Ursprünglich veröffentlicht im Siegel Rare Neuroimmune Association Journal
Volume VI
März 2012

Dr. Michael Levy
Assistenzprofessor für Neurologie
Zentrum für Transverse Myelitis
Johns Hopkins Medizinisches Zentrum

Stammzellen bieten die beste Hoffnung auf neurologische Genesung bei Transverser Myelitis, akuter disseminierter Enzephalomyelitis, Neuromyelitis optica und Optikusneuritis.

Stammzellen sind definiert als unreife Zellen, die das Potenzial haben, sich zu einer reifen, funktionierenden Zelle zu entwickeln. Im sich entwickelnden Embryo beispielsweise sind zunächst alle Zellen Stammzellen. Wenn der Embryo beginnt, Gewebe zu wachsen, reifen diese Stammzellen zu funktionellen Zellen heran, die Organe wie Leber, Niere und Gehirn bilden (Abbildung 1 – Mike Jones [CC-BY-SA-2.5], via Wikimedia Commons). Es gibt viele Schritte, die Zellen in ihrer Entwicklung zwischen dem frühen Stadium der embryonalen Stammzellen und dem Endstadium der reifen Zellen durchlaufen. An jedem Punkt ihrer Entwicklung spezialisieren sie sich mehr und mehr auf ihr Schicksal. Das Ziel der Verwendung von Stammzellen für den klinischen Nutzen besteht darin, ihr Potenzial zu nutzen, um in Zellen zu wachsen, die dem Patienten fehlen oder ersetzt werden müssen. Bei der Transversen Myelitis geht es darum, durch die Entzündung verloren gegangene Rückenmarkszellen zu regenerieren.

Die klassische Lehre in der Neurologie ist, dass sobald Sie neurologisches Gewebe durch Krankheit, Infektion oder Trauma zerstört haben, es keine Regeneration gibt. Damit unterscheidet sich das Rückenmark stark von anderen Organen wie Niere, Leber und Knochenmark, die eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit besitzen. Wir erkennen jetzt, dass es eine gewisse Erholung gibt endogene Mechanismen im Rückenmark. Endogene Regeneration bezieht sich auf die Fähigkeit der eigenen Stammzellen des Patienten, an die Stelle des Schadens zu wandern und die Reparatur einzuleiten. Diese Stammzellen stammen tief im Gehirn und können bei Bedarf bis zum Rückenmark wandern. Aber bei den meisten Rückenmarksschäden beim Menschen vermitteln die Stammzellen, die auf mysteriöse Weise ankommen, keine Reparatur und sterben schließlich ab. Es gibt Bemühungen, diesen potenziellen Reparaturmechanismus zu verstehen und zu verbessern (siehe Biogens neues Medikament in der Entwicklung: Anti-Lingo-Antikörper), und das ist das Thema eines weiteren Übersichtsartikels.

Es gibt andere Studien mit Stammzellen, die bei Krankheiten im Zusammenhang mit transversaler Myelitis durchgeführt werden, aber sie konzentrieren sich nicht auf die Regeneration. Vielmehr werden diese „Stammzellen“, die aus dem Knochenmark stammen, zur Modulation des Immunsystems bei Patienten mit wiederkehrenden entzündlichen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Neuromyelitis optica oder wiederkehrender transversaler Myelitis verwendet. Das Knochenmark enthält zwei Arten von Stammzellen, diejenigen, die zu Immunzellen werden, und die anderen werden als mesenchymale Stammzellen bezeichnet.

Immunstammzellen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, das Immunsystem bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung neu zu starten. Der Ansatz ähnelt einer Knochenmarktransplantation, bei der eine kleine Anzahl gesunder Immunstammzellen des Patienten entnommen und im Labor gelagert werden, während Chemotherapeutika verwendet werden, um den Rest des Immunsystems auszulöschen. Dann werden die gesunden Immunstammzellen ersetzt und das Immunsystem startet vollständig von diesen gesunden Immunstammzellen neu. Dieser Ansatz ist für Patienten mit monophasischer, idiopathischer transversaler Myelitis nicht sinnvoll, da diese Patienten kein anormales Immunsystem haben; Vielmehr haben diese Patienten ein gesundes Immunsystem, das in der Vergangenheit einen verheerenden Fehler gemacht hat.

