[00:00:01] Dott. Carlos A. Pardo: Siamo pronti per la nostra ultima lezione. Dopodiché avremo un periodo di domande e risposte, quindi sii preparato con le tue domande perché questa è l'ultima opportunità che avremo per scambiare informazioni su molte delle preoccupazioni che potresti avere. Ancora una volta, è un grande piacere presentare ora la dottoressa Cynthia Wang, un'altra della prossima generazione di neurologi che lavorerà nei prossimi decenni su mielite, mielopatia e immunologia. Anche il dottor Wang era un ex borsista della SRNA. Ancora una volta, l'SRNA ci aiuta a formare neurologi nell'area della neuroimmunologia, dei disturbi neuroimmunologici rari, della mielite e della mielopatia. Quando doni a SRNA, quel denaro sosterrà molti di questi giovani medici che saranno il futuro della neurologia. La dottoressa Wang è una neurologa che si è formata all'UT Southwestern con il dottor Ben Greenberg e ovviamente ha anche l'energia del dottor Greenberg. Parlerà di nuovi approfondimenti sull'encefalomielite disseminata acuta. Cinzia, grazie per essere stata con noi.

[00:01:38] Dott.ssa Cynthia Wang: Bene, grazie a tutti quelli che sono ancora qui. Sono molto impressionato dalla tua grinta e tenacia nel restare così a lungo. È stata una conferenza meravigliosa, non potrò ringraziare abbastanza la SRNA per avermi invitata. Mi sento umiliato di trovarmi in mezzo a tanta grandezza. Parlerò dei risultati di uno studio sull'ADEM che ho iniziato con la mia borsa di studio e che ho continuato, e molti di questi dati sono piuttosto nuovi, quindi ti stai scaldando gli aggiornamenti della stampa. In primo luogo, non abbiamo parlato troppo di ADEM, penso che sia stato menzionato nel contesto di altre condizioni come MOGAD, ma solo perché tutti siano sulla stessa pagina, questo sta per encefalomielite disseminata acuta. Se scomponi quel nome molto lungo, significa fondamentalmente un'infiammazione improvvisa e diffusa del cervello e del midollo spinale. Come puoi immaginare, questo può portare a molti sintomi neurologici diversi che possono causare diversi tipi di lesioni nel midollo spinale e nel cervello. Una caratteristica chiave che definisce questo è qualcosa chiamato encefalopatia e questa è una parola di fantasia per dire che qualcuno non si comporta come se stesso, potrebbe essere stanco, confuso o irritabile. Ma può progredire rapidamente verso altre cose come letargia e coma. Come neurologo pediatrico, apprezzo questa condizione poiché colpisce i bambini molto più degli adulti. Di solito c'è una sorta di evento scatenante tipicamente infezione.

[00:03:12] La gestione dell'ADEM è parallela a molti dei trattamenti acuti che abbiamo per le altre rare condizioni neuroimmuni, quindi steroidi IV ad alte dosi, plasmaferesi, IVIG. Spesso, se i pazienti stanno bene, tornano comunque a casa con una dose ridotta di steroidi orali. Penso che qualcosa di molto importante da sapere sull'ADEM sia che questi bambini o giovani adulti possono sembrare molto malati nelle fasi iniziali della loro presentazione. Circa un quarto di loro ha bisogno di cure a livello di terapia intensiva perché potrebbero essere troppo ottusi da non essere sicuri che saranno in grado di respirare da soli o potrebbero avere convulsioni refrattarie che fanno abbastanza paura. Per fortuna la maggior parte delle persone che hanno questa condizione migliorano significativamente in poche settimane. Alcuni possono richiedere una riabilitazione ospedaliera o acuta, altri possono andare bene con la riabilitazione ambulatoriale, ma le terapie sono davvero importanti per recuperare la funzione. Ciò che è meno noto sull'impatto a lungo termine di queste condizioni, ma a cui si è accennato in studi più piccoli, è che ci sono deficit duraturi dell'umore, cognitivi e sensoriali motori e se guardiamo davvero, ne troviamo la prova. Penso che ci fossero alcuni inquilini o concetti che ho imparato sull'ADEM quando ero in formazione che dovrebbe essere una malattia una tantum, una malattia monofasica che non ricade.

