Dott. Michael Levy: [00:00:05] Ciao a tutti. Mi chiamo Michael Levy. Sono professore associato alla Harvard Medical School e neurologo al Massachusetts General Hospital. E oggi vi parlerò della malattia da anticorpi MOG. Questo è un primer. Questa è una spiegazione generale di quali sono le malattie e alcune caratteristiche che ora comprendiamo al riguardo. E poi un po' sul trattamento del MOG.

[00:00:30] Quindi, come è nato MOG? Sta per glicoproteina oligodendrocitica della mielina. Questa è una proteina che si trova solo nel sistema nervoso centrale. Solo nel cervello, nel midollo spinale e nei nervi ottici. Ed è stato riconosciuto negli anni '1940 come una proteina davvero speciale. Quindi, anche prima di sapere di questa malattia, sapevamo che la proteina era speciale, ed era speciale perché era utile in un modello murino. Se prendi la proteina MOG da una specie correlata, come da un topo a un topo o un topo a un topo e la inietti sotto la pelle, il sistema immunitario reagirà a quella proteina MOG. E poi quando sorveglia il proprio sistema nervoso centrale e vede quella proteina MOG, dirà, ho appena visto questa sostanza estranea sotto la pelle. Assomiglia molto al mio MOG. Distruggerò tutto il MOG perché so che è tutto estraneo e provoca una malattia demielinizzante che assomiglia alla SM.

[00:01:33] Quindi, negli anni '50 e '60 fino ad oggi, usiamo ancora questo modello di roditore MOG per vedere cosa succede nella demielinizzazione. Quindi, MOG è un nome molto comune in laboratorio che abbiamo usato per identificare questo modello di topo. È solo più recentemente dal 2015 nel Regno Unito e dal 2017 negli Stati Uniti che abbiamo un test anticorpale per la malattia da anticorpi MOG nelle persone. E poiché l'anticorpo si lega al MOG, lo chiamiamo semplicemente malattia da anticorpi MOG. Non ha un nome coniato da qualcuno molto tempo fa come il dottor David che ha coniato Neuromyelitis optica nel 1895. Non abbiamo un nome così bello. Abbiamo solo una malattia da anticorpi MOG. Ma è da lì che è venuto.

[00:02:23] Ora, negli ultimi 20 anni le persone hanno cercato di capire dove si inserisce MOG perché quando l'anticorpo fu scoperto per la prima volta alla fine degli anni '1990 e all'inizio degli anni 2000, il gruppo che lo scoprì per primo pensò che identificasse Pazienti con SM perché ammettiamolo I pazienti MOG hanno una malattia demielinizzante che assomiglia alla SM E quindi, il primo pensiero è stato beh forse è un marker di SM Ma solo circa il 5% delle persone è risultato positivo per questo e tutti gli studi in tutto il mondo. Eppure il test anticorpale in sé non era così buono e molte persone sane erano risultate positive, e ciò ha causato un grande trambusto, e tutti dicevano che andava bene, abbiamo finito con questo test anticorpale. La maggior parte del mondo ha rinunciato. Ma gli scopritori in Austria che per primi se ne sono accorti erano come se sentissimo davvero che etichetta una classe distinta di persone, e si sono guardati intorno ok se non è SM e chi sono queste persone che risultano positive al MOG?

[00:03:27] E il successivo gruppo di persone in cui si sono imbattuti erano bambini con encefalomielite disseminata acuta o ADEM. E hanno notato che molti di quei ragazzi risultavano positivi, non sapevano davvero cosa farsene. I bambini hanno avuto un risultato generalmente buono. E così, non eravamo sicuri di cosa facesse. Non è davvero significativo che questi ragazzi risultassero positivi. E poi il gruppo successivo di persone era quello che aveva la neuromielite ottica che soddisfaceva i criteri con la neurite ottica e la mielite trasversa. Ma non avevano l'acquaporina-4 per l'anticorpo. E così, quelle persone che una persona su due o tre con quel fenotipo della malattia ma senza l'acquaporina nessuno, quei pazienti risultavano positivi al MOG.

[00:04:12] E poi nel 2015, quando il test anticorpale è stato migliorato per essere molto più specifico, abbiamo iniziato a vedere l'ampiezza della malattia da anticorpi MOG. Quindi, non è solo una cosa MMO, non è solo una cosa ADEM e sicuramente non è una cosa MS. In realtà è più ampio di così. In realtà copre un bel po 'di malattie demielinizzanti in tutto lo spettro che probabilmente si sovrappone a SM, ADEM e NMO. E ti mostrerò un po' di più su ciò che sappiamo su questa malattia.

