Genetische Mutation bei familiärer transverser Myelitis gefunden

Von Dr. Michael Levy

Außerordentlicher Professor für Neurologie am Johns Hopkins Hospital und Ärztlicher Direktor für allgemeine Neurologie am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, MD

Wir fanden eine seltene genetische Mutation in einigen Familien von Patienten mit akuter transversaler Myelitis (TM), die neue Einblicke in den Krankheitsprozess liefern könnte. Zwei Schwestern mit TM wurden durch SRNA auf uns aufmerksam, die sich bereit erklärten, ihre DNA für eine gründliche genetische Analyse namens Exomsequenzierung zu spenden. Bei beiden Schwestern wurde nur ein bedeutsamer Unterschied gefunden, den ihre beiden gesunden Brüder nicht hatten: eine Mutation in einem Gen namens VPS37A. Wie sich herausstellt, ist eine genetische Mutation wie die ihre in der Natur außerordentlich selten. Kein anderer bekannter Organismus im Tierreich hat diese Mutation, also dachten wir, das könnte biologisch wichtig sein. Aber wir wussten nicht, wie häufig das war. Mit Hilfe von SRNA, dem Accelerated Cure Project und Mitarbeitern von Johns Hopkins untersuchten wir weitere 86 TM-Patienten und fanden einen weiteren Patienten mit derselben seltenen Mutation! Es ist statistisch kein Zufall, drei Menschen mit derselben seltenen genetischen Mutation zu finden, es sei denn, es hat etwas mit der seltenen Krankheit zu tun, die sie alle teilen, TM. Wir verstehen noch nicht, wie dieses Gen oder die genetische Mutation mit TM in Verbindung gebracht wird. Aber mit der anhaltenden Unterstützung von SRNA, Förderorganisationen und natürlich unseren TM-Patienten beginnen wir, dieses Puzzle zusammenzusetzen.

Die folgende Zusammenfassung wurde auf der American Academy of Neurology 2017 in Boston, MA, präsentiert.

Maureen Mealy¹, RN, Tai-Seung Nam², MD, PhD, Santiago Pardo¹, Carlos A. Pardo¹, MD, PhD, David Valle³, MD, Kathleen Burns³,⁴, MD, PhD, Michael Levy¹, MD, PhD

1. Abteilung für Neurologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

2. Abteilung für Neurologie, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Südkorea

3. Institut für genetische Medizin, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

4. Abteilung für Pathologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Hintergrund. Idiopathische transversale Myelitis ist eine akute entzündliche Attacke des Rückenmarks, die zu Schwäche, Sensibilitätsverlust und Darm-/Blasenfunktionsstörungen führt. Die Prävalenz beträgt 0.1-0.2/100,000 und es sind keine Risikofaktoren bekannt.

Ziel. Identifizierung eines genetischen Risikos für die Entwicklung einer idiopathischen transversalen Myelitis.

Methoden. Wir identifizierten zwei Schwestern, die beide an idiopathischer transversaler Myelitis leiden, und verglichen die Exomsequenzierung von DNA-Proben von ihnen mit zwei gesunden Geschwistern. Wir sequenzierten auch 200 zusätzliche Proben von Patienten mit idiopathischer transversaler Myelitis, Multipler Sklerose, Neuromyelitis optica, anderen neurologischen Erkrankungen und gesunden Kontrollpersonen.

Die Ergebnisse. Die beiden Schwestern mit idiopathischer transversaler Myelitis hatten beide einen akut einsetzenden Gefühlsverlust in den Beinen, gefolgt von Schwäche und Darm-/Blasenfunktionsstörungen. Die erste Schwester entwickelte im Alter von 15 Jahren eine Myelitis mit dem klinischen Nadir einer vollständigen Lähmung. In den nächsten Jahren erlangte sie ihre Fähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, wieder. Eine kürzlich durchgeführte MRT zeigte eine anhaltende T2-Läsion im unteren Brustmark. Die zweite Schwester entwickelte im Alter von 50 Jahren eine Myelitis mit einem Tiefpunkt des vollständigen sensorischen Verlusts von T6 abwärts und Paraparese in den Beinen, verbunden mit einer MRT-Läsion bei T6. Sie erholte sich auch teilweise mit der Behandlung. Beide Schwestern teilen eine nicht-synonyme homozygote Mutation in nur einem Gen, VPS37A (c.700C>A, p.Leu234Ile) in den gesamten Genomanalysen. Ein gesundes Geschwister war für diese Mutation heterozygot. Wir haben weitere 261 Proben von Patienten mit ITM und neuroimmunologischen Erkrankungen durch Sanger-Sequenzierung dieses Teils von VPS37A gescreent und einen weiteren idiopathischen TM-Patienten mit derselben seltenen homozygoten Mutation identifiziert. Kein Patient mit Multipler Sklerose, Neuromyelitis optica, anderen neurologischen Erkrankungen oder gesunden Kontrollpersonen enthielt eine homozygote Mutation in VPS37A.

Schlussfolgerungen. Eine Mutation in VPS37A kann zur Entwicklung einer idiopathischen transversalen Myelitis prädisponieren. Weitere Studien sind notwendig, um die Häufigkeit dieser Mutation in dieser Patientenpopulation zu bestimmen und wie diese genetische Mutation zum Krankheitsrisiko beitragen könnte.