Dott. GG deFiebre: Ciao a tutti e benvenuti alla serie di podcast "Ask the Expert" di SRNA. Questo podcast è intitolato "Immunologia dei disturbi neuroimmuni rari, parte 3". Mi chiamo GG deFiebre e ho moderato questo podcast. SRNA è un'organizzazione senza scopo di lucro incentrata sul supporto, l'istruzione e la ricerca di malattie neuroimmuni rare. Puoi saperne di più su di noi sul nostro sito Web all'indirizzo wearesrna.org. La nostra serie di podcast "Ask the Expert" è sponsorizzata in parte da Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease e Genentech. Horizon si concentra sulla scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci che rispondono ai bisogni critici delle persone colpite da rare malattie autoimmuni e gravi malattie infiammatorie. Applicano competenza scientifica e coraggio per portare terapie clinicamente significative ai pazienti. Horizon crede che la scienza e la compassione debbano lavorare insieme per trasformare le vite.

[00:00:48] Alexion, AstraZeneca Rare Disease è un'azienda biofarmaceutica globale focalizzata sul servizio ai pazienti con malattie gravi e rare attraverso l'innovazione, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti terapeutici che trasformano la vita. Il loro obiettivo è fornire scoperte mediche dove attualmente non esistono e si impegnano a garantire che le prospettive dei pazienti e il coinvolgimento della comunità siano sempre in prima linea nel loro lavoro. Fondata più di 40 anni fa, Genentech è un'azienda biotecnologica leader che scopre, sviluppa, produce e commercializza medicinali per il trattamento di pazienti con condizioni mediche gravi e pericolose per la vita. La società, che fa parte del gruppo Roche, ha sede a South San Francisco, in California. Per ulteriori informazioni sulla società, visitare gene.com.

[00:01:28] Per questo podcast, sono stato raggiunto dal Dr. Benjamin Greenberg. Il Dr. Benjamin Greenberg ha conseguito il Bachelor of Arts presso la Johns Hopkins University e il Master in microbiologia molecolare e immunologia presso la Johns Hopkins School of Public Health di Baltimora, nel Maryland. Ha frequentato la facoltà di medicina presso il Baylor College of Medicine di Houston, in Texas. Ha completato uno stage in medicina presso il Rush Presbyterian St. Luke's Medical Center di Chicago prima di passare alla sua specializzazione in neurologia presso il Johns Hopkins Hospital di Baltimora. Successivamente è entrato a far parte della facoltà all'interno della divisione di neuroimmunologia presso Hopkins ed è diventato condirettore del Centro per la mielite trasversa e direttore del Centro per l'encefalite. Nel gennaio del 2009, è stato reclutato presso la facoltà dell'Università del Texas, Southwestern Medical Center, dove è stato nominato direttore del nuovo programma di mielite trasversa e neuromielite ottica. Nello stesso anno, ha istituito il programma pediatrico per le malattie debilitanti presso il Children's Medical Center di Dallas. Ora è direttore del Centro di ricerca traslazionale delle neuroscienze della Fondazione Perot all'interno dell'O'Donnell Brain Institute e vicepresidente della ricerca traslazionale per il dipartimento di neurologia. Il Dr. Greenberg è riconosciuto a livello internazionale come esperto in rare malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale.

[00:02:41] Dott. GG deFiebre: Quindi, per iniziare, ti dispiace parlare un po' di cosa intendiamo quando diciamo riparazione nel midollo spinale, nel cervello o nei nervi ottici?