[00:04:44] Mi è stato anche detto che è relativamente benigno, non causa molti danni, le persone scoprono che non sapresti nemmeno che qualcuno ha l'ADEM. Quindi, come altre condizioni demielinizzanti, la consideriamo principalmente come un disturbo della sostanza bianca. Ma penso che negli ultimi anni abbiamo saputo che non è vero che la malattia da anticorpi MOG ha chiaramente dimostrato che può ricadere. Personalmente ho visto casi sfortunati in cui si sono verificate complicazioni di ADEM molto pericolose per la vita e in letteratura ci sono segnalazioni anche di questi sottotipi fulminanti molto aggressivi di ADEM. Negli studi che ho condotto con i pazienti, c'è spesso un coinvolgimento ancora più sproporzionato della materia grigia in alcune parti del sistema nervoso come il midollo spinale, ma certamente può influenzare sia la materia bianca, i cavi, il cablaggio, sia il materia grigia più i corpi cellulari e le stazioni di comando di quei neuroni. Penso che un grande cambiamento e spostamento in questa comprensione sia venuto dalla nostra crescente comprensione della malattia da anticorpi MOG, la glicoproteina oligodendrocitica della mielina. Le caratteristiche uniche di questa proteina sono che è espressa sulla superficie più esterna della mielina. Viene anche prodotto relativamente tardi nello sviluppo della mielina. Penso che per questi due motivi potrebbe indurre il sistema immunitario a impantanarsi perché ha accesso a questa proteina e quindi potrebbe non riconoscerla come se stessa perché non viene esposta ad essa prima. Quindi i test sugli anticorpi MOG sono stati davvero sempre più disponibili e affidabili negli ultimi cinque anni, quindi penso che abbia davvero contribuito a caratterizzare questa popolazione.

[00:06:33] Cambierò marcia e parlerò di APERTURE che sta per valutazione degli esiti relativi all'encefalomielite pediatrica e dell'adulto, capire, rivelare, educare. Era un'opera teatrale di CAPTURE, lo studio sulla MT. Le mie ipotesi includevano che l'ADEM, come il lavoro che il Dr. Pardo ha svolto con la MT, come sappiamo per altre malattie, che probabilmente è composto da condizioni separate e più approfondiamo l'ADEM che saremo in grado di scopri cosa sono. Quindi volevo vedere se c'erano le prime caratteristiche della presentazione di una persona, i test di laboratorio, l'imaging o altri fattori che possono aiutarci a capire quale potrebbe essere l'esito a lungo termine per il recupero di questa condizione. Abbiamo preso praticamente tutti i partecipanti di età inferiore ai 65 anni. Dovevo avere la disponibilità per rivedere i record perché alcuni di questi sondaggi e test neuropsicologici sono convalidati solo in inglese, siamo limitati a chi parla inglese o ha una buona conoscenza della lingua inglese ed è escluso solo persone che durante il loro primo attacco della loro malattia la diagnosi potrebbe essere cambiata in qualcos'altro che doveva essere ADEM.

[00:07:53] Abbiamo reclutato dall'estate del 2017 alla fine del 2020 e sono molto grato a tutte le persone che si sono affidate a noi per rivedere i loro registri e dedicare tempo ad alcuni dei sondaggi in questi studi come il dott. Blackburn ha accennato al fatto che era spesso se non si veniva visti nel nostro centro per ottenere i record. Penso che per motivi di coesione di questo set di dati sto presentando solo i bambini che sono stati visti al Children's Health di Dallas, e siamo stati in grado di testare anche gli anticorpi MOG per. Questo rappresenta l'intera coorte, è un gruppo di 37 bambini, vedrai che circa la metà erano MOG positivi e l'altra metà erano MOG negativi. L'avvertenza di questi dati è che alcuni di essi sono stati testati solo in seguito perché prima del 2017 non avevamo quella tecnologia. Penso che sia importante e rilevante nel gruppo MOG negativo perché forse quelle persone erano originariamente MOG positive e poi, quando abbiamo potuto testarle, si sono convertite in MOG negative.

[00:09:03] L'età media penso sia simile a quella descritta nei rapporti precedenti circa 5.5 anni, più o meno tre anni. C'era una leggera predominanza maschile in questa intera coorte e la distribuzione razziale era abbastanza simile a quello che penso sia stato riportato in quello che vediamo nella nostra clinica con l'eccezione che probabilmente ci sono alcuni individui ispanici che non possiamo arruolare in questo studio. Osservando in modo più specifico la coorte positiva MOG, noterai che questa è molto poco inclinata verso una popolazione leggermente più anziana. Penso che sia stato interessante per me, questa sembrava essere una divisione più equa tra sesso maschile e femminile, l'etnia razziale era abbastanza simile all'intero gruppo. Quindi per il gruppo MOG negativo erano leggermente più giovani, penso sia interessante. Penso che la maggior parte della letteratura MOG suggerisca che sia diviso abbastanza equamente maschio e femmina, quindi devi chiederti questa descrizione storica che riguarda più maschi e ADEM se provenga forse da questa coorte negativa MOG e l'etnia razziale era praticamente la stessa di tutto il gruppo. Il test MOG è fantastico. Penso che ci abbiamo dato molto valore. Sfortunatamente, ci vogliono 2-3 settimane per tornare, quindi ho scelto di esaminare alcuni degli altri studi che i medici potrebbero avere a nostra disposizione in precedenza per prendere decisioni sulla cura e che includono cose come il test del liquido spinale.

