La dottoressa Eoin P. Flanagan: [00:00:04] Bene, ciao a tutti. Mi chiamo Eoin Flanagan e sono un neurologo della Mayo Clinic di Rochester Minnesota. È per me un grande piacere potervi parlare oggi del disturbo dello spettro della neuromielite ottica. Queste sono le mie rivelazioni finanziarie e alcune delle quali saranno rilevanti per alcuni dei trattamenti di cui parlerò per il disturbo dello spettro della neuromielite ottica.

[00:00:31] Quando pensiamo alle malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, ciò che intendiamo per demielinizzazione è la rimozione di quella copertura dei nervi, quell'isolamento che i nervi hanno nel nostro cervello, nel nostro midollo spinale e nell'ottica nervo. Ci sono tre malattie principali a cui pensiamo. Il primo che abbiamo riconosciuto per molti decenni e persino secoli ed è la sclerosi multipla e tutte le sue varianti. Ma gli altri due sono stati scoperti più di recente. Oggi mi concentrerò sul disturbo dello spettro della neuromielite ottica, in particolare quello associato agli anticorpi dell'acquaporina-4.

[00:01:12] Le origini della neuromielite ottica, fu inizialmente descritta nel 1894 da una persona di nome Eugene Devic e per questo motivo è stata definita in passato e ancora alcune persone la chiamano malattia di Devic. Si trattava di una paziente di 45 anni che presentava paralisi e cecità e la patologia mostrava un interessamento del midollo spinale e del nervo ottico. I termini che usiamo al giorno d'oggi per questa malattia includono il termine malattia di Devic successivamente a quello che è stato definito neuromielite ottica e poi in tempi più recenti è stato definito nel disturbo dello spettro ottico della neuromielite. Il termine mielite che fa parte della terminologia significa infiammazione del midollo spinale. Sappiamo che questa malattia colpisce in particolare il midollo spinale e la sua parte ottica si riferisce alla neurite ottica e la neuro si riferisce ad essa come malattia neurologica. Ma non tutti i pazienti avranno sia la mielite che la mielite ottica e quindi il termine disturbo dello spettro della neuromielite ottica è stato usato per notare che alcuni pazienti avranno solo la mielite e potrebbero avere più episodi. Altri pazienti avranno solo la mielite ottica.

[00:02:28] Altri pazienti possono avere un coinvolgimento cerebrale senza coinvolgere questo nervo ottico dell'ultimo quarto, ma hanno ancora NMOSD. Penso che ci sia un viaggio interessante di cui possiamo parlare con l'NMOSD positivo per l'anticorpo dell'acquaporina-4 che è avvenuto negli ultimi 25 anni circa. È iniziato qui a sinistra della diapositiva con il riconoscimento. Mi scusi, tornerò lì. Ciò è iniziato con il riconoscimento che possiamo vedere a sinistra della diapositiva nel 1999. Il decorso clinico della neuromielite ottica è diverso dalla SM. Questo è uno studio del Dr. Wingerchuck e colleghi della Mayo Clinic. Hanno evidenziato in particolare la longitudine e l'estesa lesione che vediamo con il disturbo dello spettro della neuromielite ottica.

[00:03:19] Successivamente, gli studi patologici hanno mostrato che quando si guardava il cervello o il midollo spinale di questi pazienti, si vedevano gli anticorpi depositati sul tessuto e si vedeva anche qualcosa che si chiama complemento, che è un marcatore del sistema immunitario. Entrambi sembrano essere depositati abbastanza regolarmente in queste condizioni. Nel 2004 e nel 2005 la dottoressa Vanda Lennon della Mayo Clinic ha scoperto l'anticorpo contro l'acquaporina-4, che è un canale idrico all'interno del cervello, ed è localizzato su un particolare tipo di cellula cerebrale chiamata astrocita. Quello che pensiamo accada è che l'anticorpo si leghi a quell'astrocita, e si ottenga questa demielinizzazione secondaria e questa infiammazione che colpisce il cervello, il midollo spinale e il nervo ottico.

[00:04:08] Ci sono stati molti studi dopo la scoperta di questo anticorpo cercando in laboratorio per vedere quali fossero i fattori immunitari coinvolti nel causare la malattia con questa condizione. Ci si è resi conto che le cellule B che fanno sembrare importanti i tuoi anticorpi, che il complemento sembrava essere importante e che anche l'interleuchina 6, che è come il carburante per le tue cellule che producono anticorpi, era importante e poi i plasmablasti che sono anch'essi un tipo che produce anticorpi di cella.