Auch mesenchymale Stammzellen stammen aus dem Knochenmark, werden aber nicht zu Immunzellen. Im Körper werden sie normalerweise zu Fettzellen, Knorpelzellen für Gelenke und Knochenzellen. Im Labor können wir mesenchymale Stammzellen mit der richtigen Kombination von Wachstumsfaktoren und Hormonen in viele weitere Zelltypen umwandeln, einschließlich Nervenzellen. Das Potenzial von mesenchymalen Stammzellen, Nervenzellen zu werden, löste einen Ansturm von Forschungen aus, um sie zur Regeneration des Nervensystems zu verwenden. Frühe Studien zeigten, dass eine einzige Injektion von mesenchymalen Stammzellen in Mausmodellen der Multiplen Sklerose die Krankheit lindert. Spätere Studien haben diese Ergebnisse bestätigt, kamen jedoch zu dem Schluss, dass die Wirkung der mesenchymalen Stammzellen auf das Immunsystem und nicht auf die Regeneration von Nervengewebe zurückzuführen war. Obwohl nicht vollständig verstanden, scheint es, dass mesenchymale Stammzellen, die aus dem Knochenmark eines Patienten entnommen und dann wieder in den Blutkreislauf desselben Patienten injiziert werden, eine beruhigende Wirkung auf das Immunsystem haben. Da die Zellen aus dem eigenen Knochenmark des Patienten stammen, ist dieses Verfahren sehr sicher, da die Stammzellen die gleiche genetische Identität haben und ihre neue Umgebung dennoch als sich selbst erkennen. Es gibt im Wesentlichen keine langfristigen Komplikationen bei diesem Verfahren, obwohl die Knochenmarkentnahme etwas schmerzhaft sein kann. Dennoch treiben zwei Gruppen in den Vereinigten Staaten Studien zur Transplantation mesenchymaler Stammzellen voran. Dies folgt auf Arbeiten in anderen Ländern, in denen die mesenchymale Transplantation bei Multipler Sklerose einen gewissen Nutzen bei der Modulation des Immunsystems gezeigt hat. Es sollte beachtet werden, dass mesenchymale Stammzellen bei Tieren und Menschen nie gezeigt haben, dass sie zu neuralen Zellen werden. Selbst wenn sie in die Rückenmarksflüssigkeit von Patienten injiziert werden, scheinen sie nur mit Immunzellen im Gehirn und Rückenmark zu interagieren und sich nicht zu Nervenzellen zu entwickeln. Ähnlich wie bei anderen Knochenmarkstammzellansätzen besteht bei der mesenchymalen Stammzelltransplantation kein Potenzial zur Regeneration des Rückenmarks.

Kürzlich wurde ein neuer Zelltyp aus dem Knochenmark identifiziert und 2006 als Very Small Embryonic-Like Stem Cells (VSEL-Stammzellen) bezeichnet. Diese Zellen stammen aus dem Knochenmark und werden nach Körperschäden, einschließlich Hirnschäden, beispielsweise durch einen Schlaganfall, mobilisiert . Diese Zellen werden in die Blutbahn freigesetzt, wo sie vermutlich ihren Weg zu dem geschädigten Bereich finden. Es ist unklar, welche Rolle sie im Heilungsprozess spielen könnten, aber ihr Potenzial zur Regeneration von Gehirn- und Rückenmarksgewebe wird derzeit untersucht.

Stammzellen leben auch in anderen Teilen des erwachsenen Körpers. Fettgewebe enthält Stammzellen, die auf ihre Fähigkeit untersucht wurden, sich in andere Zellen, einschließlich Knorpelgewebe, umzuwandeln. Es gibt eine wachsende Industrie, die Fettstammzellen verwendet, um beschädigte Gelenke zu ersetzen. Diese Fettstammzellen ähneln in ihrem Potenzial mesenchymalen Stammzellen und es wurde nicht nachgewiesen, dass sie Rückenmarksgewebe regenerieren.

