[00:00:00] Roberta Pesce: Bentornati a tutti per il nostro prossimo discorso. Sono affiancato dalla Dott.ssa Cynthia Wang, Assistant Professor presso l'Università del Texas Southwestern e 2016 SRNA James T. Lubin Fellow. Ed è qui per darci un piccolo aggiornamento sullo studio APERTURE su ADEM. Salve, dottor Wang! Benvenuto. A voi.

[00:00:27] Dott.ssa Cynthia Wang: Va bene. Grazie mille, Roberta, per l'introduzione, e grazie alla Siegel Rare Neuroimmune Disorders Association per avermi invitato. È sempre un piacere parlare con il tuo pubblico, quindi sì, ci immergeremo in APERTURE, che è uno studio che ho fatto per esaminare alcune caratteristiche di ADEM. E dirò, sì, sono stato il fortunato destinatario di un premio James T. Lubin che mi ha aiutato davvero a ottenere questa formazione e comprensione della neuroimmunologia e dell'ADEM, e poiché molte cose sono in questo campo, le terapie non sono FDA- approvato. Quindi, sarà fatto off-label.

[00:01:07] Farò solo una breve introduzione. E mi scuso, non sono riuscito a sintonizzarmi così tanto sul simposio. Sono stato in ospedale in servizio ed è interessante perché queste condizioni rare in realtà ho visto almeno due pazienti con una delle condizioni che serve l'SRNA, quindi penso che raro sia davvero un termine relativo. Ma si.

[00:01:28] Non sono sicuro che altre persone abbiano parlato, ma cercherò di fornire una rapida introduzione di ADEM, quindi tutti sono sulla stessa pagina prima di entrare in parte della ricerca. Quindi ADEM sta per encefalomielite acuta disseminata. E quelle parole, se le scomponiamo, non sembrano così spaventose; infiammazione improvvisa e diffusa del cervello e talvolta del midollo spinale. Questa lesione della mielina o gonfiore della mielina all'interno del sistema nervoso può portare a un funzionamento anomalo del cervello e del midollo spinale.

[00:01:57] La ​​domanda da 1 milione di dollari per tutte queste condizioni è perché succede a certe persone e non ad altre, e pensiamo che sia probabilmente una combinazione di qualcuno che è geneticamente vulnerabile e qualcosa nell'ambiente che innesca un processo immunitario che è disfunzionale e anormale. Quindi forse ci sono alcune infezioni che assomigliano a proteine ​​nel nostro corpo, e quindi il nostro sistema immunitario si confonde e inizia ad attaccare parti del nostro corpo. Questa è la comprensione generale e quando è ADEM, e il cervello è l'obiettivo di molti di quegli attacchi, puoi ottenere uno qualsiasi di questi sintomi che ho elencato.

[00:02:36] In termini di chi ottiene l'ADEM, sono un neurologo pediatrico, e questa è principalmente una malattia pediatrica. Colpisce ragazzi e ragazze più o meno allo stesso modo, forse un po' più comunemente nei maschi. Di solito quella prima età scolare, l'età della scuola elementare è la fascia demografica chiave, pochi casi per milione di bambini all'anno e sembra colpire di più nei periodi dell'anno in cui siamo in casa e stiamo diffondendo germi. Quindi, la presentazione clinica dipende solo da dove si verifica l'infiammazione nel sistema nervoso, se facciamo domande su sai, c'era qualcosa che precedeva questi sintomi neurologici.

[00:03:18] A volte scopriamo che il bambino ha avuto una malattia e una malattia respiratoria o virale piuttosto insignificante nelle settimane precedenti, e poi quando hanno sviluppato i sintomi neurologici, a volte vedremo febbre, mal di testa, nausea, generalmente non sentirsi bene. E poi, a seconda dell'estensione e della posizione dell'infiammazione, possiamo vedere segni di irritabilità, sonnolenza, debolezza o intorpidimento, disfunzione intestinale o della vescica o perdita della vista e dolore agli occhi.

[00:03:51] I trattamenti acuti sono simili per le altre condizioni che sono state discusse, non realmente supportate da sai, il tipo gold standard di dati di studi clinici, ma molti predecessori intelligenti hanno utilizzato questi tipi di trattamenti e sembrano essere utile per questa condizione inclusi steroidi IV ad alte dosi, plasmaferesi e IVIG. E in genere, un bambino andrà a casa con uno steroide, uno steroide orale che gradualmente diminuisce per diverse settimane. Quindi, il tipico corso ospedaliero è di un paio di settimane e alcuni individui possono essere abbastanza malati da dover essere in terapia intensiva per aiuto con la respirazione o supporto per fermare le convulsioni.