[00:04:43] Nel 2015 e nel 2016 sono stati pubblicati i criteri diagnostici per il disturbo dello spettro della neuromielite ottica che era un gruppo internazionale che ha definito la malattia ed è stato in grado di dare caratteristiche particolari ai criteri. Poi nel 2019 e nel '20 abbiamo avuto davvero le scoperte dei trattamenti per prevenire gli attacchi di questa malattia e questo includeva farmaci che prendono di mira il CD19, si chiama inebilizumab. Un farmaco che prende di mira il CD20 chiamato rituximab e un farmaco che prende di mira il complemento chiamato eculizumab e un farmaco che prende di mira l'interleuchina 6 chiamato satralizumab. Questi erano studi controllati randomizzati che hanno davvero dimostrato che questi farmaci possono essere utili per prevenire future ricadute e ne parleremo un po' più tardi. Ma penso che questo ti dia la panoramica del passaggio da ciò che la malattia era considerata un tipo di sclerosi multipla all'essere la sua stessa malattia, per scoprire come è stata causata e come potremmo curarla. È stata una vera storia di successo in termini di come siamo stati in grado di sviluppare trattamenti per la malattia e di grande beneficio per tutti i pazienti là fuori con questa malattia.

[00:05:55] La malattia è meno comune della sclerosi multipla, quindi è una malattia rara, circa quattro persone su 100,000 negli Stati Uniti avranno questa malattia. Sembra essere un po' più alto nei pazienti di etnia afroamericana o afro-caraibica. Quei pazienti sembrano avere la malattia più frequentemente e hanno anche esiti peggiori, quindi in particolare dobbiamo essere molto aggressivi nel trattare quei pazienti. Ci sono altre etnie che possono essere più predisposte, comprese le etnie asiatiche, ispaniche, native americane che possono essere a più alto rischio mentre i caucasici sembrano essere a minor rischio, anche se questo è diverso dalla SM dove i caucasici sono più colpiti.

[00:06:42] L'epidemiologia o le persone colpite, tende a colpire le femmine per la maggior parte molto più comunemente dei maschi con un rapporto fino a 9: 1 e l'età di insorgenza è tipicamente di circa 30-40 anni . Alcuni pazienti avranno disturbi del tessuto connettivo, quindi potrebbero avere il lupus o la sindrome di Sjogren, che coesistono con la neuromielite ottica e persino alcuni pazienti possono avere altre malattie autoimmuni neurologiche come la miastenia grave.

[00:07:10] Le principali caratteristiche cliniche sono tre tipi di attacchi che i pazienti hanno con il disturbo dello spettro della neuromielite ottica. La prima si chiama neurite ottica, che possiamo vedere qui a sinistra dove vediamo una risonanza magnetica che mostra segni di infiammazione all'interno dei nervi ottici. Il secondo che possiamo vedere è la mielite trasversa che possiamo vedere qui al centro con questa lunga area di anomalia del segnale. Quindi la terza è una sindrome da area postrema che può provocare nausea, vomito e singhiozzo. Alcuni di questi pazienti si presentano inizialmente a un gastroenterologo e successivamente viene detto che hanno la neuromielite ottica. La neurite ottica può causare episodi di cecità in uno o entrambi gli occhi e la mielite trasversa tende a causare intorpidimento e debolezza delle gambe al punto in cui i pazienti possono avere difficoltà a camminare e possono anche avere difficoltà con la funzione della vescica e della funzione intestinale. Quindi questi sono i sintomi principali. Gli attacchi con questa condizione tendono ad essere più gravi che con la sclerosi multipla, quindi questi pazienti spesso quando hanno un attacco, potrebbero aver bisogno di assistenza per camminare con un bastone, un deambulatore o forse hanno bisogno di una sedia a rotelle o di uno scooter durante l'attacco. Ma la speranza è che possiamo migliorarli da quell'attacco e quindi prevenire ulteriori attacchi.