[00:10:44] Una cosa che guardiamo è qualcosa chiamato numero di cellule nucleate. Ti dà un'idea di quanti globuli bianchi o cellule immunitarie si trovano in quello spazio del liquido spinale dove in realtà non dovrebbero essere. Meno di cinque è considerato normale e definire un intervallo alto è 5-50 e molto alto è maggiore di 50. Per la coorte MOG positiva, vedrai che la maggior parte, o la percentuale maggiore di quelle persone, era in quelle 5-50 celle per cubo gamma millimetrica. Nel gruppo MOG negativo, penso che il punto che mi colpisce di più è che c'erano alcuni pazienti che non sembravano avere un liquor dall'aspetto molto infiammatorio. Ancora una volta, penso che ciò indichi che un sottogruppo di quella popolazione potrebbe avere una condizione che non si comporta esattamente nello stesso modo in cui pensiamo all'ADEM come condizione infiammatoria fulminante. Quindi facciamo sicuramente la diagnosi di ADEM è assistita da neuro imaging. Quindi, alcuni modi in cui volevo analizzare il modo in cui lo vediamo è guardare dove le lesioni sono prevalentemente o esclusivamente nella materia bianca, nella materia grigia o in una combinazione di entrambe. Qui potete vedere due esempi della sostanza bianca che è luminosa in questa immagine che ne è influenzata.

[00:12:07] Ecco altre due immagini in cui queste strutture cerebrali profonde erano coinvolte nel talamo e quindi questo è uno schema misto in cui entrambi avete strutture grigie profonde e un coinvolgimento della materia bianca. Li metto uno accanto all'altro perché nella prima colonna questi sono tutti pazienti MOG negativi e nella seconda colonna MOG positivi. Anche se penso che ci siano molte differenze nella risonanza magnetica, penso che sarebbe difficile basarsi solo sul guardare le immagini per un medico per differenziare i due. Ho pensato che fosse una cosa interessante che ho notato. Osservando specificamente se MOG positivo, la composizione di questa distribuzione, la stragrande maggioranza dei bambini con malattia da anticorpi MOG aveva un quadro misto, quindi sia il coinvolgimento della materia grigia che il coinvolgimento della sostanza bianca. Nel gruppo MOG negativo, era anche uno schema abbastanza misto, ma sembrava che ci fosse un sottoinsieme che aveva un coinvolgimento più esclusivamente della materia bianca. Un altro modo per analizzare come e dove si verifica questa malattia è esaminare le strutture. L'ho suddiviso solo in cervello, cervello e nervo ottico, e cervello e midollo spinale. Nessuno degli individui aveva tutte e tre le parti di quelle strutture colpite.

[00:13:31] Nel gruppo completo circa la metà di queste persone aveva solo un coinvolgimento cerebrale. Direi probabilmente la differenza fondamentale e ancora una volta, non ho eseguito le statistiche su questo per sapere se il significato statistico, sembrava che i gruppi negativi MOG si inclinassero verso un coinvolgimento più simultaneo del cervello e del midollo spinale all'inizio. Ho accennato a quanto possono ammalarsi questi bambini, e penso che questo sia davvero importante perché gran parte della morbilità può verificarsi durante le prime fasi degli attacchi acuti, quindi volevo vedere quale percentuale di quel gruppo necessitava di cure a livello di terapia intensiva. Quindi un altro modo per vedere quanto sono malati questi bambini è quanto del gonfiore e dell'infiammazione ha portato ad un aumento delle pressioni intracraniche. A volte, se questi diventano troppo alti, le persone possono avere conseguenze potenzialmente letali. Puoi immaginare se ti sei slogato il ginocchio, va bene, il tuo tessuto è flessibile, le cose possono espandersi ma il tuo cervello è racchiuso in una scatola piuttosto rigida, quindi qualsiasi ulteriore gonfiore del cervello può portare a gravi conseguenze. Nell'intero gruppo, circa il 40 percento necessitava di cure a livello di terapia intensiva presso il nostro istituto. In termini di intervento neurochirurgico o medico per un aumento della pressione intracranica, si tratta di circa il 14%. Poi volevo anche vedere dopo i trattamenti acuti, gli steroidi, il plex, l'IVIG, quante persone avrebbero potuto aver bisogno di ulteriore riabilitazione acuta e questo era circa il 22 percento.