[00:02:51] Dott. Benjamin Greenberg: Sì, GG, è un'ottima domanda e qualcosa che ci viene posta in clinica tutto il tempo e quando i pazienti o le famiglie mi chiedono opportunità per percorsi di riparazione per la ricerca sulla riparazione, in realtà respingo sempre e faccio una domanda un po 'retorica, che è , "Sei interessato alla riparazione o al recupero?" Perché in realtà è importante riconoscere che il recupero funzionale può avvenire attraverso meccanismi che non hanno nulla a che fare con la riparazione del midollo spinale o del cervello o del nervo ottico. Quindi, è possibile avere un danno fisico residuo del sistema nervoso, ma essere funzionalmente perfettamente integri. Ed è qui che entra in gioco la riabilitazione. E questa nozione di plasticità in cui puoi recuperare la funzione, il tuo corpo può adattarsi ai danni e recuperare la funzione anche se non completamente riparata. Ma è vero, ci sono molti pazienti, molti pazienti che hanno sintomi residui o raggiungono un plateau che trarrebbero beneficio dalla riparazione strutturale del danno che è stato fatto. E quando parliamo di riparazione, il contesto riguarda ciò che è stato danneggiato. E pensiamo a due diverse categorie e poi al loro interno hanno delle sottocategorie. Quindi, da un lato, pensiamo ai neuroni reali, al cablaggio effettivo che collega il punto A al punto B, che sia il cervello, il midollo spinale o il midollo spinale al muscolo, ma il neurone stesso. E poi pensiamo e parliamo molto anche della mielina, il rivestimento protettivo attorno a quei fili, se vuoi, quei neuroni. Quindi, quando le persone hanno subito un danno, è possibile che danneggino la mielina, i fili o entrambi e, a seconda di ciò che è stato danneggiato, determinerebbe ciò che deve essere riparato.

[00:04:38] Dott. GG deFiebre: Fatto. E quindi, è lo stesso per il midollo spinale, il cervello e i nervi ottici? O queste aree differiscono in qualche modo l'una dall'altra?

[00:04:46] Dott. Benjamin Greenberg: Sì. Grossolanamente li raggruppiamo tutti insieme. Abbiamo detto che un neurone nel nervo ottico nel cervello e nel midollo spinale è un neurone e la mielina è mielina. Probabilmente è troppo semplicistico da parte nostra. I tipi di neuroni che esistono in luoghi diversi sono diversi e ciò che sarebbe necessario per la riparazione sarebbe diverso. Il miglior esempio nella nostra comunità è che serviamo molti pazienti con diverse forme di mielite. A volte la mielite avviene come parte dell'ADEM, come neuromielite ottica, a volte è idiopatica, non troviamo la causa, ea volte i pazienti hanno la variante della mielite flaccida acuta. E se confrontiamo i pazienti con mielite idiopatica con gli individui con mielite flaccida acuta, ognuno di loro ha subito un danno ai neuroni in una certa misura, ma ci sono due neuroni totalmente diversi. Il paziente con mielite idiopatica ha subito un danno a quello che viene chiamato il motoneurone superiore, la connessione dal cervello al midollo spinale, ma il paziente con mielite flaccida acuta ha avuto un danno al motoneurone inferiore che va dal midollo spinale al muscolo. Ora, per non complicare troppo, vale la pena notare che circa la metà dei pazienti affetti da mielite flaccida acuta ha un danno sia ai motoneuroni superiori che inferiori, ma ciò che hanno tutti in comune è il danno ai motoneuroni inferiori. E ciò che è necessario per la riparazione di un motoneurone inferiore è diverso da ciò che è necessario per la riparazione di un motoneurone superiore. Le strategie di rimielinizzazione non recupereranno la funzione in qualcuno che ha un danno del motoneurone inferiore. Quindi, mentre le persone guardano agli studi clinici e alla ricerca sulla riparazione del cervello e del midollo spinale, è importante che tutti conoscano la loro diagnosi, la loro posizione del danno e se il lavoro svolto o la ricerca offerta sarebbe effettivamente di beneficio per loro.

[00:06:27] Dott. GG deFiebre: Fatto. E poi nel sistema nervoso centrale, la riparazione avviene naturalmente? È qualcosa che il tuo corpo fa solo dopo un attacco o un problema infiammatorio che si verifica e cosa inibisce quel tipo di riparazione e cosa potrebbe facilitare quella riparazione?