[00:04:34] A volte c'è un gonfiore cerebrale davvero significativo che richiede un monitoraggio molto attento ed esami neurologici. Una volta avviate le terapie mediche, vogliamo anche pensare di iniziare la terapia fisica, occupazionale e logopedica perché parte di questo è anche cercare di recuperare quelle capacità che potrebbero essere state perse con l'attacco infiammatorio. Si ritiene generalmente che la prognosi sia abbastanza buona per l'ADEM che i bambini con questa condizione migliorino entro poche settimane e che sia mostrato e dimostrato dalle successive risonanze magnetiche che quelle aree anormali di infiammazione e lesioni possono essere completamente scomparse, ma penso che se prendiamo un più sguardo dettagliato, ci sono probabilmente sintomi cognitivi e dell'umore più persistenti che possono essere notati solo dopo che un bambino è tornato a scuola o ha avuto crescenti esigenze di vita normale su di loro.

[00:05:37] Stiamo ancora verificando se i bambini che hanno avuto l'ADEM hanno tassi normali di crescita della materia bianca e grigia nel cervello. Fino a un terzo del tempo dopo l'ADEM iniziale, può ancora esserci un attacco ricorrente, sia di ADEM che di qualche altra sindrome demielinizzante, quindi era qualcosa che sicuramente mi interessava molto, e mentre nel complesso le persone che soffrono di questa condizione stanno bene, fino al 3 percento può morire, quindi penso che non sia ancora nulla di cui essere leggeri o irriverenti.

[00:06:09] Quindi un paio di anni fa all'RNDS 2019 ho presentato questi erano alcuni dei pensieri o alcune delle giuste impressioni di ADEM che era già stato rovesciato. E penso che negli anni da allora abbiamo anche scoperto molto di più sui diversi sottotipi di ADEM, ma solo per sfidare queste convinzioni, ADEM solo l'evento occasionale o l'episodio infiammatorio occasionale. Non recidiva. L'ADEM è una malattia benigna. Le persone fanno bene, tornano a fare quello che stavano facendo.

[00:06:44] E poi, come le altre condizioni che studiamo, la classifichiamo come demielinizzante, o principalmente una malattia della sostanza bianca. Il risultato è questa parte fastidiosa della classificazione ADEM che puoi ottenere ADEM due volte e la chiamiamo ancora ADEM o ADEM multifasico. Ma generalmente, se ci sono più attacchi o c'è un altro tipo di attacco che non è ADEM, lo chiamiamo in altro modo, ma penso che questo arrivi al fatto che forse ci sono diversi tipi di condizioni che raggruppiamo in un gruppo che noi sono in passato non si sa di cosa fossero composti. Quindi, penso che sia sempre stata un'area di grande interesse.

[00:07:29] E ora sappiamo di MOGAD, quindi MOG, o malattia da anticorpi della glicoproteina oligodendrocitica della mielina, è frequentemente presente nei bambini e nei giovani adulti che hanno acquisito sindromi demielinizzanti. Sappiamo che non è lo stesso processo patologico della sclerosi multipla o della neuromielite ottica correlata agli anticorpi dell'acquaporina-4. E che puoi ottenere questi spettri di sintomi, ADEM è uno dei più comuni visti specialmente nei bambini più piccoli.

[00:07:56] Puoi avere una neurite ottica ricorrente o bilaterale; puoi ottenere un'infiammazione del midollo spinale, che si sovrappone ad altre condizioni ma può avere caratteristiche distinte di cui parlerò. E che sì in questa sindrome possiamo seguire questo anticorpo e per le persone che hanno anticorpi MOG persistenti, sono a rischio di ricaduta. Quindi solo un po' di cosa sia il MOG. È una proteina sulla superficie esterna della mielina. È prodotto dalle cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti.