[00:04:46] Ora abbiamo due test anticorpali per le persone con neurite ottica e mielite trasversa. E anche per i casi con lesioni cerebrali, testiamo ancora per MOG. Abbiamo avuto solo acquaporina-4 dal 2005 e MOG dal 2017. E questi sono i due test che testiamo attualmente nella malattia demielinizzante. Se guardi le persone con l'anticorpo MOG e dici, va bene se non li limitiamo a NMO o ADEM e chi sono queste persone che risultano positive al test per l'anticorpo MOG? Sono piuttosto uniformi. Più di metà. Infatti, probabilmente più di due terzi delle persone che hanno l'anticorpo MOG avranno una neurite ottica.

[00:05:31] Neurite ottica, l'infiammazione nel nervo dietro l'occhio inizia con dolore con i movimenti oculari e poi porta a una visione offuscata. Puoi persino perdere la vista. In molti casi fino a quasi 1/4 l'infiammazione è in entrambi i nervi ottici; la chiamiamo neurite ottica bilaterale. E questa è una specie di caratteristica unica di MOG. Potresti vedere una certa percentuale di persone con anticorpi MOG avere ADEM, cioè bambini. Alcune persone hanno una combinazione di mielite trasversa ottica allo stesso tempo e poi alcune persone hanno solo mielite trasversa. Ora ci sono alcuni bambini con lesioni cerebrali che non hanno l'ADEM e potrebbero avere solo un disturbo convulsivo. E questo non si riflette qui.

[00:06:15] Ora, i criteri per MOG sono ancora in fase di definizione. C'è un consenso generale sul fatto che le persone che hanno un'infiammazione principalmente nel nervo ottico ma anche nel midollo spinale e anche nel cervello che risultano positive con questo buon test che abbiamo, ora che è stato migliorato per l'anticorpo MOG. E poi la parte difficile è escludere altre cose. Ci sono alcuni casi di SM che potrebbero risultare positivi al MOG. Devo escluderlo. Persone che hanno acquaporina-4 per NMO. Circa 10, forse più persone che risultano positive all'acquaporina-4 e al MOG. Allora, di cosa si tratta? Bene, chiaramente abbiamo ancora molto da risolvere, risolvi questo, ma se non hai nient'altro, ma hai l'anticorpo MOG nel contesto dell'infiammazione nel sistema nervoso centrale, questo è generalmente ciò che chiamiamo Malattia da anticorpi MOG.

[00:07:06] Ora, i dati demografici delle persone con malattia da anticorpi MOG sono in qualche modo bimodali, il che significa che c'è un gruppo di bambini che hanno ADEM e neurite ottica. E poi ci sono i grandi. E sembrano essere due protuberanze diverse, come se avessimo una protuberanza nell'età più giovane e una protuberanza di pazienti nella mezza età. E abbiamo delle persone anziane. La mia paziente MOG più anziana ha circa 70 anni. Ed è particolarmente diffuso nei giovani e nei bambini che hanno neurite ottica e ADEM.

[00:07:42] Ho messo prevalentemente caucasico. Questo perché il nostro paese è ancora prevalentemente caucasico. E quindi, ciò riflette fondamentalmente la demografia del nostro paese. Se lo scomponi davvero, non è una malattia prevalentemente caucasica. Sembra essere ugualmente prevalente in tutte le razze e non ha una predilezione. E così, troverai la malattia da anticorpi MOG in Asia e in molti altri paesi. La distribuzione del sesso probabilmente non è del tutto maschile uguale a quella femminile, ma è piuttosto simile. Mentre con altre malattie che sono autoimmuni le femmine generalmente superano i maschi. Questo è ancora un po' vero nel MOG, ma non tanto quanto in altre malattie ci sono molti più uomini. Quindi, se un uomo ha la neurite ottica, è molto più probabile che sia MOG piuttosto che NMO.

[00:08:35] Nella risonanza magnetica, questa è una sezione della risonanza magnetica. Guardando proprio i nervi ottici qui. Queste due aree luminose qui sono i nervi ottici. Sono i nervi che collegano l'occhio al cervello e questa roba bianca qui è l'innocuo dado alla fine della risonanza magnetica. Viene iniettato e fuoriuscito in aree che sono attivamente infiammate. Quindi, puoi vedere che sono bianchi qui perché sono infiammati nel punto in cui le frecce indicano entrambi i nervi ottici. Questo sembra essere un bambino risultato positivo al MOG. Questa è la classica malattia da anticorpi MOG.