[00:15:08] Te lo mostrerò quando esamineremo il gruppo positivo MOG. Nei gruppi negativi MOG, le percentuali di degenza in terapia intensiva erano simili. È interessante notare che, e penso che questo rifletta la mia esperienza personale, i bambini positivi al MOG lottano davvero con l'aumento delle pressioni intracraniche. A volte riceviamo un'indicazione mentre stiamo facendo la puntura lombare che hanno qualcosa chiamato aumento della pressione di apertura. Ma penso che un sottogruppo abbastanza considerevole di questi pazienti avesse davvero bisogno di alcuni interventi acuti per ridurre quella pressione. Quindi i tassi di riabilitazione subito dopo l'ADEM erano abbastanza simili tra questi due gruppi. Trattamento, metterò fuori qui. Penso che dipenda molto dall'istituto e penso che il nostro sia uno che effettua scambi di plasma molto più di molti altri ospedali pediatrici. Ma vedrai che in tutti e tre i gruppi sembra che gli steroidi e lo scambio di plasma siano stati il ​​regime più comune che hanno ricevuto. Penso che questo sia davvero importante, una volta che a tuo figlio è stato diagnosticato il MOG, quali sono le possibilità che possa avere un altro attacco? Perché mi è stato insegnato che non dovrebbe tornare. Nel gruppo nel suo insieme, si è verificato circa il 24% di recidive entro una media di 6.6 anni di follow-up. Questo era più alto nel gruppo MOG positivo, circa un terzo e inferiore nel gruppo MOG negativo.

[00:16:37] Spero che altri gruppi contribuiranno e replicheranno questi dati e penso che sia parallelo a ciò che è già noto. Poi ho elencato alcune delle immunoterapie, alcuni pazienti hanno dovuto provarne più di una, ma questo ti dà solo un'idea globale. Presso il nostro istituto quali farmaci usiamo; Penso che all'inizio abbiamo fatto molto rituximab, lentamente si è spostato più verso IVIG per MOGAD. Quindi, è interessante notare che alcuni dei nostri pazienti negativi al MOG avevano un fenotipo molto simile al MOGAD. Avevano forse ADEM e poi hanno avuto mielite ottica o mielite trasversa. Questi erano casi davvero sorprendenti per me che erano MOG negativi. Mi chiedo se ci sia un diverso antigene della mielina a cui potrebbero avere una risposta. Quindi alcune persone appassionate che conoscono i farmaci per la SM potrebbero vedere che esiste un farmaco per la SM. Questo era un bambino che penso alla fine avesse il fenotipo più della sclerosi multipla, ma iniziò come ADEM. Quindi penso che la parte più triste del mio lavoro nel vedere questi bambini sia che a volte la loro malattia acuta è così terribile e hanno un ricovero così prolungato che soccombono alla loro malattia.

[00:18:00] Non ne parlerò troppo perché penso che il Dr. Harter abbia menzionato molte di queste cose, ma la maggior parte dei soggetti che sono stati sottoposti a test neuropsicologici completi ha ottenuto un punteggio medio di circa il 90 percento . Di quelli che ho visto che avevano punteggi più bassi che erano composti da un paziente MOG positivo e due pazienti MOG negativi. Ho messo le età perché penso che sia importante, è qualcosa di cui si è parlato. Alcuni gruppi hanno scoperto che prima quando si ha l'ADEM forse si potrebbero avere conseguenze cognitive più a lungo termine e questo ha senso intuitivamente. Se non hai mai imparato la lingua, la tua mente si sta ancora formando e poi hai questo evento in un'età critica che potrebbe influenzare maggiormente la cognizione e la regolazione emotiva. Penso che questo mi lasci con la domanda, cos'è l'ADEM negativo MOG? Penso che per il momento lo chiameremo probabilmente idiopatico, nel senso che non conosciamo la causa sottostante ma sospettiamo ancora che un'infezione abbia innescato una sorta di reazione immunitaria che era eccessivamente esuberante.