Die Nabelschnur ist eine weitere reiche Quelle für Stammzellen. Nach der Geburt bieten viele Krankenhäuser Müttern die Möglichkeit, ihre Nabelschnurstammzellen für eine potenzielle zukünftige Verwendung zu deponieren. Eine häufige Verwendung für diese Stammzellen ist die Knochenmarktransplantation bei Geschwistern mit Leukämie; Tatsächlich haben einige Mütter absichtlich ein weiteres Kind geboren, um Nabelschnurstammzellen für ihr krankes Kind zu produzieren. Diese Stammzellen dienen dazu, das Knochenmark nach einer harten Chemotherapie gegen Leukämie zu ersetzen, und wurden nicht für die Regeneration von Gehirn und Rückenmark in Betracht gezogen.

Patienten haben gefragt, ob es möglich ist, Stammzellen aus ihrem eigenen Gehirn zu entnehmen und sie in ihr Rückenmark zu transplantieren. Wie bereits erwähnt, besitzen erwachsene menschliche Gehirne Stammzellen. Sie leben tief im Gehirn und können mit begrenzter Kapazität auf Schäden im Nervensystem reagieren. Das Problem ist, dass es keine zuverlässige Möglichkeit gibt, Stammzellen aus dem Gehirn zu gewinnen, ohne erhebliche Schäden zu verursachen. Die körpereigenen Stammzellen machen nur einen kleinen Teil der Zellen in der Mitte des Gehirns aus, sodass sie nicht chirurgisch herausgeschnitten und im Labor aufbewahrt werden können. Selbst der Versuch könnte zu erheblichen neurologischen Behinderungen und möglicherweise zum Tod führen. Stem Cells Inc (Newark, CA) hat jedoch eine Reihe neuraler Stammzellen aus dem Gehirn von Erwachsenen geschaffen, die gereinigt und in die Gehirne von Kindern mit Batten-Krankheit transplantiert werden. Obwohl sie bei diesen Kindern nicht hilfreich waren, erwiesen sie sich als relativ sicher und durchführbar. Im Dezember 2010 erhielt Stem Cells Inc in der Schweiz die Genehmigung, eine Rückenmarksverletzungsstudie durchzuführen, in der sie ihre von Erwachsenen stammenden menschlichen Stammzellen in das Rückenmark von 12 Patienten 3 bis 12 Monate nach dem ersten Trauma transplantieren würden. Am 22. September 2011 gab Stem Cells Inc bekannt, dass sie ihren ersten Patienten ohne Komplikationen erfolgreich transplantiert haben. Ihre Hoffnung ist, dass sich diese Stammzellen an ihre neue Umgebung anpassen und das geschädigte Rückenmark regenerieren.