[00:06:46] Dott. Benjamin Greenberg: Sì, è una buona domanda con bit e pezzi di dati. Quindi, iniziamo con le due principali co-varianti relative alla riparazione, cosa è stato danneggiato e l'età della persona che ha subito il danno. Quindi, se stiamo parlando di danni alla mielina e la domanda è: il tuo corpo rigenera naturalmente la mielina? La risposta è si. Lo fa meglio in una persona giovane allora - non dirò vecchio perché ora sono in quella categoria - una persona anziana? SÌ. Quindi, se ho un bambino con danni alla mielina, avrà molte più riparazioni di un adulto più anziano con danni alla mielina. E così, succede naturalmente. Lo consideriamo incompleto. I migliori dati che abbiamo dicono che la rimielinizzazione che si verifica naturalmente non è la stessa della mielina originale che c'era, ma c'è una rimielinizzazione che si verifica. E c'è stata un'intensa attenzione sul perché non si rimielinizza meglio o in modo più completo. E ci sono segnali molecolari all'interno delle cellule del cervello o del midollo spinale del nervo ottico che inviano segnali di arresto alla formazione della mielina che sono residui del nostro sviluppo embrionale. E quindi, alcune delle ricerche che sono state condotte riguardano come disattivare temporaneamente quel segnale di stop per consentire alle persone di rimielinizzare di più. Questo è molto diverso dal danno ai neuroni. Abbiamo dati molto limitati sulla ricrescita dei neuroni nel cervello, nel midollo spinale o nei nervi ottici. Il senso generale è che una volta che il neurone è andato, è andato. Ora, nel sistema nervoso periferico, quando un neurone è danneggiato, i neuroni vicini possono germogliare, crescere e assumere parte della funzione, ma è diverso dalla ricrescita del neurone primario. Ad oggi, le prove suggeriscono che una volta che un neurone è danneggiato, l'assone viene tagliato, non ricresce e non può ricrescere nello stesso modo in cui era lì. E quindi, stiamo davvero cercando che altre parti del sistema nervoso prendano il sopravvento.

[00:08:52] Dott. GG deFiebre: Va bene. E poi sentiamo spesso le persone chiedere come gli è stato detto che hanno una cicatrice di astrociti o quella lì - Puoi parlare un po' di cosa potrebbe essere?

[00:09:03] Dott. Benjamin Greenberg: Sì. Ne sentiamo parlare molto ed è molto in letteratura. E penso che sia un concetto a volte difficile da assorbire per noi fino a quando non prendiamo un evento di routine molto normale nelle nostre vite, come tagliarci la mano in cucina, cosa che ho fatto troppe volte. Per la cronaca, non puoi vederlo nel video, ma il marchio qui è di un mandolino e se nessuno di guardia sa cos'è un mandolino, cercalo e non usarlo. Dopo aver tagliato una parte del mio dito, è guarito ma mi è rimasta una cicatrice. La mia impronta digitale è diversa da quella di prima. Le cellule che sono ricresciute per riempire la ferita non hanno ricostruito il tessuto originale della mia pelle. Hanno formato una cicatrice per prevenire il sanguinamento e prevenire l'infezione e per consentire al resto del dito di funzionare. La stessa cosa accade nel cervello, nel midollo spinale e nel nervo ottico dopo una lesione. E la cicatrice che chiamiamo cicatrice astrocitica a causa dei tipi di cellule che riempiono quella ferita, che è esattamente quello che è. È una ferita. È un danno tissutale. È capitato così a causa del sistema immunitario o qualcosa del genere, ma quella cicatrice cambia per sempre l'architettura del cervello e del midollo spinale o del nervo ottico. Quindi, parte del lavoro svolto sulla riparazione è in realtà affascinante in termini di focus. Ci sono gruppi che hanno lavorato su farmaci per prevenire la formazione di una cicatrice. Quindi, immagina un mondo in cui il tuo corpo potrebbe effettivamente riparare un bel po' e forse naturalmente può farlo, ma il suo pieno recupero, il suo pieno potenziale di riparazione è limitato a causa della formazione di cicatrici. Se dovessimo dare alle persone medicine durante la loro malattia acuta che prevengono la formazione di cicatrici, allora il loro corpo potrebbe avere molte più possibilità di riparazione. O se avessimo un farmaco che potrebbe eliminare una cicatrice, le tendenze naturali del corpo potrebbero portare a una maggiore riparazione. Quindi quella cicatrice astrocitica è un'area di interesse per molti ricercatori e per una buona ragione.