[00:09:11] Nel midollo spinale, gli attacchi tendono ad essere più in basso. Puoi vedere dove si trova questa freccia rossa. Questa è una sezione del midollo spinale in cui tagli una persona in questo modo, la apri e la guardi dall'interno come un frigorifero. Potete vedere tutte queste ossa quadrate qui sono le vertebre che sostengono la colonna vertebrale e il midollo spinale qui è in grigio. Puoi vedere quel bel contrasto scuro, ma quell'area bianca qui è la lesione. Ho usato una freccia rossa per indicarlo. Succede in MOG. Spesso attacca la parte più bassa del midollo spinale che innova le gambe, la vescica e gli organi sessuali.

[00:09:49] Quindi, ecco come abbiamo compreso MOG. Abbiamo spesso confrontato con acquaporina-4 NMO. Lo confrontiamo anche molto con la SM. Quando si confronta con NMO, la fascia di età è più giovane perché i bambini riducono il numero. Come ho detto, abbiamo ancora numeri negli anziani, ma non proprio come l'acquaporina-4. Se una persona ha la mielite trasversa sulla settantina, è ancora più probabile che abbia l'acquaporina-70 rispetto al MOG. Ma se hanno la neurite ottica nei loro adolescenti, è più probabile che siano MOG piuttosto che acquaporina-4. L'inclinazione di genere di cui abbiamo parlato, una delle cose interessanti di MOG è che non ha molte sovrapposizioni con altre malattie autoimmuni. Con acquaporina-4 NMO. Ad esempio, sentirai parlare di lupus e della famiglia. Il paziente stesso potrebbe avere il lupus, la malattia di Sjogren o la psoriasi. Molte, molte malattie autoimmuni che corrono in quella famiglia. MOG non è così. Non sembra sovrapporsi a queste malattie reumatologiche tanto quanto l'acquaporina-4 e l'NMO.

[00:10:53] Ora, quando un paziente arriva per la prima volta, potrebbe essere completamente cieco a causa della sua neurite ottica. Che si tratti di MOG o acquaporina-4 NMO, hanno la stessa presentazione iniziale che tende ad essere molto grave. È spaventoso. Potresti essere cieco; potresti essere paralizzato. Non è affatto insolito per entrambe le condizioni. Ma se l'anticorpo ritorna MOG il risultato tende ad essere molto migliore. Quindi, mi sento a mio agio nel dire alla gente: "Guarda, potresti non essere in grado di vedere nulla dai tuoi occhi in questo momento, ma sei risultato positivo al MOG e questo fa presagire una ripresa molto migliore rispetto a se fossi risultato positivo all'acquaporina-4 NMO .”

[00:11:29] Nella risonanza magnetica cerebrale vediamo spesso lesioni che sembrano ADEM anche nelle persone che stanno bene. Una volta ho avuto un'adolescente che mi raccontava della scuola e sta andando alla grande, ma aveva una grossa lesione sulla sua risonanza magnetica che sembrava esattamente come l'ADEM, ma non aveva conseguenze neurologiche negative. Era brutto dal punto di vista radiologico e mi preoccupava molto e non ci vuole molto perché una cattiva risonanza magnetica si trasformi in qualcosa di brutto clinicamente. Quindi, lo trattiamo ovviamente.

[00:12:01] Va bene, quindi ora entreremo in terapia nella seconda metà di questa presentazione. E divido le cure in due, acute e preventive. Acuto è come spegnere un incendio, c'è un'infiammazione in corso proprio ora nel tuo sistema nervoso centrale che non dovrebbe mai essere un'infiammazione nel tuo sistema nervoso centrale a meno che tu non abbia un'infezione lì. Quindi, se hai un'infiammazione per MOG devi spegnerla come spegnere un incendio. Poi c'è il trattamento preventivo. Questo è progettato per prevenire il prossimo attacco. Le terapie preventive non fanno nulla per gli attacchi precedenti. Non ti fanno sentire meglio. Non fanno nulla per te tranne prevenire il prossimo attacco. Devi pensare a loro in due diverse tracce parallele separate.