Adulte menschliche Stammzellen gelten als begrenzt in ihrer Fähigkeit, sich an die Umgebung anzupassen und sich zu allen für die Regeneration notwendigen Zellen zu entwickeln. Um Stammzellen herzustellen, die eine breitere Kapazität zur Regeneration von Rückenmarksgewebe haben, wandten sich die Wissenschaftler zwei anderen Zelltypen zu: fötalen Stammzellen und embryonalen Stammzellen. Embryonale Stammzellen stammen aus dem frühen Embryo, einige Tage nach der Befruchtung der Eizelle. Wenn der Embryo zu Beginn heranwächst, teilt er sich von einem Ei in zwei Zellen, dann in vier und schließlich in acht. An diesem Punkt hat jede der acht Zellen die Fähigkeit, ein Individuum zu werden. Wenn Sie diese acht Zellen trennen und wachsen lassen, könnten sie theoretisch acht vollständig identische menschliche Wesen bilden. Sie haben die Fähigkeit, jeder Zelltyp zu werden und werden daher genannt totipotent. Nach einigen weiteren Tagen der Zellteilung sammelt sich eine spezielle Gruppe von Zellen, die den Fötus bilden, als innere Zellmasse. Dies sind die Zellen, die als embryonale Stammzellen geerntet werden (Abbildung 1). In der Regel werden embryonale Stammzellen für Forschungszwecke von Labors für In-vitro-Fertilisation (IVF) erworben. Diese Labors helfen unfruchtbaren Paaren, Babys zu bekommen, indem sie Eizellen im Labor befruchten und sie in die Gebärmutter der Mutter legen. Sie machen normalerweise 15-20 Embryonen und frieren die ungenutzten ein, normalerweise im 8-Zell-Stadium. Wenn die Mutter entscheidet, dass sie keine Kinder mehr will, bietet das Labor der Mutter die Wahl, entweder die verbleibenden Embryonen zu zerstören oder sie in Forschungslabors zu schicken. In Forschungslabors werden die embryonalen Stammzellen unter speziellen Bedingungen gezüchtet, um sich in weitere embryonale Stammzellen zu teilen. Unter anderen Bedingungen können diese embryonalen Stammzellen zu verschiedenen Gewebetypen entwickelt werden. Beispielsweise entwickelte Geron Inc. (Menlo Park, CA) unter Verwendung eines proprietären 42-Tage-Protokolls eine Methode zur Entwicklung transplantierbarer neuraler Zellen, die Oligodendroglia ähneln, Zellen, die Myelin aus embryonalen Stammzellen herstellen. Geron war das weltweit erste Unternehmen, das eine klinische Studie mit menschlichen embryonalen Stammzellen gestartet hat. Nach der sicheren Transplantation von 4 Patienten mit Rückenmarkstrauma stellte Geron seine Stammzellenoperationen leider am 14. November 2011 aufgrund finanzieller Entscheidungen ein. Das einzige andere US-Unternehmen, das eine klinisch nützliche Zelllinie aus menschlichen embryonalen Stammzellen entwickelt hat, ist Advanced Cell Technology (ACT, Santa Monica, CA). Das Protokoll von ACT bringt embryonale Stammzellen dazu, spezialisierte Zellen im Auge für Patienten mit Makuladegeneration zu werden. ACT ist einzigartig unter den Stammzellunternehmen, da sie ihre embryonalen Stammzellen ernten, indem sie vorsichtig eine einzelne Zelle aus einem 8-Zellen-Embryo entfernen, ohne die anderen 7 Zellen zu schädigen. Dieses Verfahren ermöglicht dem 7-Zell-Embryo eine potenzielle Weiterentwicklung zu einem vollwertigen Menschen und vermeidet damit die politisch umstrittene Frage der Embryonenvernichtung.

Ein anderer Ansatz, der versucht, das politisch umstrittene Thema der Zerstörung von Embryonen zu vermeiden, wurde von der International Stem Cell Corp (ISSC, Carlsbad, CA) mit einem Prozess namens Parthenogenese demonstriert. Die Parthenogenese ist eine in der Natur vorkommende Fortpflanzungsmethode, bei der aus einem Ei ein Embryo entsteht, ohne dass eine Befruchtung erforderlich ist, wodurch eine Art von nur weiblichen Tieren entsteht. Im Jahr 2006 schuf das ISSC eine Stammzelllinie aus einer menschlichen Eizelle, indem die Entwicklung ohne Befruchtung chemisch induziert wurde. ISCC hat eine Linie von parthenogenetischen Stammzelllinien geschaffen, die aus rassisch und ethnisch unterschiedlichen Eiern stammen; Schaffung einer „Stammzellenbank“, die mit Empfängern abgeglichen werden kann, was die Wahrscheinlichkeit einer Immunabstoßung des Transplantats verringern würde. Die bei Säugetieren experimentell getestete Parthenogenese neigt jedoch dazu, nicht lebensfähige Organismen zu erzeugen, und die Nützlichkeit dieser Stammzellen wurde in Frage gestellt.

