GG deFiebre: [00:00:00] Ciao a tutti e benvenuti alla serie di podcast SRNA Ask the Expert: Research Edition. Il podcast di oggi si intitola “Dr. La ricerca di Michael Levy presso la NMO Clinic and Research Laboratory presso Mass General. Mi chiamo GG deFiebre e ho moderato questo podcast con il Dr. Levy.

[00:00:16] SRNA è un'organizzazione senza scopo di lucro incentrata sul supporto, l'istruzione e la ricerca di malattie neuroimmunitarie rare. Puoi saperne di più su di noi sul nostro sito Web all'indirizzo wearesrna.org.

[00:00:25] La nostra serie di podcast Ask the Expert del 2021 è sponsorizzata in parte da Alexion, Genentech e Viela Bio.

[00:00:33] Alexion è un'azienda biofarmaceutica globale focalizzata sul servizio ai pazienti con disturbi gravi e rari attraverso l'innovazione, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti terapeutici che trasformano la vita. Il loro obiettivo è fornire scoperte mediche dove attualmente non esistono e si impegnano a garantire che la prospettiva del paziente e l'impegno della comunità siano sempre in prima linea nel loro lavoro.

[00:00:52] Fondata più di 40 anni fa, Genentech è un'azienda biotecnologica leader che scopre, sviluppa, produce e commercializza medicinali per il trattamento di pazienti con condizioni mediche gravi e pericolose per la vita. La società, membro del gruppo Roche, ha sede a South San Francisco, in California. Per ulteriori informazioni sulla società, visitare gene.com.

[00:01:12] Viela Bio è dedicata allo sviluppo e alla commercializzazione di nuovi farmaci che cambiano la vita per i pazienti con un'ampia gamma di malattie infiammatorie autoimmuni e gravi. Il loro approccio alla scoperta di farmaci mira a fornire trattamenti mirati per risultati migliori per le migliaia di pazienti che hanno poche o nessuna opzione terapeutica. Per ulteriori informazioni su Viela, visitare vielabio.com.

[00:01:34] Per il podcast di oggi sono stato raggiunto dal Dr. Michael Levy. Il Dr. Levy è specializzato nella cura di pazienti con malattie neuro-immunologiche, tra cui sclerosi multipla, mielite trasversa, neurite ottica e neuromielite ottica. Nel 2009, il Dr. Levy è stato nominato professore assistente presso la Johns Hopkins, dove ha avviato la clinica e il laboratorio di ricerca per la neuromielite ottica. E nel 2019 si è trasferito al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School per sviluppare il programma di ricerca in neuroimmunologia.

[00:02:03] Grazie per esserti unito a noi oggi per parlare della tua ricerca e di ciò su cui stai lavorando attualmente. Sono qui con il dottor Michael Levy. Per iniziare, puoi parlare un po' di quello che stai facendo in questo momento in termini di monitoraggio dei vaccini COVID-19?

Dott. Michael Levy: [00:02:16] Sì. Questo studio è nato da una serie di domande di pazienti che sono comprensibilmente preoccupati di ottenere un vaccino e in particolare sull'efficacia del vaccino, ma soprattutto, è sicuro per loro? Dal punto di vista dell'efficacia, penso che molte persone si siano rifugiate sul posto, evitando i contatti, facendo tutto il distanziamento sociale di cui avevano bisogno. E quindi non credo che l'efficacia sia la numero uno sul loro consenso. Non è che, sai, tutti hanno cercato di tornare alla vita normale prima di chiunque altro. Ma c'è una domanda valida sul fatto che farmaci come rituximab, CellCept o altri immunosoppressori possano interferire con il vaccino. E per entrambi gli studi sui vaccini Moderna e Pfizer, hanno escluso le persone che assumevano questi farmaci perché non volevano che ne influenzasse l'efficacia.

[00:03:15] Quindi non abbiamo i dati. Ora, quello che ho raccomandato alle persone è che sulla base di altri vaccini di cui disponiamo di dati, sappiamo che c'è una diminuzione dell'efficacia, almeno in termini di produzione di anticorpi, ma non è l'unica forma di protezione che si ottiene da un vaccino, in particolare da questi nuovi vaccini a RNA, in cui pensiamo che le cellule T possano essere importanti e non sopprimiamo realmente le cellule T in queste malattie.