[00:08:32] Ci sono altre aree del cervello che possono essere coinvolte. Questa immagine qui a destra mostra solo le aree che l'acquaporina-4, che è quel canale d'acqua di cui abbiamo parlato, attacca questo anticorpo e che mostra le aree a cui si lega. Quelle aree che sono altamente arricchite in questa acquaporina-4 sono le aree che possiamo vedere coinvolte nella risonanza magnetica cerebrale e possiamo vedere i sintomi correlati a quelli qui delineati. Ora la cosa grandiosa del NMOSD è che abbiamo un ottimo esame del sangue che possiamo fare la diagnosi. Nella sclerosi multipla, non abbiamo un esame del sangue per fare la diagnosi e dobbiamo usare la risonanza magnetica e il liquido spinale e mettere insieme le cose. Con questa malattia, abbiamo un esame del sangue molto affidabile ed è questo anticorpo contro l'acquaporina-4. Questo è meglio testato nel sangue, quindi non vuoi che venga testato nel liquido spinale, ma in realtà è un esame del sangue che è il più semplice e ovviamente è il miglior test per questo. Usiamo un certo tipo di tecnica chiamata tecnica di analisi basata sulle cellule che è quella raccomandata. C'è un'altra tecnica con cui possiamo rilevarlo chiamato test ELISA ma che ha il rischio di risultati falsi positivi a basso livello, sembra essere un po 'attenti con basso positivo sul test ELISA e il test basato su cellule è ciò che è consigliato.

[00:09:54] Ora qui possiamo vedere un'immagine di cosa succede quando l'anticorpo si lega a questo canale d'acqua e quello che vedrete qui è che può legarsi e può causare l'interiorizzazione o quella che viene chiamata endocitosi. Può anche legarsi al recettore e causare disfunzioni. Può anche legarsi e reclutare in altre cellule immunitarie che attaccheranno il cervello o il midollo spinale o il nervo ottico o può attivare questa proteina chiamata complemento che può portare a una cascata di ulteriore infiammazione e alcune di queste aree sono le aree che noi obiettivo con i nostri trattamenti.

[00:10:32] Il decorso clinico dell'acquaporina-4 che è nel mezzo qui è un po' diverso dalle altre malattie. Quello che vedrai qui nel mezzo, lungo l'asse x qui quello che vediamo come tempo e sull'asse y, qualcosa chiamato EDSS che è una misura della disabilità. Quello che vedete qui è che con ogni linea che sale c'è un paziente che sviluppa una maggiore disabilità con un attacco e poi quello che possiamo vedere è che ritorna a un altro livello ma a ogni attacco, un paziente tende ad avere più disabilità. È molto importante prevenire quegli attacchi perché dopo un attacco il paziente potrebbe aver bisogno di un bastone, dopo due attacchi potrebbe aver bisogno di un deambulatore e dopo più attacchi potrebbe aver bisogno di ulteriore assistenza per muoversi. Davvero, dobbiamo essere in grado di trattare questi attacchi in modo molto aggressivo e anche sottoporre i pazienti al trattamento migliore per prevenirli.

[00:11:30] Ora, che dire di NMOSD sieronegativo? Questi sono pazienti che hanno un disturbo dello spettro della neuromielite ottica ma sono negativi per l'anticorpo acquaporina-4. Bene, c'è un altro anticorpo che può causare una sindrome simile ed è l'anticorpo MOG. Se hai un NMSOD sieronegativo, vuoi assicurarti di essere testato per un anticorpo MOG perché è una malattia diversa e richiede un diverso tipo di trattamento e ha un risultato diverso e una prognosi diversa. Presterò attenzione sul fatto che l'NMOSD sieronegativo è un complicato, probabilmente un gruppo di disturbi, alcuni pazienti potrebbero avere la sclerosi multipla, alcuni potrebbero avere il sarcoide e in realtà se hai l'NMOSD sieronegativo vuoi assicurarti di essere visto in un centro esperto o opinione subspecialistica perché quei casi sono complicati e, a volte, possiamo prendere in giro la diagnosi corretta e portare i pazienti al trattamento corretto. Non sono così semplici come i casi di anticorpi positivi per l'acquaporina-4 in cui conosciamo il miglior trattamento. Questi richiedono indagini un po 'più approfondite per determinare la causa esatta.