Es ist schwierig, die Entwicklung menschlicher embryonaler Stammzellen in interessierende Gewebe zu lenken. Während es einigen Unternehmen gelungen ist, einige Linien von Spezialzellen herzustellen (Geron und Advanced Cell Technology, siehe oben), kann die überwiegende Mehrheit der Zellen im menschlichen Körper derzeit nicht in einer Schale aus embryonalen Stammzellen hergestellt werden, insbesondere für den klinischen Gebrauch. Die Biologie der Entwicklung von einem 8-Zell-Embryo zu einem vollwertigen Menschen ist unglaublich komplex und Wissenschaftler haben gerade erst begonnen zu lernen, wie man embryonale Stammzellen für den klinischen Gebrauch manipuliert. Um einen „Vorsprung“ in den Prozess zu bekommen, haben einige Gruppen das Potenzial für die klinische Entwicklung von Stammzellen aus einem Fötus in einem späteren Stadium untersucht. Ein Fötus im späteren Stadium besitzt Stammzellen, sogenannte fötale Stammzellen, die sich von embryonalen Stammzellen unterscheiden. Fötale Stammzellen können kein Gewebe im Körper werden. Nach dem 8-Zell-Stadium beginnen sich Zellen im Fötus an ein bestimmtes Gewebe zu binden. In jedem späteren Stadium entwickeln sich die Zellen im Fötus weiter in Richtung dieses Gewebes und verlieren ihre embryonalen Zelleigenschaften. Der Zeitpunkt der Entnahme fötaler Stammzellen ist entscheidend, denn wenn sie sich nicht ausreichend entwickelt haben, werden die Zellen ohne weitere Kultivierung im Labor nicht unbedingt die erforderliche Aufgabe erfüllen. Wenn die fetalen Stammzellen zu spät geerntet werden, können sie sich zu sehr an eine neue Umgebung anpassen. Unternehmen wie NeuralStem (Rockville, MD) haben eine Linie neuraler Stammzellen aus einem 7 Wochen alten abgetriebenen Fötus entwickelt und die FDA-Zulassung erhalten, diese Zellen in das Rückenmark von Patienten mit der Lou-Gehrig-Krankheit zu transplantieren, um zu versuchen, sich zu regenerieren ihre verlorenen motorischen Neuronen und stellen die neurologische Funktion wieder her.

Alle oben genannten Stammzelltherapieansätze erfordern Medikamente, um eine Immunabstoßung nach der Transplantation zu vermeiden. Genau wie bei soliden Organen, wie z. B. einer Nieren- oder Lebertransplantation, wird das Immunsystem des Empfängers versuchen, das fremde Transplantat zu entfernen, es sei denn, das Immunsystem wird durch Transplantatabstoßungsmedikamente unterdrückt. Aber eine neue Idee könnte möglicherweise die Notwendigkeit solcher Medikamente vermeiden. Die Idee ist, die Stammzelle für jedes Individuum zu personalisieren und aus der eigenen DNA des Patienten eine embryonale Zelllinie zu schaffen. Ein solcher Ansatz, genannt Klonen, ist in den Vereinigten Staaten verboten. Beim Klonen wird die DNA aus den Hautzellen eines Patienten entfernt und in eine entkernte Eizelle implantiert. Das Ei würde die gesamte lebensnotwendige DNA enthalten und wäre eine identische genetische Übereinstimmung mit dem DNA-Spender. Wenn sich dieses Ei zu einem vollständigen Menschen entwickelt, wäre es theoretisch ein Klon des DNA-Spenders. Das Klonen wurde erfolgreich bei Tieren durchgeführt, einschließlich des berühmten Schafs Dolly, und viele geklonte Tiere leben ein normales, gesundes Leben. Aber beim Menschen ist das Klonen mit ethischen Fragen behaftet. Die Amerikaner ziehen es vor, diese Probleme zu vermeiden und haben sich dafür entschieden, den Prozess insgesamt zu verbieten.