[00:03:41] Penso che dal punto di vista dell'efficacia, consiglierei comunque ai pazienti di sottoporsi al vaccino. Penso che sia probabile che sia efficace. E il lato positivo è che ciascuno di questi due vaccini richiede un richiamo. Tre settimane per Pfizer, quattro settimane per Moderna, quindi se la prima non è stata sufficiente, si spera che lo sia anche la seconda.

[00:04:02] Ora parlano anche di un terzo con Moderna a seconda del ceppo di coronavirus a cui sei esposto. Quindi penso che ci saranno opportunità per ulteriori miglioramenti dal punto di vista dell'efficacia. Per quanto riguarda la sicurezza nello studio Pfizer, ci sono stati tre eventi immunologici. Sono tutte paralisi di Bell, che è un'infiammazione del nervo facciale. Provoca debolezza su un lato del viso. E questo, non era chiaro. Era un po' più di quanto dovrebbe essere nella popolazione generale, non c'era nel braccio placebo. Ma tre su credo fossero 15,000 nel braccio vaccinato non è poi così insolito. Quindi lo stavamo guardando. Volevamo vedere cosa sarebbe successo nel mondo reale.

[00:04:44] E ora dopo milioni di dosi somministrate, non abbiamo visto alcun segnale immunologico. In effetti, ho appena avuto un incontro con la nostra leadership in ospedale e ho chiesto alla nostra persona COVID principale lì se ci fossero segnali immunologici di cui dobbiamo preoccuparci, non solo la paralisi di Bell, ma qualcos'altro? E lei ha detto, no, anche lei non ha visto niente. Ora, se tu, se hai familiarità con il vaccino AstraZeneca, quello che era stato sviluppato a Oxford, c'è stato un caso di mielite trasversa in una persona precedentemente sana. E poi c'è stato un caso di mielite trasversa che si è rivelato essere SM di nuova diagnosi. Quindi entrambi questi eventi sono accaduti con un ceppo di adenovirus. Nel caso di AstraZeneca, stanno usando un adenovirus di scimpanzé, riprogettato per esprimere la proteina spike del coronavirus. Il virus stesso, non può replicarsi, non può infettare, ma viene utilizzato per stimolare una risposta immunitaria e la proteina spike per il coronavirus è inclusa tra queste.

[00:05:49] Ma i virus vivi sono generalmente più stimolanti di questo vaccino a RNA. E quindi, se vuoi andare sul sicuro e hai l'opportunità di scegliere il tuo vaccino, cosa che molti pazienti non fanno, ma se lo facessi, sceglierei il vaccino a RNA perché non sembra che si verifichi alcun evento immunologico . Se hai accesso solo ad AstraZeneca, penso che i rischi siano ancora molto, molto bassi per innescare una ricaduta o per innescare un attacco. Quindi lo farei comunque, probabilmente sulla base del rischio, soprattutto se sei più anziano, hai altre comorbidità, probabilmente è ancora nel tuo interesse prendere il vaccino.

[00:06:28] E dovrei menzionare un'altra cosa che stiamo monitorando gli effetti collaterali. Tutte queste raccomandazioni sono ottime per i pazienti, ma non disponiamo ancora di dati per supportarle. E quindi quello che stiamo facendo è raccogliere i dati del sondaggio dai pazienti. C'è un collegamento tramite SRNA. C'è un link attraverso la mia pagina Facebook. Ecco, penso che la Sumaira Foundation possa aver pubblicato un link. E ti porta a una pagina in cui puoi inserire le tue informazioni e se hai avuto il vaccino e se hai avuto effetti collaterali. E finora ne abbiamo avuti circa un centinaio che sono stati vaccinati almeno una volta e alcuni due. E finora non abbiamo avuto eventi immunologici su un piccolo numero di pazienti, ma una persona ha avuto un peggioramento dei suoi sintomi neurologici, un paziente NMO. E dopo è stato peggio. E non è insolito che dopo un intervento, come un vaccino, potresti sentire un po' dei tuoi vecchi sintomi tornare, ma non è stata una ricaduta.