[00:11:06] Dott. GG deFiebre: Va bene. E poi in realtà ho una domanda sull'imaging e quindi se qualcuno ha una risonanza magnetica e gli è stato detto qualcosa come l'area del danno è più piccola o è stata curata o qualcosa del genere. Ti dispiace parlarne un po 'e la risonanza magnetica è in qualche modo correlata alla quantità di funzionalità che qualcuno recupera. Puoi misurare la riparazione in qualche modo?

[00:11:31] Dott. Benjamin Greenberg: Sì, questo è uno dei miei argomenti preferiti. Ricevo spesso la domanda e devo ammettere che la nostra tecnologia MRI non è dove vogliamo che sia relativa alla quantificazione del danno e della riparazione, in particolare nel midollo spinale. E quindi, non c'è una buona correlazione, il che significa nessuna correlazione concreta tra ciò che accade sulla risonanza magnetica e la funzione di qualcuno. E ha a che fare con molte caratteristiche diverse. Uno è che l'imaging del midollo spinale è estremamente difficile. Il midollo spinale stesso è relativamente piccolo. È racchiuso nell'osso e quell'osso è circondato da un sacco di tessuto e ogni volta che il tuo cuore batte il midollo spinale rimbalza. Quindi, stiamo cercando di scattare una foto di un bersaglio in movimento che è molto piccolo. E quindi, ottenere dati veramente accurati sulla risonanza magnetica direttamente dal midollo spinale può essere piuttosto difficile. In secondo luogo, ciò che la risonanza magnetica misura è il contenuto di acqua, l'acqua nelle cellule, l'acqua fuori dalle cellule, l'acqua che scorre tra le cellule. E così, quando hai un danno, usiamo quelle molecole d'acqua come surrogato di quanto sia intatto o meno il tessuto. E non sappiamo ancora distinguere tra riparazione e riparazione con cicatrice e solo cicatrice. Potrebbero sembrare tutti uguali su una risonanza magnetica E quindi, ci sono tecnologie avanzate che stanno spingendo i limiti per consentirci di rintracciarlo. Ma ad oggi la risonanza magnetica è una scarsa correlazione per la maggior parte dei pazienti con il loro esito. Ci sono pazienti con risonanze magnetiche dall'aspetto davvero brutto e risultati negativi? SÌ. Ci sono pazienti con risonanze magnetiche davvero brutte che stanno andando alla grande? SÌ. E quindi, è difficile per la singola persona fare una correlazione 1:1 tra i due.

[00:13:17] Dott. GG deFiebre: E poi hai parlato un po' della ricerca per la riparazione, ma c'è qualche altra ricerca sulla riparazione attualmente in corso di cui vorresti parlare?

[00:13:26] Dott. Benjamin Greenberg: Sì, c'è molto lavoro che sta accadendo in modi diversi. Abbiamo lavorato come sapete al nostro studio sulle cellule staminali di rimielinizzazione in collaborazione con l'SRNA e un gruppo, Q Therapeutics, e con COVID, e ogni sorta di altre cose. Speriamo finalmente di avere il nostro primo intervento chirurgico quest'anno e continuiamo a lavorare per raggiungerlo. Quindi, speriamo di aiutare le persone che hanno danni alla mielina nel loro midollo spinale. Queste cellule non faranno la differenza per la ricrescita dei neuroni, per esempio. Ci sono gruppi che stanno cercando opzioni per far ricrescere i neuroni per i nostri pazienti e le famiglie affette da mielite flaccida acuta in cui è necessario un nuovo neurone per passare dal midollo spinale al muscolo? E infatti, ci sono. E così, questo viene affrontato in molti modi diversi. È impegnativo. Ci sono molti ostacoli e gli ostacoli non sono solo nella scienza. Gli ostacoli sono nelle sperimentazioni cliniche. Come li progettate per dimostrare che questi interventi sono sicuri ed efficaci, ma il campo continua ad andare avanti, sia con terapie cellulari che con farmaci che si spera promuovano la riparazione. Ci sono più farmaci orali e infusibili che sono in fase di studio per cercare di migliorare il potenziale di rimielinizzazione del corpo. Quindi, ci sono molte cose che vedremo, e sono fermamente convinto che a un certo punto avremo queste tecnologie funzionanti, ma c'è ancora una strada davanti a noi per arrivarci.