[00:12:35] Ora, quando pensiamo a questi attacchi che si sono verificati con NMOSD, generalmente li trattiamo con steroidi ad alte dosi. Come molti di voi sanno, ciò comporterà l'inserimento di una flebo e la somministrazione di quello che chiamiamo un grammo di metilprednisolone IV o Medrol, che è un tipo di steroidi ad alto dosaggio per cinque giorni. Infatti, negli ultimi tempi, riconosciamo che ora possiamo dare una formulazione orale ad alto dosaggio che comporta l'assunzione di compresse da 25, 50 mg ogni giorno per cinque giorni, ma funziona in modo simile e se le persone non hanno problemi di stomaco può essere un'opzione alternativa per iniziare subito il trattamento. Ma quello che dirò è che in realtà dovremmo avere una soglia molto bassa per utilizzare lo scambio di plasma o il plex. Questo è un trattamento che rimuove tutti i tuoi anticorpi. È come una macchina tipo dialisi che rimuove tutti gli anticorpi nel tuo corpo, compresi presumibilmente quelli cattivi anticorpi dell'acquaporina-4. Sembra essere molto efficace per i pazienti e prima è meglio è. Se sono un paziente con NMOSD, voglio dire al mio medico che sta davvero spingendo per questo scambio di plasma il prima possibile se ho un episodio grave. Se hai solo qualche episodio lieve, lieve offuscamento, lieve intorpidimento potresti non averne bisogno, ma penso che la stragrande maggioranza dei pazienti dovrebbe ricevere questo trattamento e prima è, meglio è. Lo scambio di plasma ha davvero spinto per quello per quegli attacchi acuti perché sembra davvero aiutare i pazienti a riprendersi da quegli attacchi.

[00:14:02] In termini di prevenzione degli attacchi, ci sono un certo numero di farmaci menzionati qui e molti di questi sono stati recentemente approvati dalla FDA negli Stati Uniti. Ad esempio, se prendiamo l'eculizumab di prima fila che è un farmaco che prende di mira il complemento, viene somministrato ogni due settimane, è un farmaco molto costoso fino a $ 700,000 all'anno ma è molto efficace. C'è un'infezione particolare a cui dobbiamo stare attenti ed è un'infezione meningococcica che può causare meningite. In generale, ciò che faremo è vaccinare i pazienti prima che inizino il trattamento, ea volte dobbiamo anche somministrare regolarmente antibiotici giornalieri per prevenire il rischio di quel tipo di infezione. Eculizumab ancora una volta un farmaco molto efficace, inebilizumab un altro farmaco molto efficace è anche approvato dalla FDA è stato eseguito in quello studio randomizzato controllato con placebo. Questo trattamento prende di mira il CD19 che è un marcatore sulle cellule B e sui plasmablasti che producono i tuoi anticorpi.

[00:15:07] Ancora una volta, abbiamo parlato dello scambio plasmatico negli attacchi acuti, rimuovendo tutti i tuoi anticorpi, questo impedisce la produzione di anticorpi, quindi è un altro modo per impedire teoricamente la produzione di quei cattivi anticorpi dell'acquaporina-4. Questo è ogni farmaco semestrale, ancora una volta, è un costo piuttosto elevato, fino a $ 300,000 all'anno, quindi un farmaco piuttosto costoso. Quello che fa, può ridurre il livello totale di anticorpi, quindi di solito dobbiamo seguirlo nel tempo perché tutti questi farmaci aumenteranno il rischio di infezione. Il terzo farmaco che vorrei menzionare nell'elenco qui è il satralizumab che è anche approvato dalla FDA e che prende di mira il recettore IL-6 che, per come la penso sull'interleuchina 6, è come un carburante per le tue cellule B. Aiuta le tue cellule B nei tuoi plasmablasti a produrre quegli anticorpi. Ora stiamo prendendo di mira il carburante per le cellule B piuttosto che le cellule B direttamente per impedire loro di produrre questo anticorpo cattivo. Ancora una volta, il costo di questo farmaco è piuttosto elevato. Ma è approvato dalla FDA e spesso le compagnie assicurative approvano questi farmaci perché hanno dimostrato di funzionare e sono altamente efficaci. Questo farmaco è un farmaco sottocutaneo e ci sono alcuni effetti collaterali che possono verificarsi come menzionato qui, incluso un rischio di infezione, ovviamente, con tutti questi farmaci.

