controlla i muscoli del midollo spinale, che avevano un virus rilevabile, particelle virali, e geni virali nel midollo spinale. E poi se prendessero un topo che aveva l'AFM, e prendessero il loro, fondamentalmente il loro sangue o frammenti di sangue e lo dessero a un topo prima di indurre l'AFM, potrebbero proteggere il prossimo topo dall'AFM, tutto molto convincente che EV- D68 ha causato AFM nei topi.

[00:16:50] Ma i topi non sono umani, quindi abbiamo bisogno di altri dati. E successivamente ci sono stati alcuni interessanti esperimenti di laboratorio su neuroni e genomi virali e simili. Ma penso che una delle cose più importanti e più recenti sia che questi due gruppi hanno riferito abbastanza contemporaneamente che è possibile rilevare anticorpi contro l'enterovirus nel liquido spinale di pazienti che hanno avuto AFM e non in altre condizioni. E quindi, penso che questi studi siano stati davvero un bel punto di svolta nella sensazione che questa malattia fosse meno misteriosa e più chiaramente associata all'EV-D68 negli esseri umani.

[00:17:38] L'altro recente entusiasmante progresso è che un gruppo è stato in grado di sviluppare, identificare e sviluppare una nuova terapia con anticorpi monoclonali, la chiamiamo. Quindi, fondamentalmente, questo è un anticorpo, come ci si aspetta che il tuo corpo faccia un'infezione, ma un anticorpo specifico che si attacca e neutralizza, il che significa che rende il virus non in grado di causare problemi. E questo è un anticorpo specifico per l'enterovirus D68. Ed è stato dimostrato che nel modello di topo è in grado di prevenire o ridurre la gravità dell'EV-D68 in quel modello di topo.

[00:18:25] Le fasi successive riguarderanno la sicurezza di questo negli esseri umani. È eccitante, ha implicazioni entusiasmanti sia per la capacità di un vaccino di prevenire la malattia, se appropriato, sia potenzialmente per un trattamento. Ci sono molte sfide nel trattamento, ma è uno sviluppo entusiasmante. Penso che, nell'interesse del tempo, manterrò questa diapositiva breve e parlerò rapidamente del trattamento, ma non a livello granulare. Vi prego di inviarmi domande se ne avete di specifiche.

[00:19:01] Ma, fondamentalmente, penso al trattamento dell'AFM in secchi diversi. Un secchio è un trattamento acuto. Allora, sei malato in ospedale. Hai appena avuto questa malattia. Cosa posso fare per ridurre l'infiammazione, per affrontare idealmente il virus che sappiamo essere la causa dei problemi e proteggere i neuroni? La prossima è la terapia sintomatica e di supporto. Come mantengo il paziente a suo agio e stabile sia nella situazione acuta che a lungo termine?

[00:19:32] E questo tipo di riabilitazione si trasforma in riabilitazione cronica, ovvero le cose che si possono fare per ottimizzare il recupero e funzionare a lungo termine. E gli interventi chirurgici certamente rientrano nel secondo e nel terzo secchio, ma sono, ci penso in qualche modo separatamente, in termini di ruolo e di chi li persegue. Ci sono state alcune pubblicazioni recenti sui risultati dei trasferimenti nervosi, che è stato un grande argomento di discussione in AFM. Si tratta di una procedura per prendere fondamentalmente un nervo più forte e collegarlo a un nervo più debole e consentire la ricrescita per migliorare la funzione di quel nervo ricevente. Penso che ci sia ancora molto da imparare, ma alcuni risultati promettenti e in genere una considerazione sensibile al tempo.

[00:20:33] Altre cose che emergono sono cose come i trasferimenti muscolari o tendinei che sono meno sensibili al tempo e possono essere considerati per ottimizzare la funzione a lungo termine. E poi ci sono cose ovvie come l'intervento per la scoliosi, le discrepanze nella lunghezza delle gambe, altri ruoli per un ortopedico, ad esempio, nell'AFM a lungo termine.

[00:20:59] E poi l'ultima diapositiva di cui parlerò è la prognosi. Quindi, sappiamo dai primi studi epidemiologici che la risposta al trattamento acuto, così come il grado di recupero, non è buono come vorremmo. E la maggior parte dei pazienti ha conseguenze a lungo termine da AFM. Ecco una tabella che elenca solo alcune delle tante, non del tutto inclusive, ma alcune delle tante cose a cui pensiamo e osserviamo a lungo termine nei pazienti con AFM. E sottolineerò solo alcune delle cose più frequenti come le sublussazioni delle articolazioni o le dislocazioni delle articolazioni, in particolare la spalla può essere piuttosto debole, con coinvolgimento della gamba, discrepanze con la gamba più debole che è più corta e non cresce così come una gamba più forte , Per esempio.

[00:21:55] La scoliosi e le contratture muscolari possono ancora verificarsi, anche con tono basso a lungo termine o alcuni pazienti che hanno un mix di tono alto e basso. E poi pensiamo anche alla salute delle ossa, perché con massa muscolare e tono inferiori che non tirano su quelle ossa, non ricevono tutto l'input che le loro ossa sane dovrebbero ricevere e possono diventare piuttosto sottili. Purtroppo abbiamo visto un numero di fratture che hanno coinvolto anche gli arti legati a quella bassa densità ossea.