[00:14:50] Dott. GG deFiebre: Fatto. E poi, anche solo brevemente, riceviamo spesso domande sulle cellule staminali. Ci sono cliniche di cellule staminali che esistono. Sono basati su qualche tipo di ricerca o qual è l'esperienza generale con questo?

[00:15:06] Dott. Benjamin Greenberg: Le cliniche per cellule staminali esistenti, alcune negli Stati Uniti anche se ce ne sono meno di una volta, e poi molte a livello internazionale, hanno sollevato molte preoccupazioni per diversi motivi. Spesso la domanda riguarda non solo la fonte delle cellule, ma cosa esattamente viene iniettato. Molte di queste cliniche sono molto caute nel rilasciare esattamente ciò che è nelle loro formulazioni proprietarie. Purtroppo abbiamo avuto pazienti che hanno viaggiato all'estero per terapie con cellule staminali che sono deceduti e non abbiamo mai ricevuto informazioni dettagliate su ciò che è accaduto. Ed è importante notare che anche negli studi clinici in cui è stata sperimentata una terapia basata sulle cellule staminali, abbiamo riscontrato alcuni eventi avversi. Abbiamo visto il sistema immunitario reagire a quelle cellule in alcune situazioni. E quindi, queste non sono terapie da prendere alla leggera e in cui saltare, queste sono cose con cui dobbiamo stare attenti, essere metodici e prendere tempo. E quindi, in generale, metto in guardia le persone dal fare terapie cellulari off-label o non approvate, perché ci sono molti rischi coinvolti.

[00:16:22] Dott. GG deFiebre: Capito e poi qualche pensiero finale o qualcosa che non abbiamo trattato su questo argomento?

[00:16:27] Dott. Benjamin Greenberg: No, penso che lo riporterei semplicemente all'inizio, che è assicurarmi che le persone capiscano che l'obiettivo è il ripristino della funzione. E ci sono molte cose che possono essere fatte per ripristinare la funzione anche prima che la tecnologia sia disponibile per la riparazione o la riparazione potenziata. E l'altra cosa da tenere a mente è che molte delle cose che raccomandiamo ai nostri pazienti dal punto di vista della riabilitazione non riguardano solo il ripristino della funzione. Molto di ciò che facciamo è raccomandare determinati interventi per mantenere le persone sane dal punto di vista della densità ossea, della massa muscolare, del sistema cardiovascolare, in modo che quando finiamo il nostro lavoro e riusciamo con una terapia basata su cellule o farmaci per promuovere riparazione, il resto del corpo è pronto a ricevere quella riparazione. Ho avuto conversazioni con molti dei miei pazienti in cui ho detto: "Non sarebbe triste se finalmente dimostrassimo una terapia basata sulle cellule per rimielinizzare tardi il tuo midollo spinale, ma il tuo muscolo si è contratto così tanto?" Anche un nuovo midollo spinale non ti riporterà in funzione perché il muscolo ora ha un danno indipendente. E così, gran parte del lavoro che chiediamo ai nostri pazienti di fare potrebbe non portare a cambiamenti drammatici nella funzione, ma li manterrà come candidati ideali per ricevere le tecnologie in futuro. Quindi, anche mentre aspettiamo che la promessa della tecnologia si manifesti, non dovremmo farlo pigramente. Dovremmo essere attivi nel perseguire diversi interventi.

[00:17:55] Dott. GG deFiebre: Fatto. Grazie mille

[00:17:57] Dott. Benjamin Greenberg: Apprezzalo.