GG deFiebre: [00:07:26] Esatto. E anche se quei numeri sono piccoli, voglio dire, con una malattia rara, sai, cento è comunque meglio di niente. Quindi è fantastico che tu stia raccogliendo queste informazioni e, si spera, più persone le compileranno man mano che andiamo avanti.

Dott. Michael Levy: [00:07:38] Sarebbe fantastico.

GG deFiebre: [00:07:39] Quindi, oltre a questo, so che stai anche lavorando a qualche ricerca sulla mielite trasversa. Ti dispiace parlare un po' anche di questo?

Dott. Michael Levy: [00:07:47] La ​​nostra ricerca sulla mielite trasversa proveniva da due sorelle che avevano entrambe la mielite trasversa, ed eravamo interessati a trovare un gene che potesse essere responsabile.

[00:07:57] E abbiamo lavorato con il team di genetica del Johns Hopkins e del Baylor College of Medicine, e hanno ristretto il campo a un gene che era diverso tra queste due sorelle dai loro fratelli sani. E il gene si chiama VPS37A. Non eravamo sicuri esattamente di cosa farne in quel momento, perché non eravamo nemmeno sicuri di cosa facesse questo gene, era davvero solo un ampio schermo per cercare i geni che potevano essere coinvolti. E la prima cosa che abbiamo fatto è stata esaminare più pazienti, e ci è capitato di trovare la stessa identica mutazione in un'altra donna con mielite trasversa. E così poi ci siamo interessati perché sarebbe stato piuttosto insolito. A quanto pare, in tutti i database genetici di tutto il mondo - e ci sono milioni di persone che sono state sequenziate per ascendenza e area geografica nazionale e, e tutti questi dati sono compilati insieme - non siamo riusciti a trovare un singola altra persona al mondo che aveva la stessa mutazione genetica. Quindi abbiamo pensato, beh, è ​​interessante. Tre persone avevano tutte la mielite trasversa con una mutazione mai vista prima. Quindi abbiamo iniziato a cercare altre mutazioni e, sebbene non siamo riusciti a trovare nessun altro paziente con quella specifica mutazione, abbiamo trovato un totale di almeno otto persone che hanno mutazioni in un'altra parte di quel gene. Ora, quel gene è interessante, è coinvolto in quello che viene chiamato riciclaggio delle vescicole. Quindi, quando hai una cellula e ha qualcosa sulla sua membrana, quando prende quella cosa per interrogarla, deve trasportarla a qualche macchinario intracellulare e poi la riporta fuori alla membrana

[00:09:37] VPS37A è coinvolto in quel trasporto. Quindi non siamo esattamente sicuri di come sia coinvolto il trasporto di questa vescicola, ma quando il, quando il corpo è esposto ai virus e due delle cose che lo assorbono sempre lo portano dentro per l'interrogatorio. E se c'è una sorta di interruzione in questo, allora forse il sistema immunitario vede quell'interruzione come un'infezione o forse crea una sorta di nuovo complesso proteico mai visto prima, e quindi il sistema immunitario reagisce.

[00:10:09] Ora, la cosa interessante è che questa mutazione sembra essere associata solo alla mielite trasversa monofasica. Anche se queste persone hanno la mutazione per tutta la vita, hanno solo un attacco. Quindi, anche con quella mutazione, sembra essere un evento piuttosto raro.

[00:10:27] Ora, una di quelle donne con la lesione genetica della mielite trasversa, è morta per caso. È morta per un'infezione gastrointestinale. E la famiglia è stata così gentile da inviarci il suo tessuto in modo che potessimo studiarlo ulteriormente per capire davvero come è coinvolto questo gene. Abbiamo il suo midollo spinale, abbiamo la lesione stessa. Quindi daremo uno sguardo molto approfondito a questa lesione per capire come è coinvolto questo gene. Perché se riusciamo a capire come avviene la mielite trasversa monofasica, potremmo essere in grado di prevenirla o curarla meglio.

GG deFiebre: [00:11:02] Bene, grazie per questo riassunto. È davvero interessante e, ovviamente, molto gentile da parte di quella famiglia fare anche questo. Quindi, non vedo l'ora di imparare di più mentre lavori su questo. Quindi, so che stai anche lavorando alla ricerca NMO. Quindi se potessi parlarne anche tu.