[00:22:34] Nell'interesse di consentire domande, ti lascerò su quest'ultima diapositiva e non esaminerò tutto, ma aprirò solo il pavimento per le domande. Chitra, se vuoi dimmi se vuoi che lo faccia, se devo smettere di condividere per farlo.

[00:22:52] Chitra Krishnan: Ciao, è stato fantastico. Grazie per essere entrato in dettagli così meravigliosi spiegando l'immagine e dedicandoci del tempo. È inestimabile il modo in cui hai spiegato le cose. So che abbiamo circa cinque o sei minuti. Una delle mie domande, mentre stavi tenendo questo discorso, riguardava davvero gli studi di follow-up a lungo termine, come dal primo, quando l'abbiamo chiamato AFM nel 2012 ad oggi, cosa ne pensi, ci sono studi in corso? Quali sono alcuni di questi effetti a lungo termine che stiamo vedendo nella tua pratica con le persone che tornano mentre le segui?

[00:23:26] Dott.ssa Leslie Benson: Questa è un'ottima domanda. E non penso che abbiamo uno studio formale di follow-up a lungo termine come vorremmo avere. Il NIH Natural History Study è stato un grande progresso da istituire. Sfortunatamente, è iniziato proprio quando è scoppiata la pandemia. E così, dobbiamo ancora imparare molto da esso. E quello studio seguirà i pazienti per il primo anno. E così, impareremo molto da quel primo anno. Ma penso che ci sia ancora, c'è ancora bisogno di una prospettiva formale, nel senso di seguire il paziente nel tempo, studi dopo perché è ancora presto. Dal 2014 al 2021 non è così lungo.

[00:24:03] E così, mentre i pazienti si sono ripresi e stanno imparando guadagni funzionali e affrontando le conseguenze della loro AFM, è passato meno di un decennio anche per i primi pazienti. E quindi, penso che ci siano ancora molte incognite sul lungo termine che dobbiamo esplorare.

[00:24:25] Chitra Krishnan: Grazie. E poi, abbiamo sempre parlato solo di questi picchi per AFM e, ovviamente, con la pandemia le cose sono andate diversamente. Stai vedendo bambini con AFM nella tua pratica adesso? Cosa ne pensi? Cosa prevedi?

[00:24:43] Dott.ssa Leslie Benson: Seguo pazienti che hanno avuto AFM in passato. Non vedo nuovi casi AFM, AFM classico, EV-D68 nella mia pratica dal 2018. Forse non del tutto al 100 percento, ma non come abbiamo fatto noi. Sono stati pochissimi e lontani tra loro.

[00:25:07] Chitra Krishnan: E una domanda che riceviamo spesso, la gente ci chiederà riguarda la differenziazione tra mielite trasversa e mielite flaccida acuta. E mentre lei ha analizzato magnificamente i criteri diagnostici e il gruppo di lavoro AFM ha davvero lavorato così duramente per elaborare un algoritmo diagnostico di consenso, molte persone sentiranno, diranno: "Mi è stata diagnosticata la MT, ma mentre leggevo e sentito parlare di AFM, penso davvero di essere AFM, in retrospettiva. Cosa ne pensi?

[00:25:41] Dott.ssa Leslie Benson: Penso che entri nella semantica e nelle possibilità, ed è una domanda difficile a cui rispondere. Certamente guardo indietro ad alcuni pazienti, ed è come, “Amico, sembra che tu abbia davvero avuto un grosso colpo sul tuo motoneurone. Mi chiedo se tu avessi più una mielite virale, piuttosto che una mielite autoimmune. Ma c'è comunque così tanto sconosciuto su TM. Non capiamo davvero e non tutte le TM hanno lo stesso aspetto. Alcune TM rispondono magnificamente ai trattamenti infiammatori e altre no. Perché? Non lo so, non lo sappiamo e non abbiamo grandi predittori.

[00:26:15] Quindi, penso che sia una sfida differenziare i due, così come il campo, in generale, ma li considero in qualche modo infettivi rispetto a infiammatori, distinguendo i due in termini di loro patologia primaria.

[00:26:35] Chitra Krishnan: È molto utile. E in un certo senso guardando al futuro e guardando la tua diapositiva sulle direzioni future, dove pensi che siamo con una sorta di vaccini e terapie al di fuori di ciò che usiamo ora?

[00:26:53] Dott.ssa Leslie Benson: Questa è una bella domanda. Penso che l'AFM sia ancora abbastanza raro da non pensare che un vaccino sia nel prossimo futuro come qualcosa che le persone, e COVID e l'accettazione del vaccino e simili, è così politico. Direi che non penso che ora siamo vicini a un vaccino per l'AFM, ma se diventasse un problema più frequente, penso che ci sarebbero modi per passare rapidamente a un vaccino. Di cui sono ottimista.

[00:27:18] Trattamenti, sono entusiasta dell'anticorpo monoclonale, ma se possiamo portarlo dove deve essere e darlo abbastanza velocemente, è ancora qualcosa, e darlo in sicurezza, sono cose che dobbiamo lavorare fino in fondo, ma penso che ci siano stati progressi e promesse significativi lì. Non ho visto nient'altro su cui sono particolarmente pronto a saltare, ma sicuramente ci sono altre cose in termini di virali, antivirali e cose che potrebbero venire in cantiere.

[00:27:46] Chitra Krishnan: Fantastico. Grazie mille, dottor Benson. Questo è stato un discorso fantastico. Apprezzo molto che tu abbia dedicato del tempo.