[00:08:29] Più tardi nel ciclo di vita rispetto alla maggior parte delle altre proteine, quindi ci sono alcune speculazioni, è qualcosa a cui il sistema immunitario non è veramente abituato perché si sviluppa più tardi, è noto già dalla metà degli anni '80. Ma davvero, è negli ultimi 5-10 anni che siamo stati in grado di testarlo in modo affidabile e accurato, quindi ha davvero portato avanti questo campo. E poi con questo biomarcatore davvero prezioso, per MOG, questo test anticorpale nel sangue, siamo stati in grado di aumentare la nostra comprensione dell'intero spettro di condizioni a cui può portare la malattia da anticorpi MOG, inclusa l'encefalite, dove sembra più convulsioni, cambiamenti comportamentali, un quadro simile alla meningite.

[00:09:22] Possono essere lesioni davvero grandi che in un mondo di neurologia pediatrica pensiamo a condizioni genetiche e metaboliche. In alcuni casi può influenzare in modo sproporzionato la materia grigia. E può portare a cambiamenti acuti molto significativi come un aumento della pressione nel cervello all'inizio della condizione.

[00:09:47] Immagino che questo porti all'idea che l'ADEM sia una condizione benigna, e sappiamo che questo non è vero perché c'erano altri sottotipi o condizioni che erano in qualche modo raggruppati nell'ADEM che possono portare a lesioni ai tessuti , morte dei tessuti ed emorragia, e alcuni di questi, abbiamo scoperto che la predisposizione genetica con diverse mutazioni può renderlo più probabile in alcune persone quando hanno un'infezione virale.

[00:10:18] Quindi ecco alcune immagini del paziente di cui mi sono preso cura alcuni anni fa, e puoi capire da quanto è grande l'entità del tipo di luminosità in questo cervello. Tutto questo è gonfiore, e questo era un bambino di 5 anni. Aveva i sintomi che di solito vediamo all'inizio dell'ADEM, ha avuto un declino piuttosto significativo in cui non era reattivo e ha richiesto l'intubazione per proteggere la sua respirazione, e poi questa è stata una risonanza magnetica molto sorprendente che ha mostrato edema diffuso o gonfiore del cervello.

[00:10:58] Quindi penso che questa sia una delle cose che, che mi tiene sveglio la notte con alcuni di questi pazienti ADEM, è che abbiamo molti farmaci che possono fermare l'infiammazione e aiutare che vanno nel giusto direzione per recuperare la funzione ma ci sono alcune cose che non possiamo modificare, ovvero lo spazio all'interno del cranio. Quindi, durante quel periodo acuto in cui c'è molto edema e gonfiore della mielina, possiamo vedere in casi come quel bambino in cui c'è solo così tanto spazio, se il cervello aumenta di dimensioni e altre cose vengono espulse, come il sangue o il liquido spinale o parti del cervello stesso se c'è troppa pressione.

[00:11:39] E penso che molte delle vere e grandi complicazioni che derivano da un bambino che ha l'ADEM siano quel gonfiore, se non viene gestito adeguatamente mentre aspettiamo che gli steroidi e lo scambio plasmatico abbiano effetto, allora può essere una ferita irreversibile. E quelli sono sicuramente i casi più tristi che ho visto e poi anche quando la pressione aumenta il tuo cuore sta pompando sangue. Stai pompando quasi in salita se la pressione nel cervello è molto alta. Quindi, è quasi un doppio colpo di cattiveria quando questo accade. Va bene.

[00:12:14] E poi l'ADEM è una malattia della sostanza bianca. Sappiamo che con condizioni come MOGAD, parti del cervello come la materia grigia profonda possono essere colpite e quindi parti del midollo spinale dove ci aspettiamo che più materia grigia possano essere colpite. Quindi, ecco un bambino che abbiamo visto che aveva questa impressionante risonanza magnetica nella spina dorsale. Limitato principalmente alla materia grigia e questo ci ricorda altre condizioni come la mielite flaccida acuta, penso che questo sia davvero importante perché i bambini che si presentano in questo modo possono essere diagnosticati erroneamente come mielite flaccida acuta, ma hanno MOGAD e possono davvero trarne beneficio da cose come steroidi IV e plasmaferesi e IVIG.