[00:11:18] Dott. Michael Levy: [00:11:18] Sì, la nostra ricerca NMO e la nostra ricerca sulla mielite trasversa usano modelli animali per cercare di capire queste malattie. Per la mielite trasversa, abbiamo eliminato il gene - quel gene VPS37A che abbiamo trovato nelle persone - l'abbiamo eliminato anche nei topi. Si scopre che è letale. Se non hai quel gene alla nascita, quei topi non sopravvivono. Quindi abbiamo creato quello che viene chiamato un knockout inducibile. Quindi questi topi nascono con il gene in modo che possano esprimerlo normalmente e svilupparsi fino a una certa età. E poi diamo loro un farmaco che elimina il gene. Quindi diventano essenzialmente mutanti per quella stessa mutazione. E quindi ora quello che stiamo facendo è confermare che questo modello funziona. Questa è la prima cosa che stiamo facendo. E poi vogliamo vedere quanto sono suscettibili questi topi alla mielite trasversa.

[00:12:06] Con la neuromielite ottica, usiamo un diverso approccio genetico, in cui il gene dell'acquaporina-4, che è il bersaglio dell'NMO, quel gene viene eliminato. E in quei topi pensano che l'acquaporina-4 sia una proteina estranea. E quindi è facile creare una risposta immunitaria che imiti ciò che accade negli esseri umani.

[00:12:27] Ora, ovviamente, le persone che hanno NMO, hanno ancora il loro gene dell'acquaporina-4, ma per qualsiasi motivo, il sistema immunitario non lo riconosce come sé. E quindi quello che stiamo facendo in questi topi che non hanno l'acquaporina-4, stiamo cercando di insegnare loro, di insegnare al loro sistema immunitario, che l'acquaporina-4, in effetti, è sé. È una proteina che dovrebbero considerare innocua, non dannosa e non dovrebbero attaccarla. E questo processo si chiama tolleranza. E speriamo di applicarlo a persone che hanno NMO, il cui sistema immunitario pensa che l'acquaporina-4 sia estranea.

[00:13:01] E l'obiettivo è insegnare nuovamente, rieducare il sistema immunitario solo su questo problema. Perché le persone con NMO, beh, alcune di loro hanno malattie autoimmuni sovrapposte, ma molte di loro no. E l'unico problema è che il loro sistema immunitario è disfunzionale solo nei confronti dell'acquaporina-4. Quindi, se potessimo davvero concentrarci e rieducare verso quell'unico risultato, allora non dovremmo sopprimere il loro sistema immunitario a livello globale o con farmaci su base regolare. Quindi questo è l'obiettivo della terapia di tolleranza.

GG deFiebre: [00:13:34] Fantastico. E poi per le persone a cui potrebbe essere stata diagnosticata la malattia da anticorpi MOG, ci sono anche ricerche su questo?

Dott. Michael Levy: [00:13:40] Sì. La cosa interessante della ricerca sulla malattia da anticorpi MOG è che il modello murino MOG esiste da decenni. E le persone erano solite, come hanno fatto per molti, molti anni, confondere MOG e MS. Quindi i pazienti con malattia da anticorpi MOG hanno la neurite ottica, possono avere lesioni cerebrali, mielite trasversa... Clinicamente è molto, molto simile alla sclerosi multipla. E così, solo negli ultimi anni siamo stati in grado di distinguere questi pazienti con il test degli anticorpi MOG disponibile negli Stati Uniti dal 2017 e nel Regno Unito dal 2015. E risulta che il modello murino per MOG è un modello molto migliore per MOG che per MS, come abbiamo immaginato.

[00:14:23] Quindi stiamo usando questo modello di topo MOG. Ci sono già state un sacco di ricerche su di esso, poiché le persone hanno condotto studi sulla SM, ma ciò che stavano realmente studiando è la malattia da anticorpi MOG. Quindi abbiamo il vantaggio di tutte quelle ricerche precedenti. E quindi ora torniamo indietro e diciamo, ok, ora attraverso l'obiettivo di MOG, come hanno senso questi modelli di animali MOG adesso?

[00:14:44] E una delle cose su cui ci siamo concentrati è questo tipo di cellula chiamata cellula T Gamma delta. È un tipo di linfocita T che non è il tipo prototipo di linfocita T di cui potresti sentire parlare che è coinvolto nelle reazioni del vaccino contro il coronavirus e così via. È davvero un tipo unico di cellula T. È coinvolto solo in alcuni processi immunologici. E pensiamo che queste cellule T Gamma delta possano essere coinvolte nel MOG.

