Tiermodelle zur Untersuchung von NMO und TM

Kliniker und Wissenschaftler verwenden eine Vielzahl von Instrumenten, um seltene Krankheiten zu untersuchen. Das Sammeln von Daten und Proben von Patienten ist entscheidend für das Verständnis von TM und NMO, aber um die grundlegende Biologie einer Erkrankung zu verstehen, verwenden Wissenschaftler üblicherweise Tiermodelle der Krankheit. Bis heute gibt es keine akzeptierten Tiermodelle für idiopathische transversale Myelitis (TM) oder Neuromyelitis optica (NMO). Seit Jahrzehnten gibt es jedoch ein experimentelles Modell der Multiplen Sklerose, das als experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) bezeichnet wird. Dieses Modell ist unvollkommen und repliziert MS nicht vollständig, war aber für eine Vielzahl von Experimenten nützlich. Beim Menschen wird angenommen, dass MS, TM und NMO durch ein Immunsystem verursacht werden, das versehentlich auf das Gehirn, den Sehnerv oder das Rückenmark abzielt. Bei EAE wird das Immunsystem einer Maus darauf vorbereitet, das Gehirn, den Sehnerv oder das Rückenmark anzugreifen. Beim Menschen spielen verschiedene Teile des Immunsystems (z. B. B-Zellen und T-Zellen) kritische, aber unterschiedliche Rollen bei der Pathogenese von MS, TM und NMO.

EAE kann durch Immunisierung von Mäusen mit Myelin-Antigenen ausgelöst werden¹. Antigene¹ sind alles, was das Immunsystem dazu veranlasst, Antikörper zu produzieren² dagegen. Die Antigene¹ das bei EAE verwendete Zielmyelin umfasst basisches Myelinprotein (MBP), Proteolipidprotein (PLP) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG). EAE verursacht Demyelinisierung im Gehirn und Rückenmark von Tieren. Traditionell haben Studien darauf hingewiesen, dass T-Helferzellen³ sind eine Schlüsselkomponente in EAE, aber es ist unklar, welche Rolle B-Zellen spielen⁴ in EAE spielen. Wenn Mäuse stimuliert werden, neigen sie dazu, T-Zellen oder B-Zellen zu aktivieren, aber normalerweise gibt es keine starke Aktivierung von beiden gleichzeitig.

In ihrem Artikel aus dem Jahr 2006 beschrieben Bettelli et al. ein Mausmodell, das bei einer Mehrheit (59 %) der Mäuse mit B-Zellen EAE auslöste⁴ und T-Zellen³ die MOG-spezifisch waren. In diesem Modell wurden im Gegensatz zu anderen stark geprimte B- und T-Zellen gleichzeitig in der Maus erzeugt. Um dieses Mausmodell zu erhalten, exprimieren Mäuse T-Zellen³ die auf das Myelin-Antigen MOG abzielen, wurden mit Mäusen gekreuzt (gezüchtet), die B-Zellen haben⁴ die Antikörper gegen das Myelin-Antigen MOG produzieren. Diese gekreuzten Mäuse entwickelten EAE im Durchschnitt 44.1 Tage nach der Geburt und die Sterblichkeitsrate betrug 10 %. Darüber hinaus zeigte dieses Mausmodell mehr entzündliche Läsionen, die sich auf das Rückenmark und die Sehnerven konzentrierten. Diese Mäuse hatten entzündliche Läsionen im Rückenmark und im Sehnerv, aber nicht im Gehirn, was das Läsionsmuster nachahmt, das bei Neuromyelitis Optica (NMO) beobachtet wird. In diesem Mausmodell T-Zellen³ und B-Zellen⁴ zusammengearbeitet, um diese NMO-ähnliche Krankheit zu entwickeln. Die MOG-spezifischen T-Zellen³ half bei der Produktion einer großen Menge eines MOG-spezifischen Antikörpers², und die MOG-spezifischen B-Zellen⁴ half den T-Zellen³ verbreiten und aktivieren.

Die Autoren gaben an, dass die Kombination die Produktion der Antikörper erhöht² und die MOG-spezifische T-Zelle³ Die Reaktion könnte die EAE in den Mäusen erzeugt haben. Es ist auch unklar, warum diese Mäuse eine NMO-ähnliche Läsionsverteilung entwickelten, aber die Autoren stellten fest, dass es mehr MOG-RNA im Sehnerv als im Rückenmark und mehr MOG-RNA im Rückenmark als im Gehirn gab, was möglicherweise eine Rolle spielt warum sich in diesem Modell Läsionen im Sehnerv und im Rückenmark befinden.

Dieser Artikel beschreibt einen Phänotyp bei einer Maus, der NMO unheimlich ähnlich sah, aber nicht auf der Anti-Aquaporin-4-Pathologie (dem vorgeschlagenen Krankheitsmodell bei NMO) basierte. Seit seiner Veröffentlichung gab es Artikel, die einen NMO-ähnlichen Phänotyp bei Menschen mit Anti-MOG-Antikörpern dokumentierten. Obwohl dieses Mausmodell möglicherweise nicht auf Patienten mit Anti-AQP4-Antikörpern anwendbar ist, kann es daher nützlich sein, eine NMO-ähnliche Krankheit zu modellieren, die auf einem anderen Antigen basiert. Woran uns dieses Modell erinnert, ist die Fähigkeit von zwei verschiedenen Patienten (oder Tieren in diesem Fall), sehr ähnliche Zustände, aber unterschiedliche Ursachen zu haben. Dies gilt für NMO, TM und sogar MS. Tiermodelle sind für zahlreiche Dinge nützlich. Die Entwicklung eines zuverlässigen Modells für TM wird hilfreich sein, um das Feld voranzubringen.

Definitionen (vom NIH)

1. Antigen- Ein Antigen ist eine Substanz, die Ihr Immunsystem dazu veranlasst, Antikörper dagegen zu produzieren. Ein Antigen kann eine fremde Substanz aus der Umwelt sein, wie Chemikalien, Bakterien, Viren oder Pollen. Ein Antigen kann auch im Inneren des Körpers gebildet werden, wie bei bakteriellen Toxinen oder Gewebezellen.

2. Antikörper- Ein Antikörper ist ein Protein, das vom Immunsystem des Körpers produziert wird, wenn es schädliche Substanzen, sogenannte Antigene, erkennt. Beispiele für Antigene sind Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Parasiten und Viren) und Chemikalien. Antikörper können gebildet werden, wenn das Immunsystem gesundes Gewebe fälschlicherweise für eine schädliche Substanz hält (Autoimmunerkrankung).

3. T-Zell- T-Zellen sind eine Art von Lymphozyten. Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen. T-Zellen helfen dem Körper, Krankheiten oder Schadstoffe zu bekämpfen, indem sie mit Antikörpern markierte Zellen angreifen. 

4. B-Zell- B-Zellen sind eine Art von Lymphozyten. Sie bilden einen Teil des Immunsystems. B-Zellen arbeiten hauptsächlich, indem sie Substanzen, sogenannte Antikörper, in die Körperflüssigkeiten absondern.

Originalveröffentlichung: Bettelli E, Baeten D, Jäger A, Sobel RA, Kuchroo VK. Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-spezifische T- und B-Zellen wirken zusammen, um bei Mäusen eine Devic-ähnliche Krankheit auszulösen. J Clin Invest. 2006;116(9): 2393-402.