[00:12:58] Quindi essere in grado di iniziare a prendere in giro queste condizioni all'inizio prima di ottenere quel MOG di conferma è davvero importante. Quindi, la maggior parte delle volte, anche se un bambino sembra mielite flaccida acuta, cerco comunque di trattarlo in modo piuttosto aggressivo perché questa è ancora una diagnosi alternativa. Quindi, questo ragazzo aveva difficoltà a camminare, ritenzione urinaria, cose un po' atipiche per l'AFM è che aveva riflessi intatti e aveva quel livello sensoriale. E sì, le lesioni in parti del cervello che abbiamo fatto, in genere non vedono l'effetto AFM.

[00:13:34] Va bene, quindi con questo penso che poiché queste sono condizioni rare, imparo molto dai singoli casi, ma in realtà vogliamo che i dati guidino il processo decisionale e come strutturiamo la ricerca e i trattamenti e la gestione di persone che arrivano con questa malattia, quindi suppongo che ciò che chiamiamo ADEM sia composto da diversi disturbi. Volevamo valutare in che modo le caratteristiche iniziali di un paziente possono influire sui risultati a lungo termine e quindi utilizzare i test neuropsicologici per scoprire forse i deficit cognitivi più sottili correlati all'ADEM.

[00:14:15] Quindi durante gli anni, penso a circa tre anni che stavamo reclutando, abbiamo avuto 37 bambini che inizialmente soddisfacevano i criteri o erano stati diagnosticati come ADEM. Con un'età media di 5 anni e mezzo. Questo era sproporzionatamente maschile in questa coorte e poi sono a Dallas, in Texas, quindi in realtà guardando questo è abbastanza simile alla composizione della nostra popolazione qui, con l'eccezione di una percentuale inferiore di ispanici, e penso che sia perché un sacco di gli strumenti neuropsicologici sono standardizzati solo in inglese, quindi le famiglie avevano genitori che parlavano principalmente spagnolo, non si qualificavano per questo studio. Ma penso che il resto di questi dati sia abbastanza in linea con ciò che sappiamo dalla letteratura precedente.

[00:15:09] Quindi, con la presentazione iniziale di ADEM, era molto più comune avere un coinvolgimento simultaneo del midollo spinale rispetto al coinvolgimento del nervo ottico. La positività MOG era circa la metà di questi pazienti. Metà dei test, in un certo senso prendiamo tutti i partecipanti che vengono testati, ma alcune di queste persone sono state viste, ricoverate in ospedale prima che avessimo il buon test MOG, quindi se lo limito solo alle persone che vengono testate alla primissima presentazione di ADEM sale un po'. Quindi questa è una popolazione davvero considerevole di ADEM. Il tasso di ricaduta in questa coorte era di circa il 24% e abbiamo seguito i bambini in media da cinque a sei anni.

[00:15:50] Esaminando da vicino chi inizialmente aveva i criteri ADEM e chi realmente soddisfaceva i criteri, ne ho trovati alcuni che sembravano avere spiegazioni alternative migliori, la mielite flaccida acuta è una, la cerebellite, dove c'era infiammazione solo in uno parte, non quella diffusa infiammazione multifocale e poi a un altro bambino è stata diagnosticata la sclerosi multipla. E dirò che quasi tre quarti di questi pazienti sono stati curati qui all'UT Southwestern, e questo probabilmente ha molto a che fare con i tipi di terapia che sono stati dati. Siamo un grande centro di scambio del plasma, quindi quasi un terzo dei pazienti ha ricevuto sia steroidi IV che PLEX. Altri casi hanno solo steroidi da soli. IVIG è stato usato con steroidi circa il 20, 19 percento delle volte, e poi alcuni bambini hanno continuato a prenderli tutti e tre.

[00:16:42] Quindi, in termini di bambini che hanno avuto ricadute o sono stati sottoposti a terapie immunosoppressive, era circa un quarto e qui ci sono alcuni dei farmaci che ho scoperto che sono stati usati. Questi si sommano a più di nove perché alcune persone dovevano passare da uno all'altro e fare qualcosa in più per controllare la loro malattia. Questa è la parte tragica dell'ADEM, che alcune persone fanno davvero male nel periodo acuto e subiscono lesioni cerebrali davvero significative, quindi uno dei pazienti in questa coorte è morto a causa delle complicazioni dell'ADEM, sfortunatamente, e poi c'è dell'altro di cui ho bisogno per passare in rassegna in termini di test neuropsicologici e risultati riportati dal paziente, ma in generale, nei pazienti che hanno continuato a sottoporsi a test neuropsicologici, il 90% di loro sembrava avere in media un QI normale su vasta scala.