[00:15:09] Vivono nelle meningi intorno al cervello, dove vediamo un grande miglioramento nella malattia da anticorpi MOG. Anche se non c'è MOG lì, c'è ancora una reazione immunitaria lì. E la gente ha chiesto: beh, perché? E forse il motivo è che queste cellule T Gamma delta, è lì che vivono. E poi, quando invadono, causano neurite ottica e mielite trasversa proprio come nel modello murino. E queste cellule T Gamma delta sono fondamentali nel modello murino. Quindi quello che stiamo cercando di fare è capire come vengono attivate queste cellule? Come decidono di attaccare? Perché vanno al nervo ottico? Perché vanno al midollo spinale? E come possiamo evitare che accada?

[00:15:45] Una delle cose interessanti della malattia da anticorpi MOG è che alcune persone hanno solo una condizione monofasica. Un attacco occasionale, forse neurite ottica, forse ADEM, e poi non torna più e l'anticorpo scompare. E perché? Perché non stabilisce una risposta immunitaria più duratura proprio come l'acquaporina-4? Non abbiamo mai visto un caso di acquaporina-4 risolversi spontaneamente. Quindi, capire le differenze tra queste due malattie usando i modelli murini, ci aiuta davvero a capire le malattie umane.

GG deFiebre: [00:16:16] Fantastico. Grazie per questa panoramica. Sembra tutto molto interessante e quindi non vediamo l'ora che, man mano che impari di più, impari anche di più. C'è qualcos'altro di cui volevi parlare o menzionare in termini di ricerca che stai facendo o?

[Dott. Michael Levy: [00:16:29] Bene, stiamo facendo ulteriori ricerche in MOG dal punto di vista clinico. Quindi tutto quello che ti ho detto lo stiamo facendo in laboratorio. Ma abbiamo anche il lancio di alcuni studi clinici, in particolare per MOG. Speriamo di fare due prove in arrivo quest'anno in collaborazione con le aziende proprietarie dei farmaci e le stiamo aiutando a svilupparlo verso la malattia da anticorpi MOG. Perché al momento non esiste un farmaco approvato dalla FDA per la malattia da anticorpi MOG. Quindi sarebbe bello se potessimo, se potessimo creare un farmaco. Tutto mentre stiamo cercando di capirlo e applicare la terapia di tolleranza, allo stesso tempo, stiamo lavorando sui farmaci per aiutare a ridurre al minimo il danno di questi attacchi.

[00:17:08] Le altre cose che stiamo facendo: abbiamo uno studio sulla dieta che verrà lanciato presto. Penso che la maggior parte delle persone senta che c'è un legame tra la loro dieta e la malattia. E lo sento anch'io. Voglio dire, non ho una malattia autoimmune, ma da tutte le volte che i pazienti mi hanno parlato di come la dieta influenzi la loro vita quotidiana e come influisca sul loro sistema immunitario. Questo è qualcosa che deve essere esaminato. Quindi, abbiamo collaborato con un nutrizionista dietologo e stiamo mettendo insieme un sondaggio per iniziare a grattare la superficie. E lo useremo per tutti i nostri pazienti: NMO, TM e MOG. E poi partiremo da lì. E penso che ci siano molti modi diversi di guardare questo dal punto di vista della dieta, e questo è solo l'inizio. Quindi, se troviamo certe cose che sembrano correlarsi bene, allora forse lo perseguiremo. E se emergono altre cose, allora, sai, potremmo prendere una piega diversa. Ma quegli studi arriveranno molto presto.

GG deFiebre: [00:18:07] Fantastico. Sì. E condivideremo sicuramente le informazioni al riguardo una volta, una volta che sarà pronto per il lancio e tutto il resto. Quindi sì. Bene, grazie mille per esserti unito a me oggi. Penso che questa sia stata davvero una buona panoramica ed è fantastico per le persone ascoltare cosa sta succedendo nel mondo della ricerca. Quindi grazie.

Dott. Michael Levy: [00:18:21] Grazie per avermi ospitato.