[00:16:31] Il quarto farmaco qui è il rituximab che è un trattamento che prende di mira il CD20 che si trova di nuovo sulle cellule B. Ancora una volta, è in ogni infusione semestrale simile all'inebilizumab sopra ed è un po 'meno costoso e ci sono biosimilari disponibili e se il costo è un problema di approvazione dell'assicurazione è un problema, questo farmaco può essere un'opzione. Riduce i livelli di anticorpi, quindi anche questo è un problema e può ridurre la risposta alla vaccinazione e all'inebilizumab, come accennato in precedenza. Ha prove di prima classe per supportarlo in un piccolo studio clinico. Questi quattro farmaci sono davvero alcuni degli stati principali che useremo. Un'altra opzione è il tocilizumab, che non è approvato dalla FDA e sarà off-label ma prende di mira il recettore IL-6 simile al satralizumab. Quindi i farmaci di vecchia generazione micofenolato e azatioprina sono stati usati come farmaci orali. Sono un po' problematici in quanto non sono stati provati in questi studi clinici e anche quando li usi per molto tempo, c'è un aumento del rischio di tumori delle cellule del sangue e impiegano molto tempo per funzionare 3-6 mesi. Molti pazienti devono assumere steroidi corticali con molti effetti collaterali per quel periodo di sei mesi. Sono un po 'più problematici ma sono più convenienti. Se ci sono problemi di costo, possono essere buone opzioni e funzionano bene per la malattia. Ma non disponiamo di tanti dati comprovati quanti ne abbiamo per le prime quattro opzioni menzionate nella tabella qui.

[00:18:16] Ci sono altri trattamenti che faremo per NMOSD, a volte i pazienti possono avere spasmi al braccio o alla gamba dove il braccio si fletterà per circa un minuto alla volta e questo è molto reattivo al farmaco chiamato Carbamazepina. Se sviluppi questi spasmi che sono molto dolorosi a volte precipitati dal movimento o dall'aumento della respirazione, ciò può essere utile. Possiamo usare farmaci come il baclofene e la tizanidina per la rigidità muscolare o la spasticità. Abbiamo farmaci che possono aiutare con la funzione dell'intestino e della vescica. Se i pazienti hanno quella nausea, vomito e singhiozzo che abbiamo menzionato prima, a volte possono essere somministrati fluidi IV e farmaci anti-nausea. Poi, purtroppo, molti pazienti hanno dolore ai nervi rimanenti e cerchiamo di trattarli con farmaci orali come duloxetina, gabapentin o pregabalin.

[00:19:05] Altri approcci non terapeutici a volte nei pazienti ipovedenti abbiamo un dispositivo di sistema e ci sono cliniche per l'ipovisione che possono aiutarti con diversi strumenti che possono aiutarti lì, comprese anche le cose relative all'iPad o l'aiuto relativo al dispositivo cura della vescica. Alcuni pazienti richiederanno un cateterismo prolungato intermittente o regolare in modo che possano essere aiutati dai nostri colleghi di neurologia. A volte i nostri pazienti vanno a vedere fisioterapia e terapia occupazionale per riabilitare i loro muscoli. Quindi a volte i pazienti avranno bisogno di un dispositivo assistente come un bastone o un deambulatore come descritto qui e quindi abbiamo opzioni non terapeutiche per la gestione del dolore che sono descritte qui. Anche l'esercizio fisico sarà molto utile e talvolta è possibile utilizzare una bicicletta reclinata se i pazienti hanno uno squilibrio, quindi potrebbe essere un'opzione. In alcuni pazienti un coinvolgimento molto grave del midollo spinale superiore può influire sulla loro respirazione e talvolta dovremo temporaneamente fornire loro assistenza respiratoria con macchine come un BiPap o un ventilatore mentre trattiamo il loro attacco.

[00:20:16] Vorrei concludere dicendo semplicemente che la NMOSD è una malattia potenzialmente grave che colpisce principalmente il nervo ottico e il midollo spinale. Ora abbiamo un trattamento molto efficace, quindi questo è un momento davvero promettente per i nostri pazienti sia per trattare gli attacchi acuti e risolverne i sintomi sia per prevenire futuri attacchi. Vuoi davvero pensare a questo trattamento di scambio di plasma e poi a uno dei trattamenti per prevenire futuri attacchi. Dirò che c'è molta speranza là fuori per i pazienti con NMOSD, 20 anni fa non avevamo così tanti trattamenti disponibili e i pazienti tendevano ad avere un vero momento difficile e molte disabilità e accorciamento della vita stavano accadendo in nostri pazienti. Ora con questi nuovi farmaci penso che il futuro sia molto più luminoso, una volta che i pazienti possono assumere un farmaco efficace, possiamo davvero mantenere la malattia tranquilla per il futuro. Vorrei ringraziare tutti per l'attenzione e non vedo l'ora di rispondere a qualsiasi domanda.