[00:12:39] Iniziamo con il trattamento degli attacchi acuti. C'è un incendio nel tuo nervo ottico. Devi solo spegnerlo. Quindi, come lo spegni? Lo soffochi con gli steroidi. Gli steroidi funzionano quasi sempre per MOG. Funziona in quasi tutti i casi, soprattutto a dosi elevate. Il problema con MOG è far smettere le persone di steroidi. Una volta che inizi gli steroidi, devi svezzarli lentamente perché se li ritiri dopo quei cinque giorni come facciamo per la sclerosi multipla spesso faremo alte dosi di steroidi IV solo per spegnere il fuoco e poi nella SM puoi semplicemente fermare il Steroidi IV, non c'è bisogno di molto più tempo. Non c'è rimbalzo in MS ma in MOG c'è un orribile rimbalzo. Per evitare il rimbalzo devi abbattere dosi sempre più basse nel tempo per un periodo di tempo più lungo per farli smettere.

[00:13:35] Ci sono alcuni casi che non rispondono agli steroidi o non perfettamente bene e vuoi davvero sopprimere quel fuoco. Puoi usare lo scambio di plasma o puoi usare l'immunoglobulina IVIG per via endovenosa. E ad essere onesti, più recentemente mi sono rivolto a IVIG come trattamento senza steroidi perché odio far rimanere le persone bloccate dagli steroidi. È difficile toglierli. Quindi, molti più effetti collaterali con gli steroidi. Ho iniziato a usare IVAG e una dose elevata in ambito acuto e abbiamo visto alcuni buoni risultati che pubblicheremo presto.

[00:14:08] Ecco uno studio che ha dimostrato la potenza di quell'effetto di astinenza da steroidi. Le barre qui indicano il numero di attacchi che si sono verificati in questa popolazione di pazienti con MOG quando è stata modificata la dose di steroidi. Quindi, a dosi elevate non si vedono molte ricadute, poi si abbassa la dose e si vede che la ricaduta sale sempre più. Ogni volta che riduci una dose corri il rischio di una ricaduta. E poi quando interrompi gli steroidi questo è il rischio maggiore. E poi nel tempo quel rischio diminuisce. Quindi, l'astinenza da steroidi è un fattore scatenante molto, molto potente per l'attacco MOG.

[00:14:48] Non sono stati condotti molti studi su ciò che funziona meglio per prevenire gli attacchi MOG. In aquaporin-4 NMO potresti ricordare che abbiamo dozzine e dozzine di studi osservazionali. Qui è dove un sito riunirà 20 pazienti e dirà che li ho trattati tutti in questo modo e questo è il risultato. E così, impariamo molto da questo solo per esperienza. Ora, non abbiamo ancora molte di queste informazioni per MOG perché ricordiamo che il test anticorpale stesso è disponibile solo per circa cinque anni negli Stati Uniti. Quindi, devi mettere insieme questi dati e vedere se il trattamento funziona davvero. Quando il Regno Unito, ha avuto un vantaggio su di noi due anni in più per raccogliere i loro pazienti. E la mia collega all'UCL University College di Londra, la dottoressa Hacohen, è una dottoressa MOG pediatrica e ha messo insieme tutta la sua esperienza con il trattamento preventivo e i suoi figli. Ha esaminato le terapie per la SM. E il numero che ho messo in fondo qui è il numero di bambini che non hanno superato il trattamento. Quindi, se usi gli iniettabili con MS 10 su 10 falliranno. Non ha senso farlo.

[00:16:01] E l'azatioprina? Circa 10 su 20 fallirono. Micofenolato? Inoltre, circa la metà. Entrambi sono farmaci di soppressione immunitaria che generalmente mantengono calmo il sistema immunitario. Li usiamo per molte altre malattie, malattie autoimmuni in cui stiamo solo cercando di calmare il sistema immunitario. rituximab, scelta molto popolare nella popolazione di pazienti con acquaporina-4 NMO. Sei falliti su nove. E abbiamo messo insieme uno studio sugli adulti in cui circa due terzi falliranno il rituximab. Quindi, rituximab ottimo per NMO, non così eccezionale per il mio MOG.

[00:16:41] IVIG sembra essere il migliore. Questa è immunoglobulina per via endovenosa. Abbiamo ancora avuto un tasso di fallimento in quattro casi qui e alcuni di questi riguardano la dose. Abbiamo fatto uno studio sugli adulti con la Mayo Clinic, il Dr. John Chen ha condotto quello studio. Hanno dimostrato che se si usa la dose regolare di IVIG si ha un tasso di fallimento di circa il 40%, ma se si usa la dose più alta, il tasso di fallimento scende solo al 20%. Quindi, stiamo migliorando. IVIG sembra essere la migliore delle opzioni che abbiamo finora.