Im Jahr 2006 fand ein japanischer Wissenschaftler einen anderen Weg, um eine personalisierte Stammzelllinie zu schaffen, indem er Hautzellen von einem Spender nahm und die Zellen vier Viren aussetzte, die bestimmte Gene enthielten, die an der frühen Zellentwicklung beteiligt sind. Die Hautzellen verwandelten sich in bemerkenswerter Weise in der Zeit zurück, um wieder embryonal zu werden. Diese Zellen werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) genannt und können aus fast jeder Zelle, nicht nur der Haut, erzeugt werden. In einer Schale belassen, tendierten iPS-Zellen dann dazu, sich wieder zu einem/dem ursprünglichen Zelltyp zu entwickeln, aber sie konnten mit der richtigen Kombination von Wachstumsfaktoren und Hormonen in eine andere Zelllinie gezwungen werden. Theoretisch würden diese in den Spender zurücktransplantierten iPS-Zellen nicht abgestoßen, da sie als körpereigene Zellen erkannt werden. Das Problem der Verwendung von Viren zur Herstellung von iPS-Zellen wurde gelöst, als eine andere Gruppe zeigte, dass stattdessen Proteinprodukte verwendet werden könnten. iPS-Zellen stehen noch vor einer erheblichen Hürde für den klinischen Einsatz, denn durch das Herumspielen mit Entwicklungsgenen besteht die Gefahr, dass diese Zellen ihr Reifegefühl verlieren und sich zu einer krebsähnlichen Zelle entwickeln. Umfangreiche Sicherheitsstudien müssen mit iPS-Zellen durchgeführt werden, bevor sie in klinischen Studien verwendet werden können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Interesse an der Verwendung von Stammzellen zur Regeneration des Gehirns und des Rückenmarks in den letzten 15 Jahren explodiert ist. In den Vereinigten Staaten und Europa laufen bereits mehrere klinische Studien, in denen die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit verschiedener Arten von Stammzellen bei der Behandlung von Rückenmarkstraumata bewertet werden. Keine dieser Studien oder irgendeine andere bisher veröffentlichte menschliche Studie mit Stammzellen hat schlüssige Beweise für die Regeneration des Rückenmarks oder des Gehirns erbracht, obwohl dies das Ziel ist. Viele ausländische Unternehmen haben Websites, die „Stammzellenversuche“ zur Behandlung von MS und anderen neurologischen Erkrankungen anbieten, aber es gibt wenig oder gar keine Wissenschaft, die ihre Behauptungen untermauert. Am Panama Stem Cell Institute zum Beispiel werden die Ärzte mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe entnehmen und sie dem Patienten im Laufe einer Woche dreimal intravenös für einen Preis von etwa 5000 Dollar injizieren. Unter der Annahme, dass ihre Einrichtungen sauber und steril sind, ist dieses Verfahren wahrscheinlich sicher und die mesenchymalen Zellen können sich positiv auf das Immunsystem auswirken, um es wie oben beschrieben zu beruhigen. Aber mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe führen nicht zur Regeneration des Rückenmarks oder des Gehirns. Bevor Sie sich für eine solche Reise entscheiden, sollten Sie bedenken, dass jede frühere Stammzellentherapie einen Patienten wahrscheinlich von der Teilnahme an einer in den USA ansässigen Stammzellenstudie ausschließen wird. Dies liegt daran, dass die Forscher wissen müssen, dass die potenzielle Auswirkung von ihren Stammzellen und nicht von einer früheren Stammzelltransplantation stammt. Im Moment ist dieses Geld besser für einen erholsamen Urlaub am Strand von Panama ausgegeben.

Derzeit gibt es keine Versuche mit Stammzellen zur Behandlung entzündlicher oder demyelinisierender Erkrankungen des Gehirns und des Rückenmarks, aber mehrere Gruppen, darunter Industrie und Wissenschaft, arbeiten gemeinsam an Tiermodellen, die in naher Zukunft schnell auf Versuche am Menschen übertragen werden können. Bei Johns Hopkins arbeiten Forscher am Transverse Myelitis Center mit NeuralStem zusammen, um das Potenzial neuraler Stammzellen zur Regeneration des Rückenmarks nach Entzündungen und zur Verbesserung der neurologischen Erholung in Nagetiermodellen für transversale Myelitis und Multiple Sklerose zu testen. In ähnlicher Weise transplantieren sie die neuralen Stammzellen in die Sehnerven, um ihr Potenzial zur Wiederherstellung des Sehvermögens nach einer Sehnervenentzündung zu testen. Da die neuralen Stammzellen von NeuralStem bereits von der FDA für die Sicherheit zugelassen sind, wird die Übertragung dieser Tierstudien auf klinische Studien am Menschen viel schneller erfolgen. Unter der Annahme, dass sie in ihren Tiermodellen Erfolg haben, soll der Zeitplan der TM-Gruppe bei Johns Hopkins bis 2014 zu einer Studie am Menschen bei transversaler Myelitis und Optikusneuritis übergehen.