[00:17:40] Quindi, in sintesi, ADEM, attualmente lo definiamo in base a caratteristiche cliniche, caratteristiche di imaging, ma in realtà ci stiamo muovendo verso una diagnosi molecolare, più specifica, e MOG è una delle diagnosi specifiche più comuni di ADEM. I risultati sono generalmente favorevoli, ma poi i casi possono essere pericolosi per la vita, portare a disabilità a lungo termine o essere associati a ricadute, e quindi penso che capire davvero che ci sia il 50% di ciò che compone ADEM ci aiuterà a sviluppare trattamenti più efficaci e mirati per queste condizioni.

[00:18:14] Quindi con questo vorrei ringraziare l'SRNA per avermi invitato. Vorrei ringraziare alcune delle meravigliose persone con cui lavoro quotidianamente e grazie per la vostra attenzione.

[00:18:24] Roberta Pesce: Grazie mille, dottor Wang per questo meraviglioso discorso. Abbiamo alcune domande dalla nostra comunità. Quindi, il primo è, cosa è considerato persistentemente positivo quando si tratta di MOG?

[00:18:36] Dott.ssa Cynthia Wang: Sì, immagino che la persistenza possa essere pensata come quanto rimane in alto o per quanto tempo rimane. Quello che generalmente faccio è come MOG ogni sei o 12 mesi. Ed è stato, penso che questo sia un argomento in evoluzione nel campo, ma in generale, il primo anno o due anni in cui il livello di anticorpi diminuirà e poi a un certo punto potrebbe rimanere a un livello basso, o potrebbe fluttuare ma in un numero dei bambini forse fino al 50 percento va via entro i primi due anni. E questo di solito è un buon segno che possono avere solo un singolo attacco di demielinizzazione, di sintomi demielinizzanti.

[00:19:23] Roberta Pesce: Va bene e l'altra domanda che abbiamo ricevuto è: l'attacco iniziale è tipicamente più grave di una ricaduta?

[00:19:30] Dott.ssa Cynthia Wang: No, è davvero un'ottima domanda. Penso che alcune cose siano a nostro favore quando si tratta di una ricaduta perché sappiamo già che un bambino è a rischio. Si spera che un medico abbia consigliato la famiglia, questi sono gli altri potenziali sintomi che puoi vedere con una ricaduta. Ci siamo collegati con la clinica e con un medico che, si spera, inizierebbe cose come steroidi e altri interventi più velocemente. Quindi, penso che la disabilità dovuta alle ricadute sia generalmente inferiore perché non dobbiamo passare attraverso il processo per sapere cosa stiamo trattando.

[00:20:02] Roberta Pesce: Sì. E ne è appena arrivato un altro. L'IVIG influisce sui risultati del test MOG?

[00:20:08] Dott.ssa Cynthia Wang: Sì, no, è davvero un'ottima domanda. E quel titolo MOG quel livello di MOG nel sangue è spesso qualcosa che ora che lo stiamo inviando così tanto a volte, vedo un titolo MOG e non so se spiega la malattia del bambino. Quindi, dipende da quanto è alto. Se è un bambino che arriva con l'ADEM, quel numero è davvero alto. È qualcosa come uno su 10,000 o uno su mille.

[00:20:31] A volte ottengo risultati come uno a 20 o uno a 40 e se non ha davvero senso con ADEM o MOGAD, con MOGAD, allora a volte sono propenso a non prenderlo alla lettera quindi si spera che nella popolazione generale non ci siano così tante persone con MOGAD. Ecco dove IVIG viene dai donatori di sangue, quindi penso che se è significativamente alto, forse oltre 1 su 100, allora penso che tu possa fidarti che il risultato è che il corpo del bambino produce il MOG.

[00:21:02] Roberta Pesce: Va bene. Va bene. Bene, grazie mille per aver dedicato del tempo ed essere qui con noi oggi. Lo apprezziamo davvero. È stato fantastico. Sì. Grande discorso.

[00:21:13] Dott.ssa Cynthia Wang: Il piacere è tutto mio!

[00:21:14] Roberta Pesce: Grazie mille.

[00:21:15] Dott.ssa Cynthia Wang: Fate attenzione, tutti. Occuparsi.

[00:21:16] Roberta Pesce: Thank you.