[00:17:14] Ecco quello studio sugli adulti, di cui ti parlavo con rituximab dove ogni linea orizzontale qui rappresenta un paziente. C'erano, non ricordo quanti pazienti nello studio. Potremmo vedere molti pazienti e tutti questi punti rappresentano ricadute. Quindi, ecco un paziente che ha avuto ricadute, ricadute, ricadute, ricadute poi una remissione e ricadute, ricadute. E poi in questo punto temporale qui contrassegnato dalla linea verticale è stato avviato rituximab e poi qualsiasi punto successivo è stata una ricaduta. Quindi, puoi vedere che tutte queste qui sono ricadute. Tutto su questo lato della linea verticale è una ricaduta, in pratica circa due pazienti su tre hanno avuto una ricaduta nonostante il rituximab. E non è quello che vediamo con l'acquaporina-4 NMO. aquaporin-4 NMO vediamo un tasso di risposta dell'80% in cui l'intera area sotto la curva avrebbe pochissimi punti. Quindi, MOG non è così reattivo al rituximab come speravamo.

[00:18:12] Ora, ci sono alcuni approcci che sembrano essere utili. Ti ho mostrato i dati con gli steroidi. Non ci piace usare steroidi a lungo termine. Molti effetti collaterali. Non devo entrare in quelli. Sono sicuro che le persone che hanno usato steroidi li conoscono meglio di me che li ho sperimentati. IVIG e IG sottocutaneo che è un'altra formulazione un po' più sicura è un approccio molto utile, sia negli adulti che nei bambini. Lo stesso con la soppressione immunitaria. Ottieni circa un tiro 50-50 lì. Poi ci sono nuovi approcci che utilizzano un bloccante delle citochine come tocilizumab che blocca IL-6. Negli studi clinici, ne citerò solo due qui. Uno si chiama cosMOG. Questa è una prova di Rossano Ixekizumab che imita l'effetto di IVIG in una formulazione diversa e, si spera, non causi tanti effetti collaterali.

[00:19:07] Ovunque l'IVIG sia utile in altre malattie autoimmuni, questo farmaco viene sviluppato in quelle malattie e si sta dimostrando utile. Ora per MOG questo è uno studio controllato con placebo, ma alle persone è consentita solo una ricaduta. Per renderlo etico, non vogliamo che le persone ricadano ancora e ancora e ancora. Se ricadi una volta che sei nella fase dell'etichetta aperta, niente più placebo. Quindi da quel momento in poi ottieni la droga per certo. È una randomizzazione uno a uno e abbiamo bisogno di accumulare circa 50 ricadute circa per trarre una buona conclusione statistica sull'efficacia di questo farmaco. Abbiamo appena arruolato i nostri primi tre pazienti; Penso che dovrebbe uscire nel 2025.

[00:19:57] Per ottenere il numero di pazienti di cui abbiamo bisogno per tutte queste ricadute, apriremo siti in tutto il mondo. Puoi vedere su questa mappa qui dove andremo. E i criteri richiedono che le persone con MOG abbiano una malattia ricorrente. Quindi, non è solo il tipo monofasico. Non puoi avere un solo attacco. Devi averne più di uno. Devi avere un attacco recente. Devi risultare positivo al MOG e poi non puoi seguire un'altra terapia. Devi venire via. L'endpoint primario è possiamo prevenire gli attacchi. Questo è fondamentalmente quello che stiamo cercando di fare qui.

[00:20:36] Ora, il secondo studio è molto simile nel design a Rossano Ixekizumab ma sta testando il satralizumab. Satralizumab è un bloccante dell'interleuchina sei. L'interleuchina sei è pro infiammatoria. Vogliamo provare a sopprimere l'infiammazione associata al MOG. È dimostrato in aquaporin-4 NMO e ci sono buoni dati utilizzando la versione precedente di satralizumab in MOG. Pensiamo che questo sia un approccio promettente. E puoi vedere che sta usando la vecchia versione di satralizumab chiamata tocilizumab. Puoi vedere tutte queste ricadute che si verificano prima della linea verticale qui. Tutti questi diamanti sono ricadute. Non molti diamanti dopo quella linea verticale. Quindi, dopo aver iniziato, la versione precedente di satralizumab non vede molte ricadute. Ciò suggerisce questo approccio bloccando IL-6, sarà utile. I criteri sono principalmente gli stessi. Questa sarà una fase tre randomizzata. Sarà controllato con placebo. Ma se sei su azatioprina o micofenolato non devi smettere di quelli. Altrimenti, i criteri per lo più sono gli stessi. Stiamo cercando di prevenire le ricadute. E questo viene valutato in tutto il mondo. Si spera che avremo due farmaci approvati dalla FDA entro il 2025 o poco dopo nella malattia da anticorpi MOG. Grazie mille.