[00:19:11] In termini di riflessione su diagnosi alternative, ti darò alcuni esempi di immagini di persone in questo gruppo. Questo è stato interessante. Quando stavo guardando gli interventi neurochirurgici, questo bambino ha finito per ottenere qualcosa chiamato decompressione di Chiari. Puoi vedere dalla linea in realtà ho un puntatore qui. Di solito, la parte del tuo cervelletto che è questa struttura, non dovrebbe scendere al di sotto della linea che ho tracciato qui e il suo si è abbassato parecchio. Gli è stata diagnosticata una malformazione di Chiari e quindi anche questa era abbastanza significativa da causare la formazione di una specie di cisti in questo midollo spinale chiamato anello C. Ho il sospetto che, ascoltando altre persone della comunità della MT che hanno raccolto questa associazione, possa esserci qualcosa in Chiari, una certa predilezione per lo sviluppo di queste condizioni. Di solito, eseguiamo la risonanza magnetica circa 3-4 mesi dopo l'ADEM solo per vedere se le lesioni si sono risolte e migliorate.

[00:20:20] Questo era un bambino che in realtà le sue lesioni non miglioravano molto e penso che mi faccia pensare se potesse avere una diagnosi alternativa come una sorta di disturbo della sostanza bianca. Quindi questo mostra il bambino durante l'ADEM, ma puoi dire che forse se hai visto abbastanza di queste risonanze magnetiche come me ho che questi ventricoli le strutture fluide del cervello sono troppo grandi. Penso che avesse già una diagnosi genetica esistente, quindi mi chiedo se alcune condizioni genetiche ti diano, come ha detto il dottor Jafarpour, forse conferiscano un aumento del rischio di disturbo neuroinfiammatorio. Queste persone non facevano parte della coorte di APERTURE, ma volevo solo mettere questo come esempio. Questa è una giovane donna che aveva nausea, vomito, squilibrio e inizialmente si chiamava ADEM. Ha finito per avere una condizione chiamata granulomatosi linfomatoide. Questo è un raro disturbo linfoproliferativo innescato dal virus Epstein-Barr che è un tipo di cancro. Ecco un altro paziente che inizialmente si chiamava anche ADEM. Questa era una bambina di tre anni che diventava molto assonnata era difficile da svegliare. L'abbiamo trattata come se fosse ADEM, non è migliorata e alla fine le è stata diagnosticata la melioidosi, l'ho praticata. Non so proprio come dirlo. È un'infezione batterica causata da Burkholderia pseudomallei, in realtà lo trovo più facile da dire rispetto all'altro nome.

[00:22:05] Allora questo è un paziente che ho seguito da vicino. Era molto sconcertante con me perché aveva il COVID e poi aveva l'ADEM e rispondeva ai farmaci, ma era molto recalcitrante al trattamento, ogni volta che gli steroidi venivano a mancare le cose peggioravano di nuovo. Alla fine l'ho assunto con IVIG e rituximab e questo sembrava contenere i suoi sintomi. Poi suo fratello minore ha avuto una presentazione simile, ea quel punto abbiamo fatto i test genetici, e aveva una condizione chiamata HLH familiare del SNC, di cui avete appena sentito parlare. La sua mutazione era diversa da quelle presentate ma era una mutazione e qualcosa chiamato perforina che ha a che fare con le nostre rotture o punti di controllo dell'attivazione immunitaria. Tornando al tema di APERTURE, penso che questa fosse la mia visione di ADEM prima di questo progetto e prima della mia formazione e spero che man mano che impareremo di più su queste condizioni, possa diventare una visione più ampia. Potremmo riconoscere un sottoinsieme significativo di ADEM come malattia da anticorpi MOG, alcune altre malattie autoanticorpali che forse sono attualmente non identificate, un sottoinsieme di questo è probabilmente infezioni che non siamo mai stati in grado di testare o rintracciare, forse alcuni disturbi genetici del cervello , diversi tipi di malattie tumorali rare, e quindi, si spera, un sottoinsieme più piccolo di questo sarà considerato idiopatico o non sappiamo perché sia ​​successo.

[00:23:29] Quindi, in sintesi, la malattia da anticorpi MOGAD sembra costituire una parte significativa dei bambini a cui abbiamo diagnosticato l'ADEM. In generale, hanno buoni risultati, ma c'è certamente la possibilità di complicanze potenzialmente letali a causa del grado di gonfiore del cervello e degli stadi acuti della malattia, e possono verificarsi ricadute. Quindi in ADEM senza anticorpi MOG, sospetto che questo sia costituito da un gruppo eterogeneo di molte condizioni che richiede ulteriore studio e caratterizzazione. Penso che più approfondiamo ciò che chiamiamo ADEM, saremo in grado di trovare strategie più mirate ed efficaci, modi migliori di sorveglianza di queste condizioni e anche strategie a lungo termine, se necessario. Con ciò vorrei ringraziare di nuovo quell'SRNA. Ho alcuni dei miei colleghi qui, Tricia Plum era la nostra infermiera di ricerca, ed è stata molto utile con questo progetto, ma vorrei ringraziare anche tutti voi per la